コンビビル配合錠

警告

１．１．　本剤の有効成分の一つであるジドブジンにより、骨髄抑制があらわれるので、頻回に血液学的検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔８．２、１１．１．１参照〕。
１．２．　Ｂ型慢性肝炎を合併している患者では、ラミブジンの投与中止により、Ｂ型慢性肝炎が再燃するおそれがあるので、本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。
特に非代償性Ｂ型慢性肝炎の場合、ラミブジンの投与中止により、重症化するおそれがあるので注意すること〔９．１．６参照〕。

禁忌

２．１．　好中球数７５０／ｍｍ３未満＜ＨＩＶ感染起因でＨＩＶ薬治療経験無しを除く＞又はＨｂ値７．５ｇ／ｄＬ未満＜ＨＩＶ感染起因でＨＩＶ薬治療経験無しを除く＞に減少した患者〔７．２、９．１．１参照〕（Ｈｂ：ヘモグロビン）。
２．２．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．３．　イブプロフェン投与中の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

ＨＩＶ感染症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　無症候性ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症に関する治療開始については、ＣＤ４リンパ球数及び血漿中ＨＩＶ　ＲＮＡ量が指標とされている。よって、本剤の使用にあたっては、患者のＣＤ４リンパ球数及び血漿中ＨＩＶ　ＲＮＡ量を確認するとともに、最新のガイドラインを確認すること。
５．２．　本剤はジドブジン及びラミブジンの固定用量を含有する配合剤であるので、次のジドブジン又はラミブジンの用量調節が必要な患者には個別のジドブジン製剤（レトロビルカプセル）又はラミブジン製剤（エピビル錠）を用いること［１）腎機能障害＜クレアチニンクリアランス＜Ｃｃｒ＞が３０ｍＬ／ｍｉｎ未満＞を有する患者〔９．２．１、９．２．２、１６．６．１参照〕、２）体重３０ｋｇ未満の小児患者〔９．７小児等の項参照〕、３）肝硬変等の重篤な肝疾患を有する患者〔９．１．７参照〕］。
５．３．　ＨＩＶによる神経機能障害に対する本剤の有効性は確認されていない。
５．４．　本剤で治療経験無くＨＩＶ感染で好中球数７５０／ｍｍ３未満に減少又は他の抗ＨＩＶ薬で治療経験無くＨＩＶ感染で好中球数７５０／ｍｍ３未満に減少又は本剤で治療経験無くＨＩＶ感染でヘモグロビン値７．５ｇ／ｄＬ未満に減少又は他の抗ＨＩＶ薬で治療経験無くＨＩＶ感染でヘモグロビン値７．５ｇ／ｄＬ未満に減少したと判断される患者に対しては、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ、本剤の投与を考慮すること〔７．２、９．１．２参照〕。

用法・用量

通常、成人には１回１錠（ジドブジンとして３００ｍｇ及びラミブジンとして１５０ｍｇ）を１日２回経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　ＨＩＶは感染初期から多種多様な変異株を生じ、薬剤耐性を発現しやすいことが知られているので、本剤は他の抗ＨＩＶ薬と併用すること〔１８．３．１、１８．３．２参照〕。
７．２．　本剤投与中貧血＜ヘモグロビン値が９．５ｇ／ｄＬ未満＞又は好中球減少＜１０００／ｍｍ３未満＞が認められた場合は、本剤の投与を中止し、個別のジドブジン製剤（レトロビルカプセル）又はラミブジン製剤（エピビル錠）を用いて用量調節を行うこと〔２．１、５．４、９．１．１－９．１．３参照〕。
７．３．　本剤と他の抗ＨＩＶ薬との併用療法において、因果関係が特定されない重篤な副作用が発現し、治療の継続が困難であると判断された場合には、本剤若しくは併用している他の抗ＨＩＶ薬の一部を減量又は休薬するのではなく、原則として本剤及び併用している他の抗ＨＩＶ薬の投与をすべて一旦中止すること。
７．４．　本剤はジドブジン及びラミブジンの固定用量を含有する配合剤であるので、本剤に加えてジドブジン含有製剤（レトロビルカプセル）又はラミブジン含有製剤を併用投与しないこと。
７．５．　ラミブジンの薬剤耐性プロファイル等のウイルス学的特性はエムトリシタビンと類似しているので、本剤とエムトリシタビンを含む製剤を併用しないこと。また、エムトリシタビンを含む抗ＨＩＶ療法においてウイルス学的効果が得られず、ＨＩＶ－１逆転写酵素遺伝子のＭ１８４Ｖ／Ｉ変異が認められた場合、エムトリシタビンを本剤に変更するのみで効果の改善は期待できない〔１８．３．２参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。
・　本剤の日本人における薬物動態及び有効性・安全性は確認されておらず、外国人における成績しか得られていないこと。
・　本剤はＨＩＶ感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染症を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。
・　本剤はジドブジン及びラミブジンの固定用量を含有する配合剤であるので、本剤に加えてジドブジン含有製剤（レトロビルカプセル）又はラミブジン含有製剤をさらに追加して服用しないこと。
・　本剤の有効成分であるジドブジンは相互作用が多く知られていることから、他院で処方された薬剤又は市販薬を服用中の場合は、すべて担当医に報告すること。
８．２．　本剤の有効成分であるジドブジンにより骨髄抑制があらわれるので、投与開始後３ヵ月間は少なくとも２週間毎に血液学的検査を行い、その後は最低１ヵ月毎の検査を行うこと〔１．１、１１．１．１参照〕。
８．３．　重篤な血液障害、乳酸アシドーシス、脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）、横紋筋融解症、ニューロパシー、錯乱、痙攣、てんかん様発作、心不全があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと〔９．２．２、１１．１．１、１１．１．２、１１．１．４－１１．１．６参照〕。
８．４．　本剤の投与により、脂肪組織萎縮症があらわれることがあるので、脂肪組織萎縮症の徴候を判定するための検査を行うなど、脂肪組織萎縮症の徴候に十分注意するとともに、身体状態の変化について定期的に問診すること。
８．５．　本剤を含む抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。
８．６．　膵炎が発症する可能性があるので、血清アミラーゼ、血清リパーゼ、トリグリセリド等の生化学的検査を定期的に行うこと〔９．１．５、１１．１．３参照〕。
９．１．１．　好中球数７５０／ｍｍ３未満＜ＨＩＶ感染起因でＨＩＶ薬治療経験無しを除く＞又はＨｂ値７．５ｇ／ｄＬ未満＜ＨＩＶ感染起因でＨＩＶ薬治療経験無しを除く＞に減少した患者：投与しないこと（好中球数、ヘモグロビン値が更に減少することがある）〔２．１、７．２参照〕（Ｈｂ：ヘモグロビン）。
９．１．２．　好中球数７５０／ｍｍ３未満＜ＨＩＶ感染起因でＨＩＶ薬治療経験無し＞又はヘモグロビン値７．５ｇ／ｄＬ未満＜ＨＩＶ感染起因でＨＩＶ薬治療経験無し＞に減少した患者〔５．４、７．２参照〕。
９．１．３．　好中球数７５０／ｍｍ３以上１０００／ｍｍ３未満又はヘモグロビン値７．５ｇ／ｄＬ以上９．５ｇ／ｄＬ未満の患者：ジドブジンにより好中球数、ヘモグロビン値が更に減少することがある〔７．２参照〕。
９．１．４．　ビタミンＢ１２欠乏患者：ジドブジンにより貧血が発現するおそれがある。
９．１．５．　膵炎を発症する可能性のある患者（膵炎の既往歴のある患者、膵炎を発症させることが知られている薬剤との併用療法を受けている患者）：膵炎を再発又は発症する可能性があるので、本剤の適用を考える場合には、他に十分な効果の認められる治療法がない場合にのみ十分注意して行うこと〔８．６、１１．１．３参照〕。
９．１．６．　Ｂ型肝炎ウイルス感染を合併している患者：本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。Ｂ型慢性肝炎を合併している患者では、本剤の投与中止により、Ｂ型慢性肝炎が再燃するおそれがある。特に非代償性Ｂ型慢性肝炎の場合、本剤の投与中止により、重症化するおそれがある〔１．２参照〕。
９．１．７．　肝硬変等の重篤な肝疾患を有する患者：肝臓におけるグルクロン酸抱合低下により、ジドブジンの高い血中濃度が持続するおそれがある〔５．２参照〕。
９．２．１．　腎機能障害＜Ｃｃｒが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満＞を有する患者：ジドブジン及びラミブジンの高い血中濃度が持続するおそれがある〔５．２、１６．６．１参照〕。
９．２．２．　腎機能障害＜Ｃｃｒが３０～４９ｍＬ／ｍｉｎ＞を有する患者：より頻回に血液検査等を行うなど、慎重に患者の状態を観察し、副作用の発現が疑われる場合は、個別のジドブジン製剤又はラミブジン製剤を用いて用量調節を考慮すること（ジドブジン及びラミブジンの高い血中濃度が持続するおそれがある）〔５．２、８．３、１６．６．１参照〕。
９．３．１．　肝機能障害のある患者：ジドブジンの高い血中濃度が持続するおそれがある。

相互作用

１０．１．　併用禁忌：イブプロフェン＜ブルフェン＞〔２．３参照〕［ジドブジンと併用投与した場合、血友病患者において出血傾向が増強することがある（機序は不明である）］。
１０．２．　併用注意：１）．　ペンタミジンイセチオン酸塩、ピリメタミン（国内未発売）、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、フルシトシン、ガンシクロビル、インターフェロン、ビンクリスチン硫酸塩、ビンブラスチン硫酸塩、ドキソルビシン塩酸塩［ジドブジンの毒性作用が増強されることがある（機序は不明であるが、ともに腎毒性又は骨髄毒性を有するためと考えられている）］。
２）．　プロベネシド［ジドブジンの全身クリアランスが約１／３に減少し半減期が約１．５倍延長したとの報告があるので、投与間隔を適宜あけること（ジドブジンのグルクロン酸抱合が競合的に阻害され、また、本剤のグルクロン酸抱合体の腎排泄が抑制されることが考えられている）］。
３）．　フルコナゾール、ホスフルコナゾール［ジドブジンの最高血中濃度が８４％上昇するとの報告がある（ジドブジンのグルクロン酸抱合が競合的に阻害されることが考えられている）］。
４）．　リトナビル［ジドブジンの最高血中濃度が２７％減少しＡＵＣが２５％減少するとの報告がある（ジドブジンのグルクロン酸抱合が促進されることが考えられている）］。
５）．　リファンピシン［ジドブジンの全身クリアランスが約２．５倍増加しＡＵＣが約１／２減少するとの報告がある（機序は不明である）］。
６）．　フェニトイン［血中フェニトイン濃度が約１／２に減少するとの報告があり、また、血中フェニトイン濃度が上昇するとも報告されているので、血中フェニトイン濃度を注意深く観察すること（機序は不明である）］。
７）．　サニルブジン［細胞内におけるサニルブジン三リン酸化体が減少しサニルブジンの効果が減弱するとの報告があるので、ジドブジンとサニルブジンとの併用療法は避けることが望ましい（ジドブジンが細胞内におけるサニルブジンのリン酸化を抑制することが考えられている）］。
８）．　リバビリン［Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいてリバビリンとの併用によりジドブジンの効果が減弱するとの報告があるので、ジドブジンとリバビリンの併用療法は避けることが望ましい（ジドブジンの細胞内におけるリン酸化が競合的に阻害されることが考えられている）］。
９）．　アトバコン［ジドブジンのＡＵＣ３３％上昇しグルクロン酸抱合体の最高血中濃度１９％低下したので、ジドブジン５００又は６００ｍｇ／日を３週間投与した場合では、ジドブジンの血中濃度の上昇により、副作用の発現頻度が上昇する可能性は低いと考えられるが、アトバコンを３週間より長期に投与する場合には、十分注意すること（ジドブジンのグルクロン酸抱合が阻害されることが考えられている）］。
１０）．　スルファメトキサゾール・トリメトプリム［ラミブジンのＡＵＣが４３％増加し、ラミブジンの全身クリアランスが３０％減少、ラミブジンの腎クリアランスが３５％減少したとの報告がある（腎臓における排泄がラミブジンとトリメトプリムで競合すると考えられている）］。
１１）．　ソルビトール［経口ソルビトール溶液（ソルビトールとして３．２ｇ、１０．２ｇ、１３．４ｇ）とラミブジンの併用により、ラミブジンのＡＵＣが減少＜それぞれ１８％・３６％・４２％減少＞したとの報告がある（ソルビトールによりラミブジンの吸収が抑制されると考えられている）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重篤な血液障害：再生不良性貧血、赤芽球癆（いずれも頻度不明）、汎血球減少（０．４％）、貧血（１２．０％）、白血球減少（３．２％）、好中球減少（０．２％）、血小板減少（０．４％）〔１．１、８．２、８．３参照〕。
１１．１．２．　乳酸アシドーシス（０．２％）、脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）（０．２％）：乳酸アシドーシス又は肝毒性が疑われる臨床症状や肝毒性が疑われる検査値異常が認められた場合には、本剤の投与を一時中止すること（特に、肝疾患の危険因子を有する患者においては注意すること）。本剤を含むＮＲＴＩの単独投与又はこれらの併用療法により、重篤な乳酸アシドーシス（全身倦怠、食欲不振、急な体重減少、胃腸障害、呼吸困難、頻呼吸等）及び肝毒性（脂肪沈着による重度肝腫大、脂肪肝を含む）が、女性に多く報告されている〔８．３参照〕。
１１．１．３．　膵炎（０．４％）：血清アミラーゼ上昇、血清リパーゼ上昇、トリグリセリド上昇等の検査値の上昇がみられた場合には、直ちに本剤の投与を中止すること。また、重度腹痛、悪心・嘔吐等の症状がみられた場合にも直ちに本剤の投与を中止し、生化学的検査（血清アミラーゼ、血清リパーゼ、トリグリセリド等）及び画像診断等による観察を十分行うこと〔８．６、９．１．５参照〕。
１１．１．４．　横紋筋融解症（頻度不明）〔８．３参照〕。
１１．１．５．　ニューロパシー（０．４％）、錯乱、痙攣、てんかん様発作（いずれも頻度不明）〔８．３参照〕。
１１．１．６．　心不全（頻度不明）〔８．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液：（頻度不明）＊平均赤血球容積増加（＊ＭＣＶ増加）、※リンパ球減少、※リンパ節症。
２）．　消化器：（１～１１％未満）嘔気、下痢、腹痛、嘔吐、食欲不振、胃炎、鼓腸放屁、（１％未満）消化不良、便秘、口内潰瘍、（頻度不明）嚥下困難、口唇浮腫、舌浮腫、曖気、歯肉出血、直腸出血、※痔核、※腹部痙直。
３）．　全身症状：（１～１１％未満）倦怠感・疲労、体脂肪再分布／体脂肪蓄積（胸部脂肪増加、体幹部脂肪増加、末梢部脂肪減少、顔面脂肪減少、野牛肩、血清脂質増加、血糖増加）、発熱、（１％未満）疼痛、頭痛、体重減少、無力症、（頻度不明）胸痛、全身痛、悪寒、感冒症状、背痛、※体温調節障害、インフルエンザ様疾患。
４）．　肝臓：（１～１１％未満）肝機能検査値異常（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等）。
５）．　筋骨格：（１％未満）骨痛・筋痛、（頻度不明）ミオパシー、ＣＫ上昇を伴う筋脱力、※筋痙直、※関節痛。
６）．　精神神経系：（１～１１％未満）めまい、（１％未満）うつ病、錯感覚、不眠、末梢神経障害、傾眠、失神、（頻度不明）痙攣等の脳症状、活動低下、手足のしびれ感、情緒不安、筋痙攣、振戦、攣縮、痛覚過敏、神経過敏症、健忘症、見当識障害、嗄声、ストレス反応、空間の広がり感、※睡眠障害、※不安、※感情障害。
７）．　呼吸器：（頻度不明）呼吸困難、肺炎、鼻出血、咽頭炎、＊鼻炎、※咳、※咽頭痛、※気管支炎、※副鼻腔炎、※耳管炎、※呼吸障害、※上気道炎。
８）．　皮膚：（１～１１％未満）発疹、（１％未満）湿疹、ざ瘡・毛嚢炎、皮膚そう痒、皮膚炎、脱毛、（頻度不明）じん麻疹、体臭変化、爪色素沈着・皮膚色素沈着・口腔粘膜色素沈着、※発汗。
９）．　過敏症：（１％未満）アレルギー反応。
１０）．　腎臓：（頻度不明）頻尿、排尿障害、腎不全、無尿、多尿、※血清クレアチニン上昇。
１１）．　循環器：（頻度不明）心筋症、血管拡張。
１２）．　代謝・内分泌系：（１～１１％未満）トリグリセリド上昇・血清コレステロール上昇、血中尿酸上昇、（１％未満）ＣＫ上昇、高乳酸塩血症、（頻度不明）血清アミラーゼ上昇、脱水、＊高血糖、＊重炭酸塩低下、※総蛋白低下、※重炭酸塩上昇、※総蛋白上昇、※血糖値低下。
１３）．　その他：（１％未満）味覚倒錯、霧視、（頻度不明）羞明、弱視、難聴、敗血症、女性化乳房。
＊）海外におけるジドブジンとラミブジンの併用療法を行った４種類の二重盲検比較試験での頻度：２０％以上。
※）海外におけるジドブジンとラミブジンの併用療法を行った４種類の二重盲検比較試験での頻度：２０％未満。
発現頻度には使用成績調査の結果を含む。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（肝機能又は腎機能が低下していることが多いため高い血中濃度が持続するおそれがある）。

授乳婦

９．５．１．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
（１）．　ジドブジンジドブジンはヒト胎盤を通過し、出生児の血漿中ジドブジン濃度は、分娩時の母親の血漿中濃度と同じであることが報告されている（外国人データ）。
ジドブジンが胎児臍帯血白血球のＤＮＡに取り込まれたという報告がある（外国人データ）。
ジドブジンのラットの受胎能及び一般生殖能試験（５０、１５０、４５０ｍｇ／ｋｇ／日、１日２回投与）では、中及び高用量群に胚吸収率増加、高用量群に胎仔平均体重減少がみられた。
ジドブジンのサルを用いた試験で、胎仔ミトコンドリア障害（胎仔心筋ミトコンドリアミオパシー及び胎仔骨格筋ミトコンドリアミオパシー）が認められたとの報告がある。
（２）．　ラミブジンラミブジンはヒト胎盤を通過し、出生児の血清中ラミブジン濃度は、分娩時の母親の血清中及び臍帯血中の濃度と同じであることが報告されている（外国人データ）。
ラミブジンの動物実験（ウサギ）で胎仔毒性（早期胚死亡数増加）が報告されている。
（３）．　ジドブジン／ラミブジン共通ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を子宮内曝露又は周産期曝露された新生児及び乳児において、ミトコンドリア障害によると考えられる軽微で一過性血清乳酸値上昇が報告されており、非常にまれに発育遅延、てんかん様発作、他の神経疾患も報告されている。しかしながら、これら事象とＮＲＴＩの子宮内曝露、周産期曝露との関連性は確立していない。
９．５．２．　本剤を投与された妊婦より出生した児に貧血があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど児の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。
９．６．１．　授乳を避けさせること。
（１）．　ジドブジン経口投与されたジドブジン（２００ｍｇ、単回投与）は、ヒト乳汁中に排泄され、血清中の濃度と同じであることが報告されている（外国人データ）。
ジドブジンの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比は０．４～３．２であることが報告されている（外国人データ）。
乳児の血清中のジドブジン濃度は２４ｎｇ／ｍＬであったとの報告がある（外国人データ）。
（２）．　ラミブジン経口投与されたラミブジンはヒト乳汁中に排泄されることが報告されている（乳汁中濃度：＜０．５－８．２μｇ／ｍＬ）（外国人データ）。
ラミブジンの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比は０．６～３．３であることが報告されている（外国人データ）。
乳児の血清中のラミブジン濃度は１８～２８ｎｇ／ｍＬであったとの報告がある（外国人データ）。

小児等

本剤はジドブジン及びラミブジンの固定用量を含有する配合剤であるので、ジドブジン又はラミブジンの用量調節が必要である体重３０ｋｇ未満の小児患者には、個別のジドブジン製剤（レトロビルカプセル）又はラミブジン製剤（エピビル錠）を用いること〔５．２参照〕。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ジドブジンについては、がん原性試験で試験末期に雌動物（ラット及びマウス）に膣腫瘍が発生したとの報告がある（マウス（２０、３０、４０ｍｇ／ｋｇ／日、１日１回経口投与）及びラット（８０、２２０、３００ｍｇ／ｋｇ／日、１日１回経口投与）におけるがん原性試験で、膣扁平上皮癌（マウス高用量群５／６０例、ラット高用
量群２／６０例）が認められた）〔１５．２．２参照〕。
１５．２．２．　ジドブジンについては、マウスにおける経胎盤曝露によるがん原性試験で次の報告がある。
・　ジドブジンについては、最大耐量（４２０ｍｇ／ｋｇ／周産期体重）を妊娠１２～１８日＜妊娠中～末期＞に投与された母動物からの出生仔において、出生１年後、出生仔肺腫瘍、出生仔肝腫瘍及び出生仔雌性生殖器腫瘍発生率の増加が認められた。
・　ジドブジンについては、母動物に最高４０ｍｇ／ｋｇを妊娠１０日から分娩を経て離乳まで投与し、引き続き離乳後は出生仔に同量を生後２４ヵ月まで投与したところ、投与期間末期に出生仔膣扁平上皮癌が認められた。この成績は前記のがん原性試験で認められた腫瘍の発生率及び発生時期と同様であった〔１５．２．１参照〕。
１５．２．３．　ジドブジンの変異原性について、次の報告がある。
・　ジドブジンの変異原性について、Ａｍｅｓ試験では変異原性は認められなかったが、マウスリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験において弱い変異原性を示し、ｉｎ　ｖｉｔｒｏの細胞形質転換試験陽性を示した。
・　ジドブジンの変異原性について、ラットを用いたｉｎ　ｖｉｖｏ染色体異常試験では染色体の損傷は認められなかったが、ヒト培養リンパ球を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ染色体異常試験、ラット及びマウスを用いたｉｎ　ｖｉｖｏ小核試験で染色体異常誘発作用が認められた。また、１１人のＡＩＤＳ患者の末梢血リンパ球において、ジドブジン服用患者は非服用患者と比較して染色体異常頻度が高かったとの報告がある。
・　ジドブジンの変異原性について、成人ＡＩＤＳ患者の白血球のＤＮＡ及びその胎児臍帯血白血球のＤＮＡにジドブジンが取り込まれたとの報告がある。
１５．２．４．　ラミブジンについては、遺伝毒性試験において弱い染色体異常誘発作用
を示したとの報告があり、また、長期のがん原性試験において発がん性を認めなかったとの報告がある（ヒト末梢血リンパ球を用いた染色体異常試験では３００μｇ／ｍＬ以上で染色体異常試験陽性、マウスリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験では２０００μｇ／ｍＬ以上で遺伝子突然変異試験陽性を示した）。
マウス及びラットを用いた長期のがん原性試験では、臨床用量におけるヒト全身曝露量（ＡＵＣ）の１０倍（マウス）及び５８倍（ラット）までの曝露量において、発がん性は認められなかった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回経口投与
健康成人７６例にドルテグラビル・ラミブジン５０ｍｇ・３００ｍｇを空腹時に単回経口投与した時のラミブジンの血漿中濃度の推移を添付文書の図‐１に、薬物動態パラメータを表‐１に示した（外国人データ）。
図‐１　健康成人にドルテグラビル・ラミブジンを単回経口投与した時のラミブジンの血漿中濃度の推移（平均値＋標準偏差）

表‐１　健康成人にドルテグラビル・ラミブジンを単回経口投与した時のラミブジンの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　反復経口投与
ＨＩＶ感染症患者６例に対し、ジドブジン１００ｍｇ注）１日４回とラミブジン１５０ｍｇ１日２回を２５日間以上連続経口投与した時のジドブジン、ラミブジンの血漿中薬物濃度の推移を添付文書の図‐２に、薬物動態パラメータを表‐２に示した。ジドブジンは投与後０．８時間で、ラミブジンは投与後１．３時間で最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に達し、ジドブジン、ラミブジンのＣｍａｘ平均はそれぞれ０．５４９μｇ／ｍＬ、１．５４７μｇ／ｍＬであった。ジドブジン、ラミブジンの平均半減期はそれぞれ１．１時間、２．３時間であった。
図‐２　血漿中薬物濃度の推移（平均値±標準偏差、６例）

表‐２　薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

ラミブジンとジドブジンの併用投与を行なった時、ジドブジンの最高血中濃度が２８％上昇したが、ラミブジン及びジドブジンのＡＵＣに有意な変化は認められなかった（外国人データ）。
成人ＨＩＶ感染症患者にジドブジンを反復経口投与後のＣｍａｘ及びＡＵＣは、２．０ｍｇ／ｋｇを８時間毎～１０ｍｇ／ｋｇ注）を４時間毎の投与量範囲で投与量に比例して増加し、０．５～１．５時間で最高血漿中濃度に達し、半減期約１時間（０．７８～１．９３時間）で消失した（外国人データ）。
成人ＨＩＶ感染症患者にラミブジン２ｍｇ／ｋｇ注）を１日２回１５日間経口投与した時、初回投与時では投与１．５時間後に最高血中濃度の１．５μｇ／ｍＬに達し、半減期は２．６時間であり、１５日間投与後では血中濃度は定常状態に達し、最高血中濃度は１．９μｇ／ｍＬであった（外国人データ）。
１６．１．３　単回静脈内投与
ジドブジンを静脈内投与注）した場合、１～５ｍｇ／ｋｇの範囲で線形の薬物動態を示し、半減期は約１．１時間（０．４８～２．８６時間）、全身クリアランス（ＣＬ）は１９００ｍＬ／ｍｉｎ／７０ｋｇ、みかけの分布容積（Ｖｄ）は１．６Ｌ／ｋｇであった（外国人データ）。
１６．１．４　生物学的同等性
健康成人２４例に、空腹時に本剤（ジドブジン３００ｍｇ及びラミブジン１５０ｍｇを含有する配合剤）１錠、及び、空腹時にジドブジン製剤（ジドブジン３００ｍｇを含有する錠剤）及びラミブジン製剤（ラミブジン１５０ｍｇを含有する錠剤）各１錠を投与し、生物学的同等性を評価した。本剤投与時とジドブジン製剤及びラミブジン製剤の併用投与時のジドブジン及びラミブジンのＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣ∞及びＣｍａｘは、生物学的同等性の判定基準（平均値の比の９０％信頼区間が０．８～１．２５の範囲内）を満たし、生物学的同等性が示された（外国人データ）。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人２４例に、標準朝食（炭水化物５８ｇ、蛋白質３３ｇ、脂肪６７ｇ）摂取後に本剤（ジドブジン３００ｍｇ及びラミブジン１５０ｍｇを含有する配合剤）を投与した時、一晩絶食後に投与した時と比較して、ジドブジンのＣｍａｘは４５％低下し、Ｔｍａｘは３０分から１時間（中央値）に遅延し、ラミブジンのＣｍａｘは１５％低下した。一方ＡＵＣ∞はラミブジンでは変化が認められず、ジドブジンでは１０％の低下であり、食事摂取により曝露量はほとんど変化しなかった（外国人データ）。
１６．２．２　バイオアベイラビリティ
（１）ジドブジン
成人ＨＩＶ感染症患者にジドブジン２５０～１２５０ｍｇ注）を４時間毎に反復経口投与した場合の生物学的利用率は平均６５％（５２～７５％）であった（外国人データ）。
（２）ラミブジン
成人ＨＩＶ感染症患者にラミブジンのカプセル製剤０．２５～８ｍｇ／ｋｇ注）を単回経口投与した時の生物学的利用率は約８２％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　ジドブジン
（１）髄液への移行
ヒトにジドブジンを投与したとき髄液中への移行が認められ、２ｍｇ／ｋｇ注）経口投与１．８時間後におけるジドブジンの髄液中／血漿中濃度比は０．１５であり、２．５及び５．０ｍｇ／ｋｇ静脈内投与注）２～４時間後の髄液中／血漿中濃度比はそれぞれ０．２０及び０．６４であった（外国人データ）。
（２）血漿蛋白結合率
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるジドブジンの血漿蛋白結合率は３４～３８％であった。
（３）結合蛋白
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるジドブジンの結合蛋白はアルブミンと同定された。
１６．３．２　ラミブジン
（１）脳脊髄液への移行
成人ＨＩＶ感染症患者にラミブジン４～１０ｍｇ／ｋｇ注）を１日２回２週間以上反復経口投与した時、投与２時間後の脳脊髄液中濃度は血中濃度の約６％であった（外国人データ）。
１６．４　代謝
１６．４．１　ジドブジン
ジドブジンは吸収後、主にＵＤＰ‐ｇｌｕｃｕｒｏｎｏｓｙｌ　ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅによってグルクロン酸抱合をうけ、主代謝物３’‐ａｚｉｄｏ‐３’‐ｄｅｏｘｙ‐５’‐Ｏ‐β‐Ｄ‐ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｕｒｏｎｏｓｙｌ　ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（ＧＺＤＶ）に速やかに代謝される。副代謝経路として３’‐ａｍｉｎｏ‐３’‐ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（ＡＭＴ）及びそのグルクロン酸抱合体（ＧＡＭＴ）に代謝される経路も存在する。
静脈内投与後のＧＺＤＶのＡＵＣは未変化体のＡＵＣの約３倍であり、ＡＭＴのＡＵＣは未変化体のＡＵＣの１／５であった。
１６．４．２　ラミブジン
ヒトでの主代謝物はトランス‐スルホキシド体（１‐［（２Ｒ，５Ｓ）‐ｔｒａｎｓ‐２‐ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ‐１，３‐ｏｘａｔｈｉｏｌａｎ‐３‐ｏｘｉｄｅ‐５‐ｙｌ］ｃｙｔｏｓｉｎｅ）であった（外国人データ）。
１６．５　排泄
１６．５．１　ジドブジン
ＨＩＶ感染症患者にジドブジンを経口投与後の未変化体及びＧＺＤＶの尿中排泄率はそれぞれ１４．３％及び７５．２％であった。ジドブジンの腎クリアランスは４００ｍＬ／ｍｉｎ／７０ｋｇであり、糸球体濾過及び能動的尿細管分泌による排泄機構が示唆される（外国人データ）。
１６．５．２　ラミブジン
成人ＨＩＶ感染症患者にラミブジン２ｍｇ／ｋｇ注）を経口投与した時、投与後１２時間尿中にトランス‐スルホキシド体が投与量の５．２％排泄された。また、血中濃度が定常状態での未変化体の尿中排泄率は投与量の約７０％であり、腎排泄がラミブジンの体内からの除去の主要な経路であることが示された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
（１）ジドブジン
腎機能障害を有する成人患者（平均Ｃｃｒ１８±２ｍＬ／ｍｉｎ）に、ジドブジン２００ｍｇ注）を単回経口投与した時、腎機能が正常な患者での半減期が１．０時間であったのに対し、腎機能障害患者では１．４時間であり、ＡＵＣは正常患者の約２倍であった。また、ＧＺＤＶの半減期は正常患者で０．９時間であったのに対して８．０時間に延長し、ＡＵＣは１７倍であった（外国人データ）。［５．２、９．２．１、９．２．２参照］
（２）ラミブジン
腎機能の低下したＨＩＶ感染症患者にラミブジンを３００ｍｇ注）単回経口投与した時、Ｃｃｒの低下につれてＡＵＣ及び最高血中濃度が増加し、半減期が延長し、見かけの全身クリアランスが減少した。［５．２、９．２．１、９．２．２参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
アスピリン、インドメタシン等のグルクロン酸抱合により代謝される薬剤がジドブジンのグルクロン酸抱合を阻害したとの報告がある。
注）本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人には１回１錠（ジドブジンとして３００ｍｇ及びラミブジンとして１５０ｍｇ）を１日２回経口投与する。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験
本剤を用いた日本人における臨床試験成績は得られていないため、参考までに、ＨＩＶ感染症を対象としたジドブジン１００ｍｇ注）１日４回及びラミブジン１５０ｍｇ１日２回の併用投与を行った国内臨床試験の結果を示す。
試験開始前のＣＤ４リンパ球数が１００～４００／ｍｍ３の１２歳以上のＨＩＶ感染症患者４２例を対象とした多施設共同オープン試験（ラミブジン１５０ｍｇ１日２回とジドブジン１００ｍｇ１日４回注）を併用投与）で、有効性評価対象症例３７例での臨床評価の概要は次のとおりである。
ＣＤ４リンパ球数は、試験開始時の平均２２０．８／ｍｍ３から４週後には約２５／ｍｍ３増加し、８週後から２４週後までの増加量は４．６～３４．０／ｍｍ３で推移した。ＣＤ４リンパ球数の推移を添付文書の図‐１に示した。
ＣＤ４パーセントは、開始時の１８．８１％から４週後には２０．０３％へ有意に増加し、８週後から２４週後まではほとんど変動なく約２０％で推移した。血漿中ＨＩＶ　ＲＮＡ量は、試験開始時の平均３．８ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬから４週後には１．６ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ有意に減少し、８週後から２４週後までは０．７～１．２ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ減少した。血漿中ＨＩＶ　ＲＮＡ量の推移を添付文書の図‐２に示した。
図‐１　ＣＤ４リンパ球数の推移（平均値±標準偏差）

図‐２　血漿中ＨＩＶ　ＲＮＡ量の推移（平均値±標準偏差）

４２例中３０例（７１．４％）に副作用が認められ、主な副作用は赤血球減少等の貧血（２２件）、空腹時血糖値上昇（６件）、嘔気（４件）、食欲不振（３件）であった。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験（Ｂ３０２７）
抗レトロウイルス薬による治療経験のないウイルス量が１００００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上、及びＣＤ４リンパ球数が２００／ｍｍ３以上の診断が確定したＨＩＶ感染症患者７５例を対象とした無作為多施設オープン試験において、ジドブジン２００ｍｇ注）１日３回及びラミブジン１５０ｍｇ１日２回の併用投与又は本剤（ジドブジン３００ｍｇ＋ラミブジン１５０ｍｇ１日２回）の単独投与を１２週間行い有効性を比較した。投与開始１２週後における血漿中ＨＩＶ　ＲＮＡ量の平均変化量を表‐１に示した。両群において血漿中ＨＩＶ　ＲＮＡ量の平均変化量に有意な差は認められなかった。
表‐１　１２週間投与後の投与開始時からの血漿中ＨＩＶ　ＲＮＡ量の平均変化量
→図表を見る（PDF）

１７．１．３　海外臨床試験（ＮＵＣＡ３００１、ＮＵＣＢ３００１、ＮＵＣＢ３００２、ＮＵＣＡ３００２の４試験）のｍｅｔａ‐ａｎａｌｙｓｉｓ
欧米で行われた４つの無作為化、二重盲検比較試験についてｍｅｔａ‐ａｎａｌｙｓｉｓを行った。ジドブジン２００ｍｇ注）１日３回にラミブジン１５０ｍｇ又は３００ｍｇ注）１日２回を併用投与した群（ラミブジン併用群）における症例数は５６９例、ジドブジン２００ｍｇ１日３回の単独投与又はジドブジンにザルシタビンを併用投与した群（比較対照群）は３１６例で、両群の患者背景には差を認めなかった。
試験期間中、ＣＤＣ分類のＢ／Ｃあるいは新たなＢ／Ｃ症状に進展した患者数は計１１８例、また、Ｃへの進展は計２８例に認められた。ｍｅｔａ‐ａｎａｌｙｓｉｓの結果、ラミブジン併用群は比較対照群に比し、ＣＤＣ分類のＢ／Ｃへの進展は４９％減少し（ｐ＜０．０００１）、ＣＤＣ分類Ｃへの進展は６６％減少した（ｐ＝０．００３）。
１７．１．４　海外第ＩＩＩ相試験（Ｂ３００７：ＣＡＥＳＡＲ）
ＣＤ４リンパ球数が２５～２５０／ｍｍ３かつｋａｒｎｏｆｓｋｙ　ｓｃｏｒｅが７０以上のＨＩＶ感染症患者１８４０例を対象とした無作為化、二重盲検比較試験において、ジドブジン１日５００～６００ｍｇ注）とプラセボを併用投与した群（プラセボ併用群）注１）は４７１例、ジドブジンにラミブジン１５０ｍｇ１日２回を併用投与した群（ラミブジン併用群）は９０７例、ジドブジンにラミブジンとｌｏｖｉｒｉｄｅ注２）１００ｍｇ１日３回を併用投与した群（ラミブジン＋ｌｏｖｉｒｉｄｅ併用群）は４６２例であった。５２週間の試験期間中に、ＡＩＤＳ若しくは死亡へ進行した患者（Ｉｎｔｅｎｔ‐ｔｏ‐ｔｒｅａｔ解析）は、プラセボ併用群で９５例（２０％）、ラミブジン併用群で８６例（９％）、ラミブジン＋ｌｏｖｉｒｉｄｅ併用群で４２例（９％）であり、ラミブジンが併用された群では、いずれもプラセボ併用群に比較して有意にＡＩＤＳ若しくは死亡への進行が抑えられた（ｐ＜０．０００１）。
注１）ジドブジンにザルシタビン又はジダノシンの併用投与は可能とした。
注２）国内では未承認の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤
１７．１．５　海外臨床試験（進行性エイズ関連症候群［ＡＲＣ］患者、ジドブジンの投与量変更）
エイズ患者及び進行性ＡＲＣ患者３２０例を対象とした二重盲検比較試験において、ジドブジン３００ｍｇを１日２回１２時間毎に投与した群（１日２回投与群）は１６２例で、１００ｍｇ注）を１日６回４時間毎に投与した群（１日６回投与群）は１５８例であった。
４８週間の試験期間中に発現した死亡症例数及び日和見感染症発症例数等について、両群間に差は認められなかった（表‐２）。
表‐２　死亡症例数及び日和見感染症発症例数等
→図表を見る（PDF）

副作用発現頻度について、両群間に差は認められなかった（表‐３）。
表‐３　副作用発現頻度
→図表を見る（PDF）

注）本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人には１回１錠（ジドブジンとして３００ｍｇ及びラミブジンとして１５０ｍｇ）を１日２回経口投与する。」である。

１８．１　作用機序
１８．１．１　ジドブジン
ジドブジンはＨＩＶ感染細胞内でリン酸化され、活性化型の三リン酸化体となる。ジドブジン三リン酸化体はデオキシチミジン三リン酸の代わりにウイルスＤＮＡ鎖に取り込まれて、ＤＮＡ鎖伸長を停止させることによりＨＩＶの複製を阻害する。また、ＨＩＶ逆転写酵素を競合的に阻害する。ジドブジン三リン酸化体のＨＩＶ逆転写酵素に対する親和性は、正常細胞のＤＮＡポリメラーゼに比べて約１００倍高く、選択性の高い抗ウイルス作用を示す（ヒトリンパ球系Ｈ９細胞増殖に対するｉｎ　ｖｉｔｒｏでのＩＣ５０値は２６７μｇ／ｍＬ（１０００μＭ））。
１８．１．２　ラミブジン
ラミブジンは細胞内でリン酸化され、ＨＩＶを感染させた細胞内での半減期が約１２時間の活性化型の三リン酸化体に変換される。ラミブジン三リン酸化体はＨＩＶの逆転写酵素によりデオキシシチジン三リン酸の代わりにウイルスＤＮＡ鎖に取り込まれ、ＤＮＡ鎖の伸長を停止させることによりＨＩＶの複製を阻害する。また、ラミブジン三リン酸化体はＨＩＶの逆転写酵素を競合的に阻害する。一方、ｉｎ　ｖｉｔｒｏで、ヒト末梢血リンパ球、リンパ球系・単球－マクロファージ系の株化細胞及び種々のヒト骨髄前駆細胞に対するラミブジンの細胞毒性は弱かった。
１８．２　抗ウイルス作用
１８．２．１　ジドブジン
ジドブジンのＨＩＶに対するｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるＩＣ５０値は、ＣＤ４リンパ球系細胞を用いた系では０．１３μｇ／ｍＬ（０．４９μＭ）以下であった。
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでジドブジンとアバカビル、ラミブジン、ジダノシン等の抗ＨＩＶ薬あるいはインターフェロンαとの相加又は相乗作用が認められた。
マウスにマウスレトロウイルス（Ｒａｕｓｃｈｅｒマウス白血病ウイルス）を接種し、接種４時間目より、ジドブジンを１．０ｍｇ／ｍＬの割合で飲用水に混入して投与することにより、平均脾臓重量、脾臓細胞感染率、及び血中ウイルス力価が対照群に比し著しく低下した。また感染後生存日数も延長した。
１８．２．２　ラミブジン
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのラミブジンのＨＩＶ‐１（ＲＦ、ＧＢ８、Ｕ４５５及びＩＩＩＢ）に対するＩＣ５０値は６７０ｎＭ以下、ＨＩＶ‐２　ＲＯＤに対するＩＣ５０値は４０ｎＭであった。
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでアバカビル、ジダノシン、ネビラピン、ザルシタビン及びジドブジンとの相加又は相乗作用が認められた。また、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ラミブジンは単独で、ジドブジン耐性臨床分離株の平均ｐ２４抗原量を薬物無処置群に比べ６６～８０％低下させた。
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの２６種のＨＩＶ‐１臨床分離株［グループＭ（サブタイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ）］並びに３種類のＨＩＶ‐２臨床分離株に対するラミブジンのＩＣ５０値（平均値）はＨＩＶ‐１株及びＨＩＶ‐２株でそれぞれ４０ｎＭ（範囲は１～１２０ｎＭ）及び４２ｎＭ（範囲は２～１２０ｎＭ）であった。
１８．３　薬剤耐性
１８．３．１　ジドブジン
ジドブジンを含むチミジンアナログに対する耐性は、ＨＩＶ逆転写酵素の４１、６７、７０、２１０、２１５及び２１９番目のアミノ酸の変異によって生じ、これらのうち４１番目と２１５番目の変異あるいは４個以上の変異によってウイルスは表現型として耐性を示す。なお、これらチミジンアナログの変異を有するウイルスは高度の交差耐性を示さない。［７．１参照］
また、６２、７５、７７、１１６及び１５１番目のアミノ酸の変異、並びに６９番目のアミノ酸のスレオニンからセリンへの変異とそれに加えて同じ個所への６塩基対の挿入により、ウイルスはジドブジンを含むヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤に対し多剤耐性を示す。
１８．３．２　ラミブジン
ラミブジンを含む抗ＨＩＶ薬で治療を受けたＨＩＶ‐１感染症患者で発現するラミブジン耐性ＨＩＶ‐１には、ＨＩＶ逆転写酵素の活性部位に近い１８４番目のアミノ酸のメチオニンからバリンへの変異（Ｍ１８４Ｖ）がみられる。このＭ１８４Ｖ変異の結果、ウイルスのラミブジンに対する感受性は著明に低下し、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのウイルスの複製能力は低下する。
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ジドブジン耐性臨床分離株にラミブジン耐性変異を導入すると、ジドブジンに対する感受性は回復することが確認されている。また、抗ＨＩＶ薬の治療経験のない患者にジドブジン及びラミブジンを併用することにより、ジドブジン耐性ウイルスの出現が遅延する。さらに、抗ＨＩＶ薬（ラミブジンを含む）の多剤併用療法はＭ１８４Ｖ変異ウイルスを有する患者と同様、抗ＨＩＶ薬の治療経験のない患者においても有効性が確認されている。［７．１、７．５参照］
１８．４　交差耐性
１８．４．１　ラミブジン
ジドブジン及びサニルブジンは、ラミブジン耐性ＨＩＶ‐１に対し抗ウイルス活性を維持する。
アバカビルはＭ１８４Ｖ変異のみが認められているウイルスに対しては、抗ウイルス活性を維持する。
また、ジダノシン及びザルシタビンは、Ｍ１８４Ｖ変異ウイルスに対して感受性が低下するというｉｎ　ｖｉｔｒｏでの報告があるが、これらの感受性の低下と臨床効果の関係は明らかにされていない。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

ヴィーブヘルスケア

販売会社

ＧＳＫ