テビケイ錠５０ｍｇ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

ＨＩＶ感染症。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること。

用法・用量

通常、成人には次の用法・用量で経口投与する。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。投与に際しては、必ず他の抗ＨＩＶ薬と併用すること。
〈未治療患者、インテグラーゼ阻害薬以外の抗ＨＩＶ薬による治療経験のある患者〉
ドルテグラビルとして５０ｍｇを１日１回経口投与する。
〈インテグラーゼ阻害薬に対する耐性を有する患者〉
ドルテグラビルとして５０ｍｇを１日２回経口投与する。
なお、１２歳以上及び体重４０ｋｇ以上の未治療、インテグラーゼ阻害薬以外の抗ＨＩＶ薬による治療経験がある小児患者には、ドルテグラビルとして５０ｍｇを１日１回経口投与できる。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈未治療患者、インテグラーゼ阻害薬（ＩＮＳＴＩ）以外の抗ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）薬による治療経験のある患者〉本剤とエトラビリンを併用する場合は、（リトナビルでブーストしたアタザナビル、ダルナビル、ロピナビルと併用投与しない場合）本剤を５０ｍｇ１日２回に増量投与し、未治療患者、インテグラーゼ阻害薬（ＩＮＳＴＩ）以外の抗ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）薬による治療経験のある患者でエファビレンツ、ネビラピン、カルバマゼピン、リファンピシン、フェニトイン、ホスフェニトイン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品を併用する場合は、本剤を５０ｍｇ１日２回に増量投与すること〔１０．２、１６．７．３参照〕。
７．２．　〈ＩＮＳＴＩに対する耐性を有する患者〉本剤とエトラビリンを併用する場合は、リトナビルでブーストしたアタザナビル、ダルナビル又はロピナビルのいずれかを併用投与すること〔１０．２、１６．７．３参照〕。
７．３．　〈ＩＮＳＴＩに対する耐性を有する患者〉本剤とエファビレンツ、ネビラピン、ホスアンプレナビルカルシウム水和物＋リトナビル、カルバマゼピン又はリファンピシンを併用しないこと〔１０．２、１６．７．３参照〕。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤による治療は、抗ＨＩＶ療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。
８．２．　本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。
・　本剤はＨＩＶ感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。
・　本剤は併用薬と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合には、事前に担当医に報告すること。
・　本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。
・　担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。
８．３．　本剤を含む抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築炎症反応症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染症に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。
８．４．　肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行う等、観察を十分に行うこと〔９．１．１、１１．１．２参照〕。
９．１．１．　Ｂ型又はＣ型肝炎ウイルス感染患者：肝機能の悪化（トランスアミナーゼ上昇又は増悪）のおそれがある（臨床試験において、Ｂ型肝炎ウイルス重複感染又はＣ型肝炎ウイルス重複感染患者では、トランスアミナーゼ上昇又は増悪の発現頻度が非重複感染患者より高かった）〔８．４、１１．１．２参照〕。

相互作用

本剤は主にＵＧＴ１Ａ１の基質であり、一部ＣＹＰ３Ａ４でも代謝される。また、本剤は有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）及びＭｕｌｔｉｄｒｕｇ　ａｎｄ　Ｔｏｘｉｎ　Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ　１（ＭＡＴＥ１）を阻害する〔１６．４．１、１６．７．１参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　ピルシカイニド塩酸塩水和物［ピルシカイニドの血漿中濃度を増加させる可能性があり、併用により、ピルシカイニドで重大な副作用として報告されている心室頻拍・洞停止及び心室細動等の発現及び重篤化があらわれるおそれがあるので、併用中は注意深く観察すること（本剤のＯＣＴ２及びＭＡＴＥ１の阻害作用により、ピルシカイニドの排出が阻害される可能性がある）］。
２）．　エトラビリン〔７．１、７．２、１６．７．３参照〕［本剤の血漿中濃度をＣｍａｘで５２％・Ｃτで８８％低下させたとの報告がある（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４及びＵＧＴ１Ａ１を誘導することにより、本剤の代謝が促進される）］。
３）．　エファビレンツ〔７．１、７．３、１６．７．３参照〕［本剤の血漿中濃度をＣｍａｘで３９％・Ｃτで７５％低下させたとの報告がある（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４及びＵＧＴ１Ａ１を誘導することにより、本剤の代謝が促進される）］。
４）．　ネビラピン〔７．１、７．３参照〕［本剤の血漿中濃度を低下させる可能性がある（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４及びＵＧＴ１Ａ１を誘導することにより、本剤の代謝が促進される）］。
５）．　ホスアンプレナビルカルシウム水和物＋リトナビル〔７．３、１６．７．３参照〕［本剤の血漿中濃度をＣｍａｘで２４％・Ｃτで４９％低下させたとの報告があるため、ＩＮＳＴＩに対する耐性を有する患者では、本剤と併用しないこと（ホスアンプレナビルがＣＹＰ３Ａ４及びＵＧＴ１Ａ１を誘導することにより、本剤の代謝が促進される）］。
６）．　カルバマゼピン〔７．１、７．３、１６．７．３参照〕［本剤の血漿中濃度をＣｍａｘで３３％・Ｃτで７３％低下させたとの報告がある（カルバマゼピンがＣＹＰ３Ａ４及びＵＧＴ１Ａ１を誘導することにより、本剤の代謝が促進される）］。
７）．　フェニトイン、ホスフェニトイン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）〔７．１参照〕［本剤の血漿中濃度を低下させる可能性がある（これらの薬剤並びにセイヨウオトギリソウがＣＹＰ３Ａ４及びＵＧＴ１Ａ１を誘導することにより、本剤の代謝が促進される）］。
８）．　リファンピシン〔７．１、７．３、１６．７．３参照〕［本剤の血漿中濃度をＣｍａｘで４３％・Ｃτで７２％低下させたとの報告がある（リファンピシンがＣＹＰ３Ａ４及びＵＧＴ１Ａ１を誘導することにより、本剤の代謝が促進される）］。
９）．　多価カチオン含有製剤＜経口＞（Ｍｇ含有製剤＜経口＞、Ａｌ含有製剤＜経口＞等）〔１６．７．３参照〕［本剤の血漿中濃度をＣｍａｘで７２％・Ｃ２４で７４％低下させるため、本剤は多価カチオン含有制酸剤の投与２時間前又は６時間後の投与が推奨される（これらの多価カチオンと錯体を形成することにより、本剤の吸収が阻害される）］。
１０）．　鉄剤＜経口＞、カルシウム含有製剤＜経口＞（鉄サプリメント＜経口＞、カルシウム含有サプリメント＜経口＞等）〔１６．７．３参照〕［本剤の血漿中濃度をＣｍａｘで３５％・Ｃ２４で３２％低下させるため、食事と同時に摂取する場合を除き、本剤は鉄剤、カルシウム含有製剤の投与２時間前又は６時間後の投与が推奨される（鉄、カルシウムと錯体を形成することにより、本剤の吸収が阻害される）］。
１１）．　メトホルミン塩酸塩：①．　メトホルミン塩酸塩〔１６．７．２参照〕［ドルテグラビル５０ｍｇ１日１回投与時にメトホルミンの血漿中濃度をＣｍａｘで６６％上昇させるため、注意深く観察し、必要に応じてメトホルミンを減量する等慎重に投与すること（本剤のＯＣＴ２及びＭＡＴＥ１の阻害作用により、メトホルミンの排出が阻害される可能性がある）］。
②．　メトホルミン塩酸塩〔１６．７．２参照〕［ドルテグラビル５０ｍｇ１日２回投与時にメトホルミンの血漿中濃度をＣｍａｘで１１１％上昇させるため、注意深く観察し、必要に応じてメトホルミンを減量する等慎重に投与すること（本剤のＯＣＴ２及びＭＡＴＥ１の阻害作用により、メトホルミンの排出が阻害される可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　薬剤性過敏症症候群（１％未満）：初期症状として発疹、発熱がみられ、さらに肝機能障害、リンパ節腫脹、好酸球増多等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある（なお、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。
１１．１．２．　肝機能障害、黄疸（いずれも１％未満）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔８．４、９．１．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　免疫系：（１％未満）免疫再構築炎症反応症候群。
２）．　精神・神経系：（２％以上）頭痛、不眠症、めまい、異常な夢、（１％未満）うつ病、不安、（頻度不明）自殺念慮、自殺企図。
３）．　消化器：（２％以上）悪心、下痢、嘔吐、（１～２％未満）上腹部痛、鼓腸、（１％未満）腹部不快感、腹痛。
４）．　肝臓：（１％未満）肝炎。
５）．　皮膚：（１～２％未満）発疹、皮膚そう痒。
６）．　全身症状：（２％以上）疲労。
７）．　筋骨格：（１％未満）関節痛、筋肉痛。
８）．　臨床検査：（１％未満）ビリルビン上昇、クレアチニン上昇、体重増加、（頻度不明）ＣＫ上昇。

高齢者

患者の状態を観察しながら注意して投与すること（一般に生理機能（肝機能、腎機能、心機能等）が低下しており、合併症を有している又は他の薬剤を併用している場合が多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
海外の観察研究において、無脳症や二分脊椎などの神経管閉鎖障害が、受胎前からドルテグラビル含有製剤を服用していた妊婦から生まれた児９４６０例中１０例（０．１１％、９５％信頼区間０．０６－０．１９）に報告されており、ドルテグラビルを含まない抗ＨＩＶ薬を服用していた妊婦から生まれた児２３６６４例中２５例（０．１１％、９５％信頼区間０．０７－０．１６）、ＨＩＶ陰性の妊婦から生まれた児１７０７２３例中１０８例（０．０７％、９５％信頼区間０．０５－０．０８）に報告されている。
ドルテグラビルはヒト胎盤を通過する。ドルテグラビルの母体血漿中濃度に対する胎児臍帯血漿中濃度の比（中央値［範囲］）は、１．２８［１．２１－１．２８］であることが報告されている（外国人データ）。
授乳を避けさせること（一般に、乳児へのＨＩＶ感染を防ぐため、あらゆる状況下においてＨＩＶに感染した女性は授乳すべきでない）。
ドルテグラビルはヒト乳汁中に移行する。ドルテグラビルの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比（中央値［範囲］）は、０．０３３［０．０２１－０．０５０］であることが報告されている（外国人データ）。

小児等

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は１２歳未満の小児又は体重４０ｋｇ未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回経口投与
健康成人男性６例及び女性４例に本剤５０ｍｇを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル濃度推移を添付文書の図‐１に、ドルテグラビルの薬物動態パラメータを表‐１に示す。ドルテグラビルは投与後約３時間で最高血漿中濃度に達し、消失半減期は約１５時間であった。また、日本人における薬物動態は外国人における薬物動態と同様であった。
図‐１　健康成人に本剤５０ｍｇを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル濃度推移（平均値±標準偏差、１０例）

表‐１　健康成人に本剤５０ｍｇを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータ
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本剤は経口投与により速やかに吸収され、投与後約２～３時間で最高血漿中濃度に達した。ＨＩＶ感染症患者及び健康成人に本剤を経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの曝露量は、２～１００ｍｇ注）の範囲では投与量増加の割合を下回って増加したが、２５～５０ｍｇ注）の範囲では投与量にほぼ比例して増加した（外国人データ）。
１６．１．２　反復経口投与
成人ＨＩＶ感染症患者における後期第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相試験の母集団薬物動態解析で推定した定常状態におけるドルテグラビルの薬物動態パラメータを表‐２に示す（外国人データ）。
表‐２　成人ＨＩＶ感染症患者における定常状態でのドルテグラビルの薬物動態パラメータ
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１６．１．３　小児等
抗ＨＩＶ薬による治療経験のある小児ＨＩＶ感染症患者（１２～１８歳未満、１０例）に本剤５０ｍｇを１日１回経口投与した時の薬物動態は成人と同様であった。小児患者での血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータを表‐３に示す（外国人データ）。
表‐３　抗ＨＩＶ薬による治療経験のある小児ＨＩＶ感染症患者（１２～１８歳未満）に本剤５０ｍｇを１日１回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータ
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１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
本剤は食事の有無にかかわらず投与できる。健康成人に対し、低、中又は高脂肪食（それぞれ７％脂肪／３００ｋｃａｌ、３０％脂肪／６００ｋｃａｌ又は５３％脂肪／８７０ｋｃａｌ）を摂取後に本剤５０ｍｇを単回経口投与した場合、血漿中ドルテグラビルのＡＵＣ０－ｉｎｆは絶食下と比較してそれぞれ３３、４１及び６６％増加し、Ｃｍａｘはそれぞれ４６、５２及び６７％増加した。また、Ｔｍａｘはそれぞれ３、４及び５時間であり、食事によりドルテグラビルの吸収量は増加し、吸収速度が低下した（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　血漿蛋白結合率
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ドルテグラビルのヒト血漿蛋白結合率は約９９．３％であった。
１６．３．２　分布容積
健康成人男性にドルテグラビル２０ｍｇ（懸濁液）注）を単回経口投与した時の見かけの分布容積は１２．５Ｌであった（外国人データ）。
１６．３．３　血球移行性
ヒトでの血液／血漿比（平均値）は０．４４１～０．５３５であり、ドルテグラビルの血球移行性は低かった（５％未満）。
１６．３．４　非結合型薬物
血漿中ドルテグラビルの遊離分画は健康成人で約０．２～１．１％、中等度の肝機能障害患者で約０．４～０．５％、重度の腎機能障害患者で約０．８～１．０％、ＨＩＶ感染症患者で０．５％であった（外国人データ）。
１６．３．５　脳脊髄液への移行
ドルテグラビルは脳脊髄液中にも分布する。本剤５０ｍｇ及びアバカビル・ラミブジン（６００ｍｇ・３００ｍｇ）が併用投与された抗ＨＩＶ薬による治療経験のない成人ＨＩＶ感染症患者１１例において、ドルテグラビルの脳脊髄液中濃度（中央値）は１８ｎｇ／ｍＬであり、血漿中濃度の０．１１～０．６６％であった（外国人データ）。
１６．３．６　組織内分布
ドルテグラビルは女性及び男性の生殖器に分布する。
健康成人女性に本剤５０ｍｇ／日を５～７日間経口投与した時の子宮頸膣液、子宮頸部組織及び膣組織におけるドルテグラビルのＡＵＣは定常状態での血漿中ドルテグラビルのＡＵＣの６～１０％であった（外国人データ）。
また、健康成人男性に本剤５０ｍｇ／日を８日間経口投与した時の精液及び直腸組織におけるドルテグラビルＡＵＣは定常状態での血漿中ドルテグラビルのＡＵＣの７及び１７％であった（外国人データ）。
１６．４　代謝
１６．４．１　主な代謝酵素
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ドルテグラビルは主に肝臓のＵＧＴ１Ａ１でグルクロン酸抱合される。また、ドルテグラビルはＣＹＰ３Ａでも一部代謝された。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人に１４Ｃ‐ドルテグラビル２０ｍｇ（懸濁液）注）を単回経口投与した時の総投与量の約９．７％が酸化的代謝物として尿糞中に回収された（外国人データ）。
健康成人にドルテグラビル２０ｍｇ注）を単回経口投与した時の主な排泄経路は糞であり、経口投与量の５３％が未変化体として糞中に排泄された。また、尿中には経口投与量の３１％が排泄され、その内訳は１８．９％がエーテル型グルクロン酸抱合体、３．６％がＮ‐脱アルキル体、３．０％がベンジル位の酸化体であり、未変化体は１％未満であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
重度の腎機能障害（８例、クレアチニンクリアランス（Ｃｃｒ）：３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）を有する患者に本剤５０ｍｇを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータを表‐４に示す（外国人データ）。重度の腎機能障害患者における薬物動態は健康成人との間に臨床的に重要である差はみられなかったことから、腎機能障害患者に対して本剤の用量調節を行う必要はない。
表‐４　重度の腎機能障害患者及び健康成人に本剤５０ｍｇを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータ
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１６．６．２　肝機能障害患者
ドルテグラビルは主に肝臓で代謝されて排泄される。中等度の肝機能障害（８例、Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類：Ｂ）を有する患者に本剤５０ｍｇを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータを表‐５に示す（外国人データ）。中等度の肝機能障害患者における薬物動態は健康成人と同様であったことから、中等度の肝機能障害に対して本剤の用量調節の必要はない。なお、重度の肝機能障害患者での本剤の薬物動態に及ぼす影響については検討していない。
表‐５　中等度の肝機能障害患者及び健康成人に本剤５０ｍｇを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータ
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１６．６．３　Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎のウイルス重複感染患者
Ｃ型肝炎ウイルス重複感染患者を対象とした母集団薬物動態解析の結果、Ｃ型肝炎ウイルス重複感染はドルテグラビルの曝露量に対して臨床的な影響を及ぼさなかった（外国人データ）。なお、Ｂ型肝炎ウイルス重複感染患者における本剤投与時の薬物動態データは限られている。
１６．６．４　性別
健康成人にドルテグラビル２５０ｍｇ（懸濁液）注）を単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータは、男性（１７例）よりも女性（２４例）の方がわずか（最大約２０％）に高い傾向がみられた（外国人データ）。
成人ＨＩＶ感染症患者を対象とした後期第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相試験での母集団薬物動態解析の結果、性別はドルテグラビルの曝露量に対して臨床的な影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
１６．６．５　人種
成人ＨＩＶ感染症患者を対象とした後期第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相試験での母集団薬物動態解析の結果、人種はドルテグラビルの曝露量に対して臨床的な影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
（１）分布に関わるトランスポーター
ドルテグラビルはヒトＰｇｐ及びＢＣＲＰの基質である。
（２）排泄に関わるトランスポーター
ドルテグラビルはヒト有機アニオントランスポーター１（ＯＡＴ１）、ＯＡＴ３、ＯＣＴ２、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２‐Ｋを介した輸送を阻害した（ＩＣ５０：それぞれ２．１２、１．９７、１．９３、６．３４及び２４．８μＭ）。［１０．参照］
１６．７．２　本剤が併用薬の薬物動態に及ぼす影響
ドルテグラビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響を、表‐６に示す（外国人データ）。［１０．２参照］
表‐６　ドルテグラビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響
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１６．７．３　併用薬が本剤の薬物動態に及ぼす影響
併用薬がドルテグラビルの薬物動態に及ぼす影響を、表‐７に示す（外国人データ）。［７．１－７．３、１０．２参照］
表‐７　併用薬がドルテグラビルの薬物動態に及ぼす影響
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注）本剤の承認された用法及び用量は、「未治療患者、ＩＮＳＴＩ以外の抗ＨＩＶ薬による治療経験のある患者は、ドルテグラビルとして５０ｍｇを１日１回経口投与する。ＩＮＳＴＩに対する耐性を有する患者は、ドルテグラビルとして５０ｍｇを１日２回経口投与する。なお、１２歳以上及び体重４０ｋｇ以上の未治療、ＩＮＳＴＩ以外の抗ＨＩＶ薬による治療経験がある小児患者には、ドルテグラビルとして５０ｍｇを１日１回経口投与できる。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　海外第ＩＩＩ相試験（ＳＰＲＩＮＧ‐２：ＩＮＧ１１３０８６）
抗ＨＩＶ薬による治療経験のない成人ＨＩＶ感染症患者８２２例を対象とした二重盲検比較試験において、ドルテグラビル５０ｍｇを１日１回投与した群（ドルテグラビル投与群）と、ラルテグラビル４００ｍｇを１日２回投与した群（ラルテグラビル投与群）に、それぞれ４１１例の患者が無作為に割り付けられた。その結果、主要評価項目である投与４８週後のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者の割合は、ラルテグラビル投与群の８５％に対して、ドルテグラビル投与群は８８％であり、群間差（９５％信頼区間）は、２．５％（－２．２％、７．１％）であり、ラルテグラビルに対するドルテグラビルの非劣性が示された（非劣性マージン１０％）。投与９６週後のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者の割合は、ラルテグラビル投与群の７６％に対して、ドルテグラビル投与群は８１％であった。
副作用発現頻度は、ドルテグラビル投与群で２８％（１１６／４１１例）であった。主な副作用は、悪心１０％（４０／４１１例）及び頭痛４％（１８／４１１例）であった。（投与４８週時）。
なお、本試験における試験成績の要約を表‐１に示した。
表‐１　試験成績の要約
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１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験（ＳＩＮＧＬＥ：ＩＮＧ１１４４６７）
抗ＨＩＶ薬による治療経験のない成人ＨＩＶ感染症患者８３３例を対象とした二重盲検比較試験において、ドルテグラビル５０ｍｇ（１日１回投与）とアバカビル・ラミブジンによる併用投与群（ドルテグラビル投与群）に４１４例、エファビレンツ・テノホビル・エムトリシタビン投与群（対照群）に４１９例が無作為に割り付けられた。その結果、主要評価項目である投与４８週後のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者の割合は、対照群の８１％に対して、ドルテグラビル投与群は８８％であり、群間差（９５％信頼区間）は、７．４％（２．５％、１２．３％）であり、対照に対するドルテグラビルの非劣性が示された（非劣性マージン１０％）。また、投与９６週後のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者の割合は、対照群の７２％に対して、ドルテグラビル投与群は８０％であった。さらに、投与９６週後以降に非盲検下で継続投与を行った結果、１４４週後のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者の割合は、ドルテグラビル投与群では７１％、対照群では６３％であった。ウイルス学的な治療失敗は、ドルテグラビル投与群の１０％及び対照群の７％で認められた。
副作用発現頻度は、ドルテグラビル投与群で４３％（１８０／４１４例）であった。主な副作用は、悪心１０％（４２／４１４例）、不眠１０％（４１／４１４例）及び浮動性めまい７％（２８／４１４例）であった（投与４８週時）。
なお、本試験における試験成績の要約を表‐２に示した。
表‐２　試験成績の要約
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１７．１．３　海外第ＩＩＩ相試験（ＳＡＩＬＩＮＧ：ＩＮＧ１１１７６２）
抗ＨＩＶ薬による治療経験があり、かつＩＮＳＴＩの投与経験のない成人ＨＩＶ感染症患者７１５例を対象とした二重盲検比較試験において、背景療法とドルテグラビル５０ｍｇ１日１回投与を併用した群（ドルテグラビル投与群）と、背景療法とラルテグラビル４００ｍｇ１日２回投与を併用した群（ラルテグラビル投与群）に、それぞれ３５４例及び３６１例の患者が無作為に割り付けられた。その結果、主要評価項目である投与４８週後のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者の割合は、ラルテグラビル投与群の６４％に対して、ドルテグラビル投与群は７１％であり、群間差（９５％信頼区間）は、７．４％（０．７％、１４．２％）であり、ラルテグラビルに対するドルテグラビルの非劣性が示された（非劣性マージン１２％）。
副作用発現頻度は、ドルテグラビル投与群で２０％（７３／３５７例）であった。主な副作用は、下痢８％（２９／３５７例）及び悪心４％（１３／３５７例）であった（投与４８週時）。
なお、本試験における試験成績の要約を表‐３に示した。
表‐３　試験成績の要約
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１７．１．４　海外第ＩＩＩ相試験（ＶＩＫＩＮＧ‐３：ＩＮＧ１１２５７４）
ＩＮＳＴＩに耐性を有する成人ＨＩＶ感染症患者１８３例を対象とした非盲検非対照試験において、ドルテグラビル５０ｍｇ１日２回投与による有効性及び安全性を検討した。ドルテグラビルと併用する背景療法は、投与７日目までは試験開始前からの治療法を継続し、８日目以降は最適な背景療法を行った。対象患者１８３例のうち１３３例で試験開始時にＩＮＳＴＩに対する耐性変異が認められた。その他の５０例には試験開始前にＩＮＳＴＩに対する耐性を示す治療歴はあったが、試験開始時には耐性が確認されなかった。試験開始時から投与８日目までのＨＩＶ‐１　ＲＮＡの変化量（平均値）は、－１．４ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ（９５％信頼区間：－１．５～－１．３ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）であり、試験開始時と比較して有意に減少した（ｐ＜０．００１）。ＩＮＳＴＩに対する耐性変異毎のウイルス学的効果を表‐４に示す。
表‐４　投与８日目におけるＩＮＳＴＩに対する耐性変異毎のウイルス学的効果（ＨＩＶ　ＲＮＡ変化量）
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データカットオフ時には、組み入れ症例（１８３例）の全例が投与後２４週を経過していた。主要評価項目である投与２４週後のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者の割合は、１８３例中１２６例（６９％）であった。ＩＮＳＴＩに対する耐性変異毎のウイルス学的効果を表‐５に示す。投与２４週後のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者の割合が最も少なかったのは、Ｑ１４８変異に加えて２ヵ所以上の変異をもつ患者であった。
副作用発現頻度は、ドルテグラビル投与群で２５％（４５／１８３例）であった。主な副作用は、悪心５％（１０／１８３例）、下痢５％（１０／１８３例）及び頭痛５％（９／１８３例）であった（投与２４週時）。
表‐５　投与２４週後におけるＩＮＳＴＩに対する耐性変異毎のウイルス学的効果（５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満への低下）
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１８．１　作用機序
ドルテグラビルはレトロウイルスの複製に必要な酵素であるＨＩＶインテグラーゼの活性部位に結合することによってその活性を阻害し、ウイルスＤＮＡの宿主ＤＮＡへの組込みを抑制する。
１８．２　抗ウイルス作用
ＨＩＶ‐１　ＢａＬ株及びＨＩＶ‐１　ＮＬ４３２株に感染させた末梢血単核球を用いた時のドルテグラビルのウイルス複製に対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は、それぞれ０．５１及び０．５３ｎＭであり、ＨＩＶ‐１　ＩＩＩＢ株に感染させたＭＴ‐４細胞を用いた時のＩＣ５０は２．１ｎＭであった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１３種のＨＩＶ‐１臨床分離株（サブタイプＢ）のインテグラーゼコード領域を導入した組換えウイルスに対するドルテグラビルのＩＣ５０（平均値）は０．５２ｎＭであり、その活性は実験室株に対する抗ウイルス活性と同程度であった。２４種のＨＩＶ‐１臨床分離株［グループＭ（サブタイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ）及びグループＯ］並びに３種のＨＩＶ‐２臨床分離株からなるパネル株を感染させた末梢血単核球を用いた時のドルテグラビルのＩＣ５０（幾何平均）はＨＩＶ‐１株及びＨＩＶ‐２株でそれぞれ０．２０ｎＭ（範囲は０．０２～２．１４ｎＭ）及び０．１８ｎＭ（範囲は０．０９～０．６１ｎＭ）であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　薬剤耐性
１８．３．１　臨床試験成績
抗ＨＩＶ薬による治療経験があり、かつＩＮＳＴＩの投与経験のない患者を対象としたＳＡＩＬＩＮＧ試験（ドルテグラビル投与群３５４例）において、投与４８週後にウイルス学的な治療失敗例の１７例中４例でＩＮＳＴＩに耐性が認められた。これら４例中２例に特有のＲ２６３Ｋインテグラーゼ変異が認められ、ＦＣの最大値は１．９３であった。もう１例には、多型のＶ１５１Ｖ／Ｉインテグラーゼ変異が認められＦＣの最大値は０．９２であり、残り１例には試験前からインテグラーゼ変異の存在が認められており、既にＩＮＳＴＩの投与経験があるか、又はインテグラーゼ耐性ウイルスに感染したものと推定された。
１８．３．２　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
ＨＩＶ‐１　ＩＩＩＢ株及びＨＩＶ‐１　ＮＬ４３２株をそれぞれ１１２及び５６日間継代培養した試験でみられたインテグラーゼ領域のアミノ酸変異はＳ１５３Ｙ、Ｓ１５３Ｆ、Ｅ９２Ｑ及びＧ１９３Ｅであり、ＦＣ（各種分離株に対するＩＣ５０／野生型ＨＩＶ‐１株に対するＩＣ５０）の最大値は４．１であった。また、ＨＩＶ‐１臨床分離株（サブタイプＢ、Ｃ及びＡ／Ｇ）を更に長期間継代培養した試験でみられた変異はＧ１１８Ｒ（ＦＣ＝１０）、Ｓ１５３Ｔ及びＲ２６３Ｋ（ＦＣ＝１．５）であった。
１８．４　交差耐性
１８．４．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
ラルテグラビル［Ｆｏｌｄ　Ｃｈａｎｇｅ（ＦＣ）＞８１］に対する遺伝子型及び表現型の耐性を有する３０種の臨床分離株について、ドルテグラビル（ＦＣ＝１．５）に対する感受性を調べた。Ｇ１４０Ｓ＋Ｑ１４８Ｈ分離株では、ドルテグラビルのＦＣ値は３．７５であり、Ｇ１４０Ｓ＋Ｑ１４８Ｒ分離株では１３．３、Ｔ９７Ａ＋Ｙ１４３Ｒ分離株では１．０５、Ｎ１５５Ｈ分離株では１．３７であった。ラルテグラビルの投与経験のある患者から分離した７０５種のラルテグラビル耐性株について、ドルテグラビルに対する感受性を調べたところ、９３．９％の分離株に対してＦＣが１０以下であった。
部位特異的変異を有する６０種のＩＮＳＴＩ耐性ＨＩＶ‐１ウイルスパネル株（２８種は単一アミノ酸変異、３２種は二重又は多重変異）を用いてドルテグラビルの抗ウイルス活性を検討した。単一のＩＮＳＴＩ耐性関連アミノ酸変異（Ｔ６６Ｋ、Ｉ１５１Ｌ及びＳ１５３Ｙ）を有するウイルスでは、ドルテグラビルに対する感受性が２倍以上（２．３～３．６倍）低下した。複数の変異（Ｔ６６Ｋ／Ｌ７４Ｍ、Ｅ９２Ｑ／Ｎ１５５Ｈ、Ｇ１４０Ｃ／Ｑ１４８Ｒ、Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｈ、Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｒ、Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｋ、Ｑ１４８Ｒ／Ｎ１５５Ｈ、Ｔ９７Ａ／Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８、及びＥ１３８／Ｇ１４０／Ｑ１４８）を有するウイルスでは、ドルテグラビルに対する感受性が２倍以上（２．５～２１倍）低下した。
１８．４．２　臨床試験成績
ＩＮＳＴＩに耐性を有する患者を対象としたＶＩＫＩＮＧ‐３試験では、投与２４週後までに１８３例中３６例でウイルス学的な治療失敗が認められた。このうち３１例については、試験開始時及びウイルス学的な治療失敗時の両時点で解析用耐性データがあり、３１例中１６例（５２％）で投与に伴う変異が認められた。確認された治療下での変異又は混合変異はＬ７４Ｌ／Ｍ（１例）、Ｅ９２Ｑ（２例）、Ｔ９７Ａ（８例）、Ｅ１３８Ｋ／Ａ（７例）、Ｇ１４０Ｓ（２例）、Ｙ１４３Ｈ（１例）、Ｓ１４７Ｇ（１例）、Ｑ１４８Ｈ／Ｋ／Ｒ（４例）、Ｎ１５５Ｈ（１例）及びＥ１５７Ｅ／Ｑ（１例）であった。また、治療下で変異の出現が認められた１６例中１４例において、試験開始時又はそれ以前からＱ１４８の変異を有していた。

一包可：不明

バラ包装

分割：可能

粉砕：可能

製造販売会社

ヴィーブヘルスケア

販売会社

ＧＳＫ