アメナリーフ錠２００ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　リファンピシン投与中の患者〔１０．１、１６．７．１参照〕。

効能・効果

１）．　帯状疱疹。
２）．　再発性の単純疱疹。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈再発性の単純疱疹〉再発性の単純疱疹の場合、単純疱疹（口唇ヘルペス又は性器ヘルペス）の同じ病型の再発を繰り返す患者であることを臨床症状及び病歴に基づき確認すること。
５．２．　〈再発性の単純疱疹〉再発性の単純疱疹の場合、患部の違和感、灼熱感、そう痒等の初期症状を正確に判断可能な患者に処方すること。
５．３．　〈再発性の単純疱疹〉口唇ヘルペス又は性器ヘルペス以外の病型に対する臨床試験は実施されていない〔１７．１．２、１７．１．３参照〕。

用法・用量

〈帯状疱疹〉
通常、成人にはアメナメビルとして１回４００ｍｇを１日１回食後に経口投与する。
〈再発性の単純疱疹〉
通常、成人にはアメナメビルとして１２００ｍｇを食後に単回経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉空腹時に投与するとアメナメビルの吸収が低下し、効果が減弱するおそれがあるので、食後に服用するよう患者に指導すること。食前又は食間のタイミングで服用する必要がある場合は、軽食等を摂取した上で服用させること〔１６．２．１参照〕。
７．２．　〈帯状疱疹〉本剤の投与は、発病初期に近いほど効果が期待できるので、早期に投与を開始すること（なお、目安として皮疹出現後５日以内に投与を開始することが望ましい）。
７．３．　〈帯状疱疹〉本剤は、原則として７日間使用すること（改善の兆しが見られないか、あるいは悪化する場合には、速やかに他の治療に切り替えること）。
７．４．　〈再発性の単純疱疹〉初期症状発現後速やかに本剤を服用することが望ましい（初期症状発現から６時間経過後に服用した患者、また口唇ヘルペスでは皮疹（水疱、膿疱、びらん、潰瘍、痂皮）発現後に服用した患者に対する有効性を裏付けるデータは得られていない）〔８．重要な基本的注意の項参照〕。
７．５．　〈再発性の単純疱疹〉再発性の単純疱疹の場合、次回再発分の処方は１回分に留めること。

合併症・既往歴等のある患者

〈再発性の単純疱疹〉次回再発分として処方する場合は、次のことを患者に十分説明し、患者が理解したことを確認すること〔７．４参照〕。
・　〈再発性の単純疱疹〉再発性の単純疱疹の次回再発分として処方する場合、初期症状（患部の違和感、灼熱感、そう痒等）出現後６時間以内に服用する（また、口唇ヘルペスでは皮疹（水疱、膿疱、びらん、潰瘍、痂皮）発現前に服用する）。
・　〈再発性の単純疱疹〉再発性の単純疱疹の次回再発分として処方する場合、妊婦又は妊娠している可能性のある女性、授乳中の女性は、服用せずに医療機関を受診すること。
９．１．１．　免疫機能の低下を伴う患者：悪性腫瘍や自己免疫性疾患など免疫機能低下を伴う患者に対する有効性及び安全性は確立していない。

相互作用

アメナメビルはＣＹＰ３Ａで代謝される。またＣＹＰ３Ａ及び２Ｂ６を誘導する〔１６．４参照〕。
１０．１．　併用禁忌：リファンピシン＜リファジン＞〔２．２、１６．７．１参照〕［相互に血中濃度が低下し、本剤及びこの薬剤の作用が減弱するおそれがある（本剤及びこの薬剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用により相互に代謝が促進されると考えられる）］。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（ミダゾラム、ブロチゾラム、ニフェジピン等）〔１６．７．１参照〕［これらの薬剤の血中濃度が低下し、これらの薬剤の作用を減弱するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用によりこれらの薬剤の代謝が促進されると考えられる）］。
２）．　ＣＹＰ３Ａを阻害する薬剤（リトナビル、クラリスロマイシン等）〔１６．７．１参照〕、グレープフルーツジュース［本剤の血中濃度が上昇するおそれがある（これらの薬剤が本剤の代謝を阻害すると考えられる）］。
３）．　シクロスポリン〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が低下し本剤の作用が減弱するおそれがある（機序は不明である）］。
４）．　ＣＹＰ３Ａを誘導する薬剤（リファブチン、カルバマゼピン、フェノバルビタール等）、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）［相互に血中濃度が低下し、本剤及びこれらの薬剤の作用が減弱するおそれがある（本剤及びこれらの薬剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用により相互に代謝が促進されると考えられる）］。
５）．　ＣＹＰ２Ｂ６の基質となる薬剤（エファビレンツ）［この薬剤の血中濃度が低下し、この薬剤の作用を減弱するおそれがある（本剤のＣＹＰ２Ｂ６誘導作用によりＣＹＰ２Ｂ６の基質となる薬剤の代謝が促進されると考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　多形紅斑（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（１％未満）薬疹（紅斑、湿疹、発疹等）、（頻度不明）蕁麻疹、そう痒。
２）．　精神神経系：（１％未満）頭痛、頭重、めまい、しびれ感、（頻度不明）味覚異常、傾眠。
３）．　腎臓：（１％以上）ＮＡＧ増加、α１ミクログロブリン増加、（１％未満）ＢＵＮ増加、尿中蛋白陽性、（頻度不明）血中クレアチニン増加。
４）．　血液：（１％未満）ＦＤＰ増加、好塩基球数増加、好酸球数増加、リンパ球数増加、赤血球数減少、白血球数減少、白血球数増加、血小板数増加、好中球減少症、単球数増加、（頻度不明）ヘマトクリット減少、ヘモグロビン減少、貧血。
５）．　肝臓：（１％未満）ＡＬＰ増加、肝機能異常、肝機能検査異常、肝酵素上昇、ＡＬＴ増加、直接ビリルビン増加、血中ビリルビン増加、（頻度不明）γ－ＧＴＰ増加、ＡＳＴ増加。
６）．　消化器：（１％未満）下痢、軟便、胃炎、悪心、腹部不快感、腹部膨満、腹痛、嘔吐、口の錯感覚、口内炎、（頻度不明）便秘、放屁、口渇、食欲減退。
７）．　循環器：（１％未満）ＱＴ延長、高血圧、血圧上昇、ＳＴ上昇、動悸、（頻度不明）心拍数増加。
８）．　その他：（１％未満）血中尿酸増加、尿糖陽性、歯周炎、歯膿瘍、血中コレステロール増加、アミラーゼ増加、血中クロール減少、血中カリウム増加、倦怠感、悪寒、発熱、四肢痛、息苦しさ、視力障害、色覚異常、羞明、（頻度不明）浮腫、鼻咽頭炎、総蛋白減少。

高齢者

一般に、生理機能が低下している〔１６．６．４参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（マウス）において胎盤に移行することが報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（マウス）において乳汁中に移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
（１）単回投与試験（空腹時）
健康成人（各６例）にアメナメビル１００、３００、６００ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき注）、アメナメビルの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
図　空腹時単回投与の平均血漿中未変化体濃度の推移

表　空腹時単回投与の薬物動態パラメータ
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（２）単回投与試験（食後）
健康成人（各６例）にアメナメビル１２００、２４００ｍｇを食後に単回経口投与したとき注）、アメナメビルの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
図　食後単回投与時の平均血漿中未変化体濃度の推移

表　食後単回投与時の薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
健康成人（各６例）に朝食後アメナメビル３００、６００ｍｇを１日１回、７日間反復経口投与したとき注）、アメナメビルの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
表　反復投与時の薬物動態パラメータ
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１６．１．３　母集団薬物動態解析（帯状疱疹患者）
帯状疱疹患者から得られたアメナメビルの血漿中薬物濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を実施した。アメナメビル４００ｍｇを投与された帯状疱疹患者の定常状態における薬物動態パラメータの推定値は、Ｃｍａｘが１．９４μｇ／ｍＬ、ＡＵＣが２２．９４μｇ・ｈ／ｍＬであった。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人（２４例）に本剤８００ｍｇを空腹時に投与したとき注）、アメナメビルのＣｍａｘ及びＡＵＣは食後投与と比較してそれぞれ約０．６４倍及び０．５２倍に減少した（外国人データ）。［７．１参照］
１６．３　分布
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、アメナメビルを５０～５０００ｎｇ／ｍＬの濃度範囲でヒト血漿に添加したときの蛋白結合率は、約７５％であり、主にアルブミンと結合した。また、５０～５０００ｎｇ／ｍＬの濃度範囲でヒト血液に添加したときの血球移行率は、４６．７～４９．５％であった。
１６．４　代謝
アメナメビルは主にＣＹＰ３Ａによって代謝され、ジメチルベンゼン基のメチル基が水酸化された代謝物が生成する。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人（６例）に１４Ｃ‐アメナメビル２００ｍｇを単回経口投与したとき注）、投与後１６８時間までの放射能排泄率は、糞中７４．６％、尿中２０．６％であった（外国人データ）。
また、健康成人（各６例）にアメナメビルを１２００ｍｇ、２４００ｍｇを単回経口投与したとき注）、未変化体の累積尿中排泄率は４．６％及び５．８％であり、その主な代謝物の累積尿中排泄率は４．８％及び６．５％であった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
クレアチニンクリアランス値の低下が軽度、中等度、高度の腎機能障害患者（各８例）に本剤４００ｍｇを単回経口投与したとき、健康成人（９例）と比較して、アメナメビルのＡＵＣｉｎｆが軽度障害では２０％、中等度障害では３５％、高度障害では７８％高値であり、経口クリアランスではそれぞれ１８％、１９％、４３％低値であった。一方で、腎機能障害はアメナメビルのＣｍａｘには影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
健康成人：Ｃｃｒ＞８０ｍＬ／ｍｉｎ、軽度：５０≦Ｃｃｒ≦８０ｍＬ／ｍｉｎ、中等度：３０≦Ｃｃｒ＜５０ｍＬ／ｍｉｎ、高度：Ｃｃｒ＜３０ｍＬ／ｍｉｎ
１６．６．２　血液透析患者
血液透析患者（クレアチニンクリアランス中央値５．９ｍＬ／ｍｉｎ、最小値～最大値３．７～９．２ｍＬ／ｍｉｎ、９例）に本剤４００ｍｇを単回投与し、投与２４時間後から４時間の透析を実施したとき、アメナメビルのＣｍａｘ及びＡＵＣ２４ｈ（平均値±標準偏差）はそれぞれ１．５９±０．４４μｇ／ｍＬ及び２３．８９±８．４０μｇ・ｈ／ｍＬであった。ダイアライザによる除去率（平均値±標準偏差）は３０．７±４．８％であったが、透析中の血漿中アメナメビルの消失半減期（中央値）の１５．２時間は、透析前（１４．７時間）及び後（１２．４時間）と比較して短縮しなかった。［１３．１参照］
１６．６．３　肝機能障害患者
中等度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ、８例）に、本剤４００ｍｇを単回経口投与したとき、健康成人（８例）に比べて、アメナメビルのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆはそれぞれ９１．０％、９５．７％であった（外国人データ）。
１６．６．４　高齢者
健康非高齢者（２０歳以上４５歳未満、６例）と健康高齢者（６５歳以上８０歳未満、６例）にアメナメビルとして３００ｍｇ又は６００ｍｇを経口投与したとき注）のアメナメビルの薬物動態パラメータは、３００ｍｇ群では年齢による影響を受けなかったが、６００ｍｇ群では高齢者では非高齢者より血漿中濃度が１日目及び７日目でそれぞれ１８％、１０％高値であり、腎クリアランスがそれぞれ２１％ずつ低値であった。［９．８参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　臨床薬物相互作用試験
健康成人に本剤と各種薬剤を併用投与したときの薬物動態パラメータへの影響は次のとおりであった（外国人データ）。［２．２、１０．１、１０．２参照］
表　アメナメビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響
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表　併用薬がアメナメビルの薬物動態に及ぼす影響
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１６．７．２　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
アメナメビルはＣＹＰ２Ｃ８に対して直接阻害作用を示し、５０％阻害濃度は、６９μｍｏｌ／Ｌであった。また、ＢＣＲＰ、ＭＡＴＥ１、ＭＡＴＥ２‐Ｋ及びＵＲＡＴ１に対する阻害作用を示し、５０％阻害濃度はそれぞれ９４．６、３９．１、４７．０及び＞１００μｍｏｌ／Ｌであった。
注）本剤の承認された用法・用量は帯状疱疹には「通常、成人にはアメナメビルとして１回４００ｍｇを１日１回食後に経口投与する。」であり、再発性の単純疱疹には「通常、成人にはアメナメビルとして１２００ｍｇを食後に単回経口投与する。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈帯状疱疹〉
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
帯状疱疹による皮疹出現後７２時間以内の患者における本剤（４００ｍｇを１日１回朝食後に７日間経口投与）の有効性及び安全性の検討を目的とした、バラシクロビル塩酸塩（１０００ｍｇを１日３回毎食後に７日間経口投与）を対照とした無作為化二重盲検並行群間比較試験の結果は次のとおりであった。主要評価項目である治験薬投与開始４日目までに新皮疹形成停止が認められた被験者の割合（新皮疹形成停止率）について、バラシクロビル塩酸塩に対する本剤の非劣性が検証された（非劣性マージン１０％）。
副作用は、本剤４００ｍｇ群で１０．０％（２５／２４９例）で認められた。主な副作用は、フィブリン分解産物増加２．０％（５／２４９例）、心電図ＱＴ延長１．６％（４／２４９例）、α１ミクログロブリン増加１．２％（３／２４９例）、β‐ＮアセチルＤグルコサミニダーゼ増加１．２％（３／２４９例）であった。
表　帯状疱疹患者における有効性（ＦＡＳ）
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〈再発性の単純疱疹〉
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（口唇ヘルペス）
再発性の口唇ヘルペスの患者（試験登録前１年間の再発回数：０～２４回、平均３．７回）における本剤（初期症状発現から６時間以内かつ皮疹（水疱、膿疱、びらん、潰瘍、痂皮）発現前に、１２００ｍｇを食後単回経口投与）の有効性及び安全性の検討を目的としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験の結果は次のとおりであった。有効性解析対象集団６０５例に対し、主要評価項目であるすべての病変部位が治癒するまでの時間について、プラセボに対する本剤の優越性が検証された（Ｐ＝０．００８５、ハザード比１．２４、９５％信頼区間１．０６～１．４６）。
副作用は本剤群で８．１％（３４／４２１例）で認められた。主な副作用は、α１ミクログロブリン増加１．９％（８／４２１例）であった。［５．３参照］
図　治癒までの時間に関するＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ　Ｐｌｏｔ

１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験（性器ヘルペス）
再発性の性器ヘルペスの患者（試験登録前１年間の再発回数：０～２４回、平均４．６回）における本剤（初期症状発現から６時間以内に１２００ｍｇを食後単回経口投与）の有効性及び安全性の検討を目的としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験の結果は次のとおりであった。有効性解析対象集団１８６例に対し、主要評価項目であるすべての病変部位が治癒するまでの時間について、プラセボに対する本剤の優越性が検証された（Ｐ＝０．００１８、ハザード比１．６０、９５％信頼区間１．１９～２．１５）。
副作用は本剤群で８．１％（１０／１２４例）で認められた。主な副作用は、β‐ＮアセチルＤグルコサミニダーゼ増加２．４％（３／１２４例）、α１ミクログロブリン増加１．６％（２／１２４例）であった。［５．３参照］
図　治癒までの時間に関するＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ　Ｐｌｏｔ

１７．３　その他
１７．３．１　ＱＴ延長の影響
健康成人（４０例）に本剤４００ｍｇ、１２００ｍｇ又は２４００ｍｇを単回経口投与したとき注）の心電図に対する影響を評価した結果、本剤はＱＴｃ間隔の延長を示さなかった。
注）本剤の承認された用法・用量は帯状疱疹には「通常、成人にはアメナメビルとして１回４００ｍｇを１日１回食後に経口投与する。」であり、再発性の単純疱疹には「通常、成人にはアメナメビルとして１２００ｍｇを食後に単回経口投与する。」である。

１８．１　作用機序
アメナメビルは、ヘルペスウイルスのヘリカーゼ・プライマーゼ複合体のＤＮＡ依存的ＡＴＰａｓｅ活性、ヘリカーゼ活性及びプライマーゼ活性を阻害することにより、ヘルペスウイルスのＤＮＡ複製を阻害する。単純ヘルペスウイルス１型のヘリカーゼ・プライマーゼ複合体のＤＮＡ依存的ＡＴＰａｓｅ活性、ヘリカーゼ活性及びプライマーゼ活性をそれぞれ０．０７８μｍｏｌ／Ｌ（５０％阻害濃度）、０．１μｍｏｌ／Ｌ及び０．０３μｍｏｌ／Ｌ以上の濃度で阻害した。また、水痘・帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス１型及び単純ヘルペスウイルス２型のＤＮＡ複製を０．０３μｍｏｌ／Ｌ以上の濃度で阻害した。
１８．２　抗ウイルス作用
水痘・帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス１型及び単純ヘルペスウイルス２型に対して抗ウイルス作用（培養細胞におけるウイルス増殖抑制作用）を示し、そのＥＣ５０値はそれぞれ０．０３８～０．１０μｍｏｌ／Ｌ、０．０１６～０．０４２μｍｏｌ／Ｌ及び０．０２３～０．１２μｍｏｌ／Ｌであった。また、水痘・帯状疱疹ウイルス及び単純ヘルペスウイルス１型のアシクロビル低感受性株に対して抗ウイルス活性を維持し、交差耐性は認められなかった。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

粉砕後試験：性状及び含量の変化は認めなかった。ただし、粉砕後の性状は、白色の粉末にコーティング成分由来の淡黄色の粉末を認めた。なお、粉砕投与時の有効性及び安全性の評価は実施していない。

製造販売会社

マルホ

販売会社