シュンレンカ錠３００ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　リファンピシン投与中、フェニトイン投与中、フェニトイン・フェノバルビタール投与中、ホスフェニトインナトリウム水和物投与中、カルバマゼピン投与中、アパルタミド投与中、エンザルタミド投与中、ミトタン投与中、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品摂取中、ロミタピドメシル酸塩投与中、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩投与中及びエルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン投与中の患者〔１０．１、１６．７．２参照〕。

効能・効果

多剤耐性ＨＩＶ－１感染症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　次のいずれも満たす患者に投与する：１）過去の治療において本剤を含まない既存の抗レトロウイルス療法による適切な治療を行ってもウイルス学的抑制が得られず、２）薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を実施し本剤を含まない複数の抗ＨＩＶ薬に耐性を示す患者〔１７．１．１参照〕。
５．２．　本剤はレナカパビル注射剤の投与に先立つ経口導入としてのみ使用すること。

用法・用量

通常、成人には投与１日目及び２日目に２錠（レナカパビルとして６００ｍｇ）を、８日目に１錠（レナカパビルとして３００ｍｇ）を１日１回経口投与する。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。投与に際しては、必ず他の抗ＨＩＶ薬と併用すること。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　併用する抗ＨＩＶ薬は、患者の治療歴及び薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考に選択すること。
７．２．　本剤の投与スケジュールを遵守すること。投与スケジュールを遵守できなかった場合は、本剤の継続の可否も含め、治療法を再考すること。
７．３．　本剤の投与開始後１５日目にレナカパビル注射剤の皮下投与を開始すること。レナカパビル注射剤の投与を開始する際には、レナカパビル注射剤の電子添文を参照すること。
７．４．　レナカパビル注射剤の最終投与日から２８週間超経過したが、レナカパビルの投与を再開することが医療上適切である場合、本剤の投与１日目から再開すること。

肝機能障害患者

８．１．　本剤による治療は、抗ＨＩＶ療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。
８．２．　本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又はそれに代わる適切な者に次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。
８．２．１．　本剤はＨＩＶ感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染症を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化についてはすべて担当医に報告すること。
８．２．２．　本剤の長期投与による影響については現在のところ不明であること。
８．２．３．　担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。
８．２．４．　本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合、事前に担当医に相談すること〔１０．相互作用の項、１６．７．１、１６．７．２参照〕。
８．３．　本剤を含む抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築炎症反応症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。
９．２．１．　末期腎不全患者（クレアチニンクリアランスが１５ｍＬ／ｍｉｎ未満）：末期腎不全患者（クレアチニンクリアランス１５ｍＬ／ｍｉｎ未満）を対象とした臨床試験は実施していない（本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある）。
９．３．１．　重度の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）：重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）を対象とした臨床試験は実施していない（本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある）。

相互作用

レナカパビルはＣＹＰ３Ａ、Ｐ－ｇｐ及びＵＧＴ１Ａ１の基質であり、ＣＹＰ３Ａの中程度の阻害薬である〔８．２．４参照〕。
１０．１．　併用禁忌：１）．　リファンピシン＜リファジン＞、フェニトイン＜アレビアチン＞、フェニトイン・フェノバルビタール＜ヒダントールＤ／Ｅ／Ｆ＞、ホスフェニトインナトリウム水和物＜ホストイン＞、カルバマゼピン＜テグレトール＞、アパルタミド＜アーリーダ＞、エンザルタミド＜イクスタンジ＞、ミトタン＜オペプリム＞〔２．２、１６．７．２参照〕［レナカパビルの血漿中濃度が低下するため、本剤の効果が減弱し本剤に対する耐性が発現する可能性がある（これら薬剤の強いＣＹＰ３Ａ、Ｐ－ｇｐ及びＵＧＴ１Ａ１の誘導作用
により、本剤の血漿中濃度が低下する可能性がある）］。
２）．　セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品〔２．２参照〕［レナカパビルの血漿中濃度が低下するため、本剤の効果が減弱し本剤に対する耐性が発現する可能性がある（セント・ジョーンズ・ワートの強いＣＹＰ３Ａ、Ｐ－ｇｐ及びＵＧＴ１Ａ１の誘導作用により、本剤の血漿中濃度が低下する可能性がある）］。
３）．　ロミタピドメシル酸塩＜ジャクスタピッド＞〔２．２参照〕［ロミタピドメシル酸塩の血漿中濃度が上昇する可能性がある（レナカパビルのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、ロミタピドメシル酸塩の血漿中濃度が上昇する可能性がある）］。
４）．　メチルエルゴメトリンマレイン酸塩＜パルタン＞、エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン＜クリアミン＞〔２．２参照〕［これら薬剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある（レナカパビルのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これら薬剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　ジゴキシン［ジゴキシンの血漿中濃度が上昇する可能性があるので、本剤と併用
する場合は、ジゴキシンの血漿中濃度のモニタリングを行うこと（レナカパビルのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、ジゴキシンの血漿中濃度が上昇する可能性がある）］。
２）．　直接経口抗凝固薬＜ＤＯＡＣ＞（リバーロキサバン、ダビガトラン、エドキサバン）［これら薬剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある（レナカパビルのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これら薬剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある）］。
３）．　シンバスタチン［シンバスタチンの血漿中濃度が上昇する可能性があるので、シンバスタチンは最低用量から開始し、安全性（ミオパチーなど）をモニタリングしながら慎重に増量すること（レナカパビルのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、シンバスタチンの血漿中濃度が上昇する可能性がある）］。
４）．　コルチコステロイド＜全身性＞（デキサメタゾン＜全身性＞、ヒドロコルチゾン＜全身性＞、コルチゾン＜全身性＞）［全身性コルチコステロイドの曝露量が著しく上昇したので、これら薬剤は最低用量から開始し、安全性をモニタリングしながら慎重に増量すること（レナカパビルのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、コルチコステロイドの曝露量が著しく上昇し、クッシング症候群及び副腎抑制のリスクが増加する）］。
５）．　ミダゾラム＜経口＞、トリアゾラム、キニジン〔１６．７．２参照〕［これら薬剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある（レナカパビルのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これら薬剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある）］。
６）．　ホスホジエステラーゼ５＜ＰＤＥ－５＞阻害薬（シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル）［これら薬剤の血漿中濃度が上昇する可能性があるので、勃起不全の治療のためにこれら薬剤を本剤と併用する場合は、これら薬剤は最低用量から開始し、肺動脈性肺高血圧症の治療のためにタダラフィルを本剤と併用することは推奨されない（レナカパビルのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これら薬剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある）］。
７）．　アタザナビル／リトナビル［レナカパビルの血漿中濃度が上昇する可能性があるので、アタザナビル／リトナビルと本剤の併用は推奨されない（アタザナビル／リトナビルの強いＣＹＰ３Ａ、Ｐ－ｇｐ及びＵＧＴ１Ａ１阻害作用により、レナカパビルの血漿中濃度が上昇する可能性がある）］。
８）．　エファビレンツ〔１６．７．２参照〕［レナカパビルの血漿中濃度が低下する可能性があり、本剤の効果が減弱し本剤に対する耐性が発現する可能性があるので、エファビレンツと本剤の併用は推奨されない（エファビレンツのＣＹＰ３Ａ、Ｐ－ｇｐ及びＵＧＴ１Ａ１誘導作用により、レナカパビルの血漿中濃度が低下した）］。
９）．　リファブチン、フェノバルビタール、ネビラピン［レナカパビルの血漿中濃度が低下する可能性があり、本剤の効果が減弱し本剤に対する耐性が発現する可能性があるので、これら薬剤と本剤の併用は推奨されない（これら薬剤の中程度のＣＹＰ３Ａ、Ｐ－ｇｐ及びＵＧＴ１Ａ１誘導作用により、レナカパビルの血漿中濃度が低下する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
胃腸障害：（３％以上）悪心。
本剤及びレナカパビル注射剤の発現頻度。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下しており、合併症や他の薬剤の併用が多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）で乳汁又は胎盤を介して出生仔にレナカパビルが移行した報告がある）。
授乳を避けさせること（一般に、乳児へのＨＩＶ感染を防ぐため、あらゆる状況下においてＨＩＶに感染した女性は授乳をすべきでない）、動物実験（ラット）で乳汁又は胎盤を介して出生仔にレナカパビルが移行した報告があるが、ヒトにおける乳汁への移行は不明である。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　健康被験者
外国人健康被験者にレナカパビル３００ｍｇを空腹時に単回経口投与注）したときのレナカパビルの薬物動態パラメータは次表のとおりであった。
レナカパビルを単回経口投与したときの薬物動態パラメータ
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１６．１．２　ＨＩＶ感染症患者
多剤治療歴を有するＨＩＶ感染症患者にレナカパビルを経口及び皮下投与したときの母集団薬物動態パラメータの推定値は次表のとおりであった。
多剤治療歴を有するＨＩＶ感染症患者にレナカパビルを経口及び皮下投与したときの母集団薬物動態パラメータの推定値
→図表を見る（PDF）

母集団薬物動態解析に基づくと、多剤治療歴のあるＨＩＶ‐１感染症患者におけるレナカパビルの曝露量（ＡＵＣｔａｕ、Ｃｍａｘ及びＣｔｒｏｕｇｈ）はＨＩＶ‐１非感染者よりも２９％～８４％高かった。
１６．２　吸収
１６．２．１　バイオアベイラビリティ
レナカパビルを経口投与したときの絶対バイオアベイラビリティは低い（約６～１０％）。
１６．２．２　食事の影響
外国人健康被験者（各群８例）にレナカパビル３００ｍｇを低脂肪食又は高脂肪食の摂取後に単回経口投与注）したときのレナカパビルのＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＴｍａｘは、空腹時投与時と同程度であった。
１６．３　分布
レナカパビルの血漿蛋白結合率は約９９．８％であった（ｅｘ　ｖｉｖｏデータ）。
母集団薬物動態解析に基づくと、多剤治療歴のあるＨＩＶ‐１感染症患者におけるレナカパビルの定常状態の分布容積は９７６Ｌであった。
１６．４　代謝
外国人健康被験者に１４Ｃ標識レナカパビル２０ｍｇを単回静脈内投与注）したとき、血漿中には主に未変化体（血漿中総放射能の６９％）が検出され、血漿中総放射能の１０％を超える代謝物は検出されなかった。レナカパビルの消失における代謝の寄与は小さい。レナカパビルは、主にＣＹＰ３Ａ及びＵＧＴ１Ａ１を介する酸化、Ｎ‐脱アルキル化、水素化、アミド加水分解、グルクロン酸抱合、ヘキソース抱合、ペントース抱合及びグルタチオン抱合により代謝された。
１６．５　排泄
外国人健康被験者に１４Ｃ標識レナカパビル２０ｍｇを単回静脈内投与注）したとき、投与した放射能の７６％が糞中に排泄され、尿中への排泄は１％未満であった。糞中には主に未変化体（投与量の３３％）が検出された。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
重度の腎機能障害を有する被験者（クレアチニンクリアランスが１５ｍＬ／ｍｉｎ以上３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）にレナカパビル３００ｍｇを単回経口投与注）したとき、レナカパビルのＡＵＣｉｎｆ及びＣｍａｘは、腎機能正常被験者と比べて、それぞれ８４％及び１６２％増加した。（外国人のデータ）
１６．６．２　肝機能障害患者
中等度の肝機能障害を有する被験者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ）にレナカパビル３００ｍｇを単回経口投与注）したとき、レナカパビルのＡＵＣｉｎｆ及びＣｍａｘは、肝機能正常被験者と比べて、それぞれ４７％及び１６１％増加した。（外国人のデータ）
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　非臨床における薬物相互作用試験
レナカパビルはＣＹＰ３Ａ及びＯＡＴＰ１Ｂ１に対して阻害作用を示す。［８．２．４参照］
１６．７．２　臨床における薬物相互作用試験
薬物相互作用試験の結果は次表のとおりであった。（外国人のデータ）［２．２、８．２．４、１０．１、１０．２参照］
併用薬がレナカパビルの薬物動態に及ぼす影響ａ、ｂ
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レナカパビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響ａ、ｂ
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注）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人には投与１日目及び２日目に２錠（レナカパビルとして６００ｍｇ）を、８日目に１錠（レナカパビルとして３００ｍｇ）を１日１回経口投与する。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。投与に際しては、必ず他の抗ＨＩＶ薬と併用すること。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩ／ＩＩＩ相臨床試験
多剤治療歴を有する多剤耐性ＨＩＶ‐１感染症患者を対象とし、レナカパビルナトリウムの有効性及び安全性を検討することを目的として、無作為化部分盲検プラセボ対照並行群間比較試験（ＧＳ‐ＵＳ‐２００‐４６２５試験）を実施した。主な選択基準は表１のとおりであった。
表１　主な選択基準
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コホート１の１４日間の並行群間比較期では、治療不成功となったレジメンの投与を継続するとともに投与開始１及び２日目にレナカパビル経口剤６００ｍｇ又はプラセボ、８日目にレナカパビル経口剤３００ｍｇ又はプラセボを投与した。並行群間比較期以降は、レナカパビル群の被験者は投与開始１５日目より最適なバックグラウンドレジメン（ＯＢＲ）とともにレナカパビル注射剤９２７ｍｇを２６週間に１回皮下継続投与し、プラセボ群の被験者はＯＢＲとともに投与開始１５及び１６日目にレナカパビル経口剤６００ｍｇ、２２日目にレナカパビル経口剤３００ｍｇ、２９日目よりレナカパビル注射剤９２７ｍｇを２６週間に１回皮下投与した。コホート２では、ＯＢＲとともに投与開始１及び２日目にレナカパビル経口剤６００ｍｇ、８日目にレナカパビル経口剤３００ｍｇ、１５日目よりレナカパビル注射剤９２７ｍｇを２６週間に１回皮下投与した。
主要有効性評価項目は、コホート１において１４日間の並行群間比較期終了時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量がベースラインから０．５ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上減少した被験者の割合とされ、結果は表２のとおりであり、プラセボに対するレナカパビルの優越性が検証された。
表２　ＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が０．５ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上減少した被験者の割合
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コホート１における２６週及び５２週時のウイルス学的抑制が得られた被験者の割合は表３のとおりであった。
表３　レナカパビルとＯＢＲ併用による２６週ａ及び５２週ｂ時のウイルス学的抑制が得られた被験者の割合（ＦＤＡスナップショットアルゴリズム）
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コホート１及びコホート２においてレナカパビルを投与された７２例中５０例（６９．４％、最終被験者がレナカパビル注射剤の皮下投与開始から５２週経過時の解析）に副作用が認められた。主な副作用は、注射部位腫脹２６例（３６．１％）、注射部位疼痛２２例（３０．６％）、注射部位紅斑２２例（３０．６％）及び注射部位結節１８例（２５．０％）であった。
［５．１参照］

１８．１　作用機序
レナカパビルは、ＨＩＶ‐１のカプシドタンパク単量体間の界面に直接結合しＨＩＶ‐１プロウイルスＤＮＡのカプシド介在性核内取込み、ウイルスの形成及び放出並びにカプシドコア形成等のウイルス複製における複数の重要な段階に関与するＨＩＶ‐１カプシドタンパクの機能を阻害することにより、ＨＩＶ‐１の複製を阻害する。
１８．２　抗ウイルス活性
ＨＩＶ‐１の実験室株及び臨床分離株に対するレナカパビルの抗ウイルス活性をＭＴ‐４細胞（リンパ芽球様細胞株）、末梢血単核球、初代培養単球／マクロファージ細胞及びＣＤ４陽性Ｔリンパ球を用いて評価し、野生型ＨＩＶ‐１ウイルスに対するＥＣ５０は、０．０３～０．１９ｎｍｏｌ／Ｌであった。レナカパビルのタンパク質補正ＥＣ９５は、野生型ＨＩＶ‐１ウイルスのＭＴ‐４　Ｔ細胞株で４ｎｍｏｌ／Ｌ（３．８７ｎｇ／ｍＬ）であった。
レナカパビルと主要なクラスの抗レトロウイルス薬（ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＩＮＳＴＩ、ＰＩ）の代表的薬剤を併用した試験において、相乗的な抗ウイルス効果が認められた。これらの併用では拮抗作用は認められなかった。
レナカパビルは、培養細胞系においてＨＩＶ‐１のすべてのグループＭ、Ｎ及びＯ（サブタイプＡ、Ａ１、ＣＲＦ０１＿ＡＥ、ＣＲＦ０１＿ＡＧ、Ｂ、ＣＲＦ１２＿ＢＦ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ）に対して抗ウイルス活性を示した。
１８．３　薬剤耐性
１８．３．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
レナカパビルを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ耐性選択試験により、レナカパビルに対する感受性の低下を示したカプシドタンパクの７つの変異（Ｌ５６Ｉ、Ｍ６６Ｉ、Ｑ６７Ｈ、Ｋ７０Ｎ、Ｎ７４Ｄ／Ｓ及びＴ１０７Ｎの単一又は二重変異）が同定され、当該変異導入株におけるレナカパビルに対する感受性は、野生型ウイルスに比べて４倍から３，２２６倍超低下した。レナカパビルに対する感受性が野生型ウイルスの１０倍超低下した変異導入株では、初代ヒトＣＤ４陽性Ｔリンパ球及びマクロファージにおける複製能の低下が認められた（野生型ウイルス量のそれぞれ０．０３～２８％及び１．９～７２％）。
１８．３．２　臨床試験
ＧＳ‐ＵＳ‐２００‐４６２５試験では、２９％（２１／７２例）の被験者が５２週時の耐性解析の基準（ウイルス学的失敗の確定時点でＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上［４週時点のウイルス学的効果不十分、最終来院時のウイルス学的リバウンド又はウイルス血症］）を満たしたことから、レナカパビル耐性に関連する変異が解析された。レナカパビル耐性に関連するカプシドタンパク変異は、１１．１％（８例）に認められた。被験者の８．３％（６例）にＭ６６Ｉ変異が認められ、Ｍ６６Ｉ単一又はＮ７４Ｄ、Ｑ６７Ｑ／Ｈ／Ｋ／Ｎ、Ｋ７０Ｋ／Ｎ／Ｒ／Ｓ、Ｔ１０７Ｔ／Ｃ及びＴ１０７Ａとの組み合わせであった。Ｍ６６Ｉ変異が認められなかった２例中１例ではＫ７０Ｈ、Ａ１０５Ａ／Ｓ／Ｔ及びＴ１０７Ｔ／Ｎ、１例ではＱ６７Ｈ及びＫ７０Ｒが認められた。
表現型分析において、Ｍ６６Ｉ及びその他の変異、Ｋ７０Ｈ＋Ａ１０５Ａ／Ｓ／Ｔ＋Ｔ１０７Ｔ／Ｎ変異並びにＱ６７Ｈ＋Ｋ７０Ｒ変異を有する株におけるレナカパビルに対する感受性は、野生型ウイルスと比較してそれぞれ２３４倍（中央値）、２６５倍及び１５倍低下を示した。
１８．４　交差耐性
主要なクラスの抗レトロウイルス薬（ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＩＮＳＴＩ、ＰＩ）に耐性を示すＨＩＶ‐１部位特異的変異株及び患者由来のＨＩＶ‐１臨床分離株（５８例）、並びに成熟阻害薬に耐性を示すＨＩＶ‐１臨床分離株（３２例）及び侵入阻害薬（ＥＩ）クラス（Ｆｏｓｔｅｍｓａｖｉｒ、Ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ、マラビロク及びＥｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）に耐性を示すＨＩＶ‐１臨床分離株（４２例）に対するレナカパビルのｉｎ　ｖｉｔｒｏ抗ウイルス活性を測定した。
これらすべての変異株に対してレナカパビルの活性の大きな変化は認められなかった。また、レナカパビルの抗ウイルス活性は、自然発生するＧａｇ多型の存在による影響を受けなかった。

一包可：不明

無包装状態試験：規格内変化のみ

分割：可能

粉砕：可能

製造販売会社

ギリアド・サイエンシズ

販売会社