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ゾコーバ錠125mg

販売名
ゾコーバ錠125mg
識別コード
711 125
薬価
125mg1錠 0.00円
製造メーカー
塩野義製薬

添付文書情報2023年07月改定(第5版)

商品情報

薬効分類名
抗ウイルス剤
一般名
エンシトレルビル フマル酸錠
規制区分
  • 特生
  • 特承
  • 覚原
禁忌
2.1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
2.2. 次の薬剤を投与中の患者:ピモジド投与中、キニジン硫酸塩水和物投与中、ベプリジル塩酸塩水和物投与中、チカグレロル投与中、エプレレノン投与中、エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン投与中、エルゴメトリンマレイン酸塩投与中、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩投与中、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩投与中、シンバスタチン投与中、トリアゾラム投与中、アナモレリン塩酸塩投与中、イバブラジン塩酸塩投与中、ベネトクラクス<再発又は難治性の慢性リンパ性白血病の用量漸増期>投与中(ベネトクラクス<再発又は難治性の小リンパ球性リンパ腫の用量漸増期>投与中を含む)、イブルチニブ投与中、ブロナンセリン投与中、ルラシドン塩酸塩投与中、アゼルニジピン投与中、アゼルニジピン・オルメサルタン メドキソミル投与中、スボレキサント投与中、タダラフィル<アドシルカ>投与中、バルデナフィル塩酸塩水和物投与中、ロミタピドメシル酸塩投与中、リファブチン投与中、フィネレノン投与中、リバーロキサバン投与中、リオシグアト投与中、アパルタミド投与中、カルバマゼピン投与中、エンザルタミド投与中、ミトタン投与中、フェニトイン投与中、ホスフェニトインナトリウム水和物投与中、リファンピシン投与中、セイヨウオトギリソウ<セント・ジョーンズ・ワート>含有食品摂取中(St.John’s Wort)〔10.1参照〕。
2.3. 腎機能障害又は肝機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者〔9.2.1、9.3.1、10.2参照〕。
2.4. 妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔9.5妊婦の項参照〕。
効能・効果
SARS-CoV-2による感染症。
(効能又は効果に関連する注意)
5.1. 本剤の投与対象については最新のガイドラインを参考にすること。
5.2. 「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤の使用の必要性を慎重に検討すること〔17.1.1参照〕。
5.3. 重症度の高いSARS-CoV-2による感染症患者に対する有効性は検討されていない。
用法・用量
通常、12歳以上の小児及び成人にはエンシトレルビルとして1日目は375mgを、2日目から5日目は125mgを1日1回経口投与する。
(用法及び用量に関連する注意)
SARS-CoV-2による感染症の症状が発現してから速やかに投与を開始すること(本剤の有効性は症状発現から3日目までに投与開始された患者において推定された)〔17.1.1参照〕。
生殖能を有する者
本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服薬中のすべての薬剤を確認すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合、事前に相談するよう患者に指導すること〔10.相互作用の項、16.7.1、16.7.2参照〕。
腎機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。
9.2.1. 腎機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者:投与しないこと(コルヒチンの血中濃度が上昇するおそれがある)〔2.3、10.2参照〕。
肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。
9.3.1. 肝機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者:投与しないこと(コルヒチンの血中濃度が上昇するおそれがある)〔2.3、10.2参照〕。
9.3.2. 重度肝機能障害患者(コルヒチンを投与中の患者を除く):投与は推奨されない(本剤の血中濃度が著しく上昇するおそれがある)。
9.3.3. 中等度肝機能障害患者(コルヒチンを投与中の患者を除く):本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。
妊娠する可能性のある女性:妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後2週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔2.4、9.5妊婦の項参照〕。
相互作用
本剤はCYP3Aの基質であり、強いCYP3A阻害作用を有する。また、P-gp、BCRP、OATP1B1及びOATP1B3阻害作用を有する。他の薬剤との相互作用はすべての薬剤との組み合わせについて検討されているわけではないため、他剤による治療中に新たに本剤を併用したり、本剤による治療中に新たに他の薬剤を併用する場合には、用量に留意して慎重に投与すること〔8.重要な基本的注意の項、16.7.1、16.7.2参照〕。
10.1. 併用禁忌:1). ピモジド<オーラップ>、キニジン硫酸塩水和物、ベプリジル塩酸塩水和物<ベプリコール>〔2.2参照〕[これらの薬剤の血中濃度上昇によりQT延長が発現するおそれがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
2). チカグレロル<ブリリンタ>〔2.2参照〕[チカグレロルの血中濃度上昇により血小板凝集抑制作用が増強するおそれがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
3). エプレレノン<セララ>〔2.2参照〕[エプレレノンの血中濃度上昇により血清カリウム値の上昇を誘発するおそれがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
4). エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン<クリアミン>、エルゴメトリンマレイン酸塩、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩<パルタンM>、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩〔2.2参照〕[これらの薬剤の血中濃度上昇により血管攣縮等の重篤な副作用が発現するおそれがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用
により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
5). シンバスタチン<リポバス>〔2.2参照〕[シンバスタチンの血中濃度上昇により横紋筋融解症が発現するおそれがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
6). トリアゾラム<ハルシオン>〔2.2参照〕[トリアゾラムの血中濃度上昇により過度の鎮静や呼吸抑制が発現するおそれがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
7). アナモレリン塩酸塩<エドルミズ>〔2.2参照〕[アナモレリン塩酸塩の血中濃度が上昇し副作用の発現が増強するおそれがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用
により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
8). イバブラジン塩酸塩<コララン>〔2.2参照〕[過度の徐脈があらわれることがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
9). ベネトクラクス〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病(小リンパ球性リンパ腫を含む)の用量漸増期〉<ベネクレクスタ>〔2.2参照〕[ベネトクラクスの血中濃度が上昇し腫瘍崩壊症候群の発現が増強するおそれがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
10). イブルチニブ<イムブルビカ>〔2.2参照〕[イブルチニブの血中濃度が上昇し副作用の発現が増強するおそれがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
11). ブロナンセリン<ロナセン>、ルラシドン塩酸塩<ラツーダ>〔2.2参照〕[これらの薬剤の血中濃度上昇により作用を増強するおそれがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
12). アゼルニジピン<カルブロック>、アゼルニジピン・オルメサルタン メドキソミル<レザルタス配合錠>〔2.2参照〕[アゼルニジピンの作用を増強するおそれがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
13). スボレキサント<ベルソムラ>〔2.2参照〕[スボレキサントの血中濃度上昇により作用を著しく増強するおそれがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
14). タダラフィル<アドシルカ>、バルデナフィル塩酸塩水和物<レビトラ>〔2.2参照〕[これらの薬剤の血中濃度を上昇させるおそれがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
15). ロミタピドメシル酸塩<ジャクスタピッド>〔2.2参照〕[ロミタピドメシル酸塩の血中濃度を著しく上昇させるおそれがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用
により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
16). リファブチン<ミコブティン>〔2.2参照〕[リファブチンの血中濃度上昇により作用を増強するおそれがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
17). フィネレノン<ケレンディア>〔2.2参照〕[フィネレノンの血中濃度を著しく上昇させるおそれがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
18). リバーロキサバン<イグザレルト>〔2.2参照〕[リバーロキサバンの血中濃度上昇により抗凝固作用が増強し出血の危険性が増大するおそれがある(本剤のCYP3A及びP-gp阻害作用により、リバーロキサバンのクリアランスが低下することが考えられる)]。
19). リオシグアト<アデムパス>〔2.2参照〕[リオシグアトの血中濃度を上昇させるおそれがある(ケトコナゾールとの併用でリオシグアトの血中濃度が上昇しクリアランスが低下したとの報告がある)(本剤のCYP3A及びP-gp/BCRP阻害作用
により、リオシグアトのクリアランスが低下することが考えられる)]。
20). アパルタミド<アーリーダ>、カルバマゼピン<テグレトール>〔2.2参照〕[本剤の血中濃度が減少し作用が減弱するおそれがあり、また、これらの薬剤の血中濃度が上昇し副作用が発現しやすくなるおそれがある(これらの薬剤のCYP3A誘導作用
により、本剤の代謝が促進され、また、本剤のCYP3Aに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝を阻害する)]。
21). エンザルタミド<イクスタンジ>、ミトタン<オペプリム>、フェニトイン<ヒダントール、アレビアチン>、ホスフェニトインナトリウム水和物<ホストイン>、リファンピシン<リファジン>、セイヨウオトギリソウ<セント・ジョーンズ・ワート>含有食品(St.John’s Wort)〔2.2参照〕[本剤の血中濃度が減少し作用
が減弱するおそれがある(これらの薬剤のCYP3A誘導作用により、本剤の代謝が促進される)]。
10.2. 併用注意:1). 副腎皮質ステロイド剤(ブデソニド、シクレソニド、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン)〔16.7.2参照〕、オピオイド系鎮痛剤(フェンタニル、フェンタニルクエン酸塩、オキシコドン塩酸塩水和物、メサドン塩酸塩)、免疫抑制剤(シクロスポリン、タクロリムス水和物)、抗悪性腫瘍剤(ドセタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ゲフィチニブ、ダサチニブ水和物、エルロチニブ塩酸塩、ラパチニブトシル酸塩水和物、ボルテゾミブ、イマチニブメシル酸塩、スニチニブリンゴ酸塩、ボスチニブ水和物、カバジタキセル、クリゾチニブ、シロリムス、パノビノスタット乳酸塩、ポナチニブ塩酸塩、ルキソリチニブリン酸塩、アキシチニブ、ニロチニブ塩酸塩水和物)、マラビロク、アプレピタント、ロペラミド塩酸塩、サルメテロールキシナホ酸塩、シナカルセト塩酸塩、アルプラゾラム、ゾピクロン、トルテロジン酒石酸塩、オキシブチニン塩酸塩、グアンファシン塩酸塩、ジエノゲスト[これらの薬剤の血中濃度を上昇させこれらの薬剤の副作用が発現しやすくなるおそれがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
2). アトルバスタチンカルシウム水和物[アトルバスタチンの血中濃度を上昇させ横紋筋融解症やミオパチーが発現するおそれがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
3). ミダゾラム〔16.7.2参照〕[ミダゾラムの血中濃度上昇により過度の鎮静や呼吸抑制が発現するおそれがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
4). ブプレノルフィン塩酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、カルシウム拮抗剤<アゼルニジピンは併用禁忌>(ニフェジピン、フェロジピン、ベラパミル塩酸塩)、抗精神病剤(ハロペリドール、アリピプラゾール、クエチアピンフマル酸塩)、抗凝固剤(ワルファリンカリウム、アピキサバン)、ジソピラミド、シロスタゾール[これらの薬剤の血中濃度を上昇させこれらの薬剤の作用を増強するおそれがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
5). ビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍剤(ビンクリスチン硫酸塩、ビンブラスチン硫酸塩)[これらの薬剤の血中濃度を上昇させ筋神経系の副作用を増強するおそれがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
6). ベネトクラクス〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病(小リンパ球性リンパ腫を含む)の維持投与期、急性骨髄性白血病〉[ベネトクラクスの副作用が増強されるおそれがあるので、ベネトクラクスを減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用
の発現に十分注意すること(本剤のCYP3Aに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
7). PDE5阻害剤(シルデナフィルクエン酸塩、タダラフィル<シアリス・ザルティア>)[これらの薬剤の血中濃度を上昇させるおそれがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
8). コルヒチン〔2.3、9.2.1、9.3.1参照〕[コルヒチンの血中濃度上昇により作用が増強されるおそれがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される)]。
9). イトラコナゾール[イトラコナゾールの血中濃度を上昇させるおそれがある(本剤とイトラコナゾールのCYP3A阻害作用により、相互に代謝が阻害される)]。
10). イリノテカン塩酸塩水和物[イリノテカンの活性代謝物の血中濃度を上昇させるおそれがある(本剤のCYP3A阻害作用により、イリノテカンの活性代謝物の無毒化が阻害されると考えられる)]。
11). ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩[ダビガトランの血中濃度を上昇させ抗凝固作用を増強するおそれがある(本剤のP-gp阻害作用により、これらの薬剤の排出を遅延させる)]。
12). ジゴキシン〔16.7.2参照〕[本剤との併用により、ジゴキシンの血中濃度の上昇が認められておりジゴキシンの作用を増強するおそれがある(本剤のP-gp阻害作用により、これらの薬剤の排出を遅延させる)]。
13). ロスバスタチンカルシウム〔16.7.2参照〕[本剤との併用により、ロスバスタチンの血中濃度の上昇が認められている(本剤のBCRP、OATP1B1及びOATP1B3阻害作用により、ロスバスタチンのクリアランスが低下する)]。
14). ボセンタン水和物[本剤の血中濃度が減少し作用が減弱するおそれがある(ボセンタン水和物のCYP3A誘導作用により、本剤の代謝が促進されるおそれがある)。
また、ボセンタン水和物の血中濃度が上昇し副作用が発現しやすくなるおそれがある(本剤のCYP3Aに対する阻害作用により、ボセンタン水和物の代謝が阻害される)]。
15). 中程度のCYP3A誘導剤(エファビレンツ、エトラビリン、フェノバルビタール、プリミドン等)[本剤の血中濃度が減少し作用が減弱するおそれがある(これらの薬剤のCYP3A誘導作用により、本剤の代謝が促進されるおそれがある)]。
16). メトトレキサート[メトトレキサートの血中濃度を上昇させ中毒症状<口内炎・汎血球減少>が発現するおそれがある(in vitro試験より本剤はOAT3阻害作用を有することが示唆されており、メトトレキサートの尿中排出を遅延させるおそれがある)]。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
重大な副作用
11.1. 重大な副作用
11.1.1. アナフィラキシー(頻度不明)。
11.2. その他の副作用
1). 過敏症:(1%未満)発疹、(頻度不明)そう痒。
2). 消化器:(1%未満)悪心、嘔吐、下痢、腹部不快感。
3). 精神神経系:(1%未満)頭痛。
4). 代謝:(1%未満)脂質異常症。
5). その他:(5%以上)HDLコレステロール低下(16.6%)、(1~5%未満)トリグリセリド上昇、ビリルビン上昇、血中コレステロール低下、(1%未満)血清鉄上昇。
授乳婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと(ウサギにおいて、臨床曝露量の5.0倍相当以上で胎仔催奇形性が認められるとともに、臨床曝露量の5.0倍に相当する用量で流産が、臨床曝露量の7.4倍に相当する用量で胚生存率低下・胎仔生存率低下が認められている)〔2.4、9.4生殖能を有する者の項参照〕。
授乳しないことが望ましい(ラットにおいて、乳汁への移行が認められるとともに、母動物に毒性が認められた用量(臨床曝露量の6.6倍相当)で出生仔生後4日生存率低下及び出生仔発育遅延が認められている)。
小児等
12歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
適用上の注意
14.1. 薬剤交付時の注意PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。
その他の注意
15.2. 非臨床試験に基づく情報カニクイザルに本薬を2又は4週間反復経口投与した毒性試験において、臨床曝露量の8倍相当以上で、肝臓門脈、胆嚢、肺/気管支等に単核細胞主体の炎症性細胞浸潤が認められている。

16.1 血中濃度
健康成人女性8例に本剤を5日間空腹時反復経口投与した(エンシトレルビルとして1日目は375mg、2日目から5日目は125mg)ときの血漿中濃度推移を添付文書の図16‐1に、薬物動態パラメータを表16‐1に示す。
図16‐1 反復投与時の平均血漿中濃度推移(健康成人)

表16‐1 反復投与時の薬物動態パラメータ
→図表を見る(PDF)

16.2 吸収
16.2.1 食事の影響
健康成人14例に本剤(エンシトレルビルとして375mg)を空腹時又は高脂肪・高カロリー食摂取後に単回経口投与注したときの薬物動態パラメータを表16‐2に示す。
表16‐2 375mg単回投与時注の薬物動態パラメータ
→図表を見る(PDF)

16.3 分布
エンシトレルビルのヒト血清蛋白結合率は、97.7~98.7%であった(in vitro)。
16.4 代謝
健康成人にエンシトレルビル フマル酸(懸濁剤)を単回経口投与注したとき、血漿中では主に未変化のエンシトレルビルが検出され、代謝物としてエンシトレルビルのクロル付加体が検出された。尿中では主に未変化のエンシトレルビルが検出され、代謝物としてエンシトレルビルのトリアゾール脱メチル体が検出された。
また、in vitro代謝試験の結果、尿中の代謝物であるエンシトレルビルのトリアゾール脱メチル体は、CYP3Aを含む複数のCYP分子種により生成されると推定された。
16.5 排泄
健康成人男性20例にエンシトレルビル フマル酸(懸濁剤)をエンシトレルビルとして250~1000mgで空腹時単回経口投与注したときの、投与後144時間までの尿中排泄率は16.0~21.8%であった。
16.7 薬物相互作用
16.7.1 In vitro試験
エンシトレルビルはCYP3Aを時間依存的に阻害し、CYP2B6及びCYP3Aを誘導する。
また、エンシトレルビルはP糖蛋白質(P‐gp)及び乳がん耐性蛋白質(BCRP)の基質であり、P‐gp、BCRP、有機アニオントランスポーターポリペプチド(OATP)1B1、OATP1B3、有機アニオントランスポーター(OAT)3及び有機カチオントランスポーター(OCT)1を阻害する。[8.、10.参照]
16.7.2 臨床試験
健康成人を対象に薬物相互作用を評価した。併用薬の薬物動態に及ぼすエンシトレルビルの影響を表16‐3に示す。[8.、10.、10.2参照]
表16‐3 併用薬の薬物動態に及ぼすエンシトレルビルの影響
→図表を見る(PDF)

注)本薬の承認された剤形は125mg錠であり、用法・用量は「通常、12歳以上の小児及び成人にはエンシトレルビルとして1日目は375mgを、2日目から5日目は125mgを1日1回経口投与する」である。

17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国際共同第II/III相試験[T1221試験]第III相パート
12歳以上70歳未満(18歳未満は体重40kg以上に限る)のSARS‐CoV‐2による感染症患者を対象に、1日目は本剤375mgを、2日目から5日目は本剤125mgを1日1回経口投与したときの、本剤の有効性及び安全性を検討することを目的としてプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。主要評価項目はSARS‐CoV‐2による感染症の5症状が快復するまでの時間(※1)とした。
(※1)SARS‐CoV‐2による感染症の5症状〔①倦怠感又は疲労感、②熱っぽさ又は発熱、③鼻水又は鼻づまり、④喉の痛み、⑤咳〕の各症状を被験者本人が4段階(0:なし、1:軽度、2:中等度、3:重度)で評価し、快復の定義は5症状のすべてが次の状態を少なくとも24時間持続した場合とされた。
・SARS‐CoV‐2による感染症の発症前から存在した既存症状で、ベースライン(投与前検査)時点で悪化していると被験者が判断した症状については、ベースライン時の重症度が重度のものは中等度以下、中等度のものは軽度以下、軽度のものは軽度以下へ重症度が改善又は維持した状態となること。
・SARS‐CoV‐2による感染症の発症前から存在した既存症状で、ベースライン(投与前検査)時点で悪化していないと被験者が判断した症状については、ベースライン時の重症度が重度のものは重度以下、中等度のものは中等度以下、軽度のものは軽度以下へ重症度が維持又は改善した状態となること。
・前記以外の症状[SARS‐CoV‐2による感染症の発症前には存在しておらず、ベースライン(投与前検査)時点以降に発現した症状]については、なしの状態となること。
無作為化された1215例(日本人662例)のうち、ベースラインの鼻咽頭ぬぐい検体を用いた定性RT‐PCRにより陽性と判断され、さらにCOVID‐19の症状発現から無作為化割付までの時間が72時間未満であった690例における、主要評価項目の結果は表17‐1及び添付文書の図17‐1のとおりであった。
表17‐1 主要評価項目の結果
→図表を見る(PDF)

図17‐1 主要評価項目の結果のカプランマイヤー曲線

なお、本試験の主な選択・除外基準は表17‐2のとおりであった。[7.参照]
表17‐2 主な選択・除外基準
→図表を見る(PDF)

副作用発現頻度は、24.5%(148/604例)であり、主な副作用は、高比重リポ蛋白減少18.4%(111/604例)であった。

18.1 作用機序
エンシトレルビルはSARS‐CoV‐2 3CLプロテアーゼを阻害し、ポリタンパク質の切断を阻止することで、ウイルスの複製を抑制する。
18.2 薬理作用
18.2.1 In vitroウイルス増殖抑制効果
エンシトレルビルは細胞培養系を用いた試験において、SARS‐CoV‐2臨床分離株〔従来株(A系統)、alpha株(B.1.1.7系統)、beta株(B.1.351系統)、gamma株(P.1系統)、delta株(B.1.617.2系統)、theta株(P.3系統)、lambda株(C.37系統)、mu株(B.1.621系統)及びomicron株(B.1.1.529/BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.2.75、BA.4、BA.5及びXE系統)〕に対して抗ウイルス活性を示し、50%有効濃度(EC50値)は、VeroE6/TMPRSS2細胞で0.22~0.52μmol/L、HEK293T/ACE2‐TMPRSS2細胞で0.026~0.064μmol/Lであった。初代ヒト鼻腔由来細胞のヒト気道上皮3次元器官培養モデルを用いた細胞培養系において、SARS‐CoV‐2臨床分離株〔delta株(B.1.617.2系統)〕に対するEC90は0.117μmol/Lであった。
18.2.2 In vivo抗ウイルス作用
SARS‐CoV‐2臨床分離株を接種した感染マウスにおいて、エンシトレルビルは、ウイルス接種直後からの投与及びウイルス接種24時間後からの投与のいずれの場合でも、肺組織内ウイルス力価を用量依存的に減少させた。また、SARS‐CoV‐2マウス馴化株を接種したマウス致死モデルにおいて、溶媒群と比較してエンシトレルビル群で生存率の改善、生存期間の延長及び体重減少の抑制が認められた。
18.3 耐性
18.3.1 臨床試験
国際共同第II/III相試験(T1221試験)第IIa相パートにおいて、ベースライン前後の塩基配列解析が可能であった本薬群の被験者34例のうち、10例で本薬投与後にSARS‐CoV‐2 3CLプロテアーゼ領域にアミノ酸変異が認められた。そのうち、4例で1種のアミノ酸変異(A234S、L87F、H246Y、T198I:各1例)が認められ、6例で本薬投与前に認められたアミノ酸残基とアミノ酸変異の混在(A94A/V、L272L/P、T45T/S、M130M/V、K100K/StopとM130M/I、D263D/E:各1例)が認められた。
18.3.2 非臨床試験
SARS‐CoV‐2臨床分離株を用いたin vitro耐性発現試験において、4代継代した結果、SARS‐CoV‐2 3CLプロテアーゼ領域に単一のアミノ酸変異(D48G、M49L、P52S及びS144A)及び複数のアミノ酸変異(M49L/S144A)を有する株が認められた。
D48G、M49L、P52S又はS144Aを導入した組換えSARS‐CoV‐2は、エンシトレルビルに対して3.7~17倍の感受性低下を示し、M49L/S144Aを導入した組換えSARS‐CoV‐2は、エンシトレルビルに対して100倍の感受性低下を示した。国際共同第II/III相試験(T1221試験)第IIa相パートにおいて認められたアミノ酸変異であるA234S、L87F、H246Y、又はT198Iを導入した組換えSARS‐CoV‐2は、エンシトレルビルに対して感受性変化を示さなかった。

一包可:不可
分割:不可
粉砕:不明
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塩野義製薬
販売会社
 

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