エプジコム配合錠

警告

１．１．　過敏症１．１．１．　海外の臨床試験において、アバカビル投与患者の約５％に過敏症の発現を認めており、まれに致死的となることが示されているので、アバカビルによる過敏症は、通常、アバカビル含有製剤による治療開始６週以内（中央値１１日）に発現するが、その後も継続して観察を十分に行うこと〔１．１．２－１．１．５、２．１、８．２、８．３、１１．１．１、１５．１．１参照〕。
１．１．２．　アバカビルによる過敏症では皮疹、発熱、胃腸症状（嘔気、嘔吐、下痢、腹痛等）、疲労感、倦怠感、呼吸器症状（呼吸困難、咽頭痛、咳等）等の症状が多臓器及び全身に発現するので、このような症状が発現した場合は、直ちに担当医に報告させ、アバカビルによる過敏症が疑われたときは本剤の投与を直ちに中止すること〔１．１．１、１．１．３－１．１．５、２．１、８．２、８．３、１１．１．１、１５．１．１参照〕。
１．１．３．　アバカビルによる過敏症が発現した場合には、決してアバカビル含有製剤を再投与しないこと（本製剤の過敏症発現後の再投与により数時間以内にさらに重篤な症状が発現し、重篤な血圧低下が発現する可能性及び死に至る可能性がある）〔１．１．１、１．１．２、１．１．４、１．１．５、２．１、８．２、８．３、１１．１．１、１５．１．１参照〕。
１．１．４．　呼吸器疾患（肺炎、気管支炎、咽頭炎）、インフルエンザ様症候群、胃腸炎、又は併用薬による副作用と考えられる症状が発現した場合あるいは胸部Ｘ線像異常（主に浸潤影を呈し、限局する場合もある）が認められた場合でも、アバカビルによる過敏症の可能性を考慮し、過敏症が否定できない場合は本剤の投与を直ちに中止し、決して再投与しないこと〔１．１．１－１．１．３、１．１．５、２．１、８．２、８．３、１１．１．１、１５．１．１参照〕。
１．１．５．　患者に過敏症について必ず説明し、過敏症を注意するカードを常に携帯するよう指示すること。また、過敏症を発現した患者には、アバカビル含有製剤を二度と服用しないよう十分指導すること〔１．１．１－１．１．４、２．１、８．２、８．３、１１．１．１、１５．１．１参照〕。
１．２．　Ｂ型慢性肝炎を合併している患者では、ラミブジンの投与中止により、Ｂ型慢性肝炎が再燃するおそれがあるので、本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。
特に非代償性Ｂ型慢性肝炎の場合、ラミブジンの投与中止により、重症化するおそれがあるので注意すること〔９．１．２参照〕。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者〔１．１．１－１．１．５、８．２、８．３、１１．１．１、１５．１．１参照〕。
２．２．　重度肝障害患者〔９．３．１、１６．６．２参照〕。

効能・効果

ＨＩＶ感染症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　無症候性ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症に関する治療開始については、ＣＤ４リンパ球数及び血漿中ＨＩＶ　ＲＮＡ量が指標とされている。よって、本剤の使用にあたっては、患者のＣＤ４リンパ球数及び血漿中ＨＩＶ　ＲＮＡ量を確認するとともに、最新のガイドラインを確認すること。
５．２．　本剤はラミブジン及びアバカビルの固定用量を含有する配合剤であるので、次のラミブジン又はアバカビルの用量調節が必要な患者には個別のラミブジン製剤（エピビル錠）又はアバカビル製剤（ザイアジェン錠）を用いること［１）腎機能障害＜クレアチニンクリアランス＜Ｃｃｒ＞が３０ｍＬ／ｍｉｎ未満＞を有する患者〔９．２．１、９．２．２、１６．６．１参照〕、２）軽度肝障害又は中等度肝障害患者〔９．３．２、１６．６．２参照〕、３）１２歳未満の小児患者〔９．７小児等の項参照〕、４）体重４０ｋｇ未満の患者、５）アバカビル又はラミブジンのいずれかによる副作用が疑われ本剤の投与を中止した患者］。
５．３．　本剤のＨＩＶ－２感染症患者に対する有効性・安全性は確認されていない。

用法・用量

通常、成人には１回１錠（ラミブジンとして３００ｍｇ及びアバカビルとして６００ｍｇ）を１日１回経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤と他の抗ＨＩＶ薬との併用療法において、因果関係が特定されない重篤な副作用が発現し、治療の継続が困難であると判断された場合には、本剤若しくは併用している他の抗ＨＩＶ薬の一部を減量又は休薬するのではなく、原則として本剤及び併用している他の抗ＨＩＶ薬の投与をすべて一旦中止すること。
７．２．　本剤はラミブジン及びアバカビルの固定用量を含有する配合剤であるので、本剤に加えてラミブジン含有製剤又はアバカビル含有製剤を併用投与しないこと。
７．３．　ＨＩＶは感染初期から多種多様な変異株を生じ、薬剤耐性を発現しやすいことが知られているので、本剤は他の抗ＨＩＶ薬と併用すること〔１８．３．１、１８．３．２参照〕。
７．４．　ラミブジンの薬剤耐性プロファイル等のウイルス学的特性はエムトリシタビンと類似しているので、本剤とエムトリシタビンを含む製剤を併用しないこと。また、エムトリシタビンを含む抗ＨＩＶ療法においてウイルス学的効果が得られず、ＨＩＶ－１逆転写酵素遺伝子のＭ１８４Ｖ／Ｉ変異が認められた場合、エムトリシタビンを本剤に変更するのみで効果の改善は期待できない〔１８．３．１参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　本剤はＨＩＶ感染症治療の経験を有する医師が投与を行うこと。
８．２．　本剤の再投与を考慮する際は、次のことに注意すること〔１．１．１－１．１．５、２．１、８．３、１１．１．１、１５．１．１参照〕。
・　アバカビルによる過敏症に関連する症状は、アバカビルによる過敏症後の再投与により初回より重篤な再発が認められ、重篤な血圧低下をきたし死に至る可能性があるので、アバカビルによる過敏症が疑われた患者には、決して再投与しないこと。
・　アバカビル含有製剤を中止した理由を再度検討し、アバカビルと過敏症との関連性が否定できない場合は再投与しないこと。
・　投与中止前に過敏症の主な症状（皮疹、発熱、胃腸症状等）の１つのみが発現していた患者には、本剤の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ、必要に応じて入院のもとで投与を行うこと。
・　過敏症の症状又は徴候が認められていなかった患者に対しても、直ちに医療施設に連絡できることを確認した上で投与を行うこと。
８．３．　本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。
・　本剤はＨＩＶ感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染症を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。
・　アバカビルの投与後過敏症が発現し、まれに致死的となることが報告されているので、過敏症を注意するカードに記載されている徴候又は症状である発熱、皮疹、疲労感、倦怠感、胃腸症状（嘔気、嘔吐、下痢、腹痛等）及び呼吸器症状（呼吸困難、咽頭痛、咳等）等が発現した場合は、直ちに担当医に報告し、本剤の服用を中止すべきか否か指示を受けること。また、過敏症を注意するカードは常に携帯すること〔１．１．１－１．１．５、２．１、８．２、１１．１．１、１５．１．１参照〕。
・　アバカビル含有製剤の再投与により重症又は致死的な過敏症が数時間以内に発現する可能性があり、したがって、本剤の服用を中断した後に再びアバカビル含有製剤を服用する際には、必ず担当医に相談する（担当医又は医療施設を変わる場合には本剤の服用歴がある旨を新しい担当医に伝える）〔１．１．１－１．１．５、２．１、８．２、１１．１．１、１５．１．１参照〕。
・　本剤はラミブジン及びアバカビルの固定用量を含有する配合剤であるので、本剤に加えてラミブジン含有製剤又はアバカビル含有製剤をさらに追加して服用しないこと。
８．４．　本剤を含む抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。
８．５．　膵炎が発症する可能性があるので、血清アミラーゼ、血清リパーゼ、トリグリセリド等の生化学的検査を定期的に行うこと〔９．１．１、１１．１．３参照〕。
８．６．　重篤な血液障害、乳酸アシドーシス、脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）、横紋筋融解症、ニューロパシー、錯乱、痙攣、心不全、皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死融解症があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと〔９．２．２、１１．１．２、１１．１．４－１１．１．８参照〕。
９．１．１．　膵炎を発症する可能性のある患者（膵炎の既往歴のある患者、膵炎を発症させることが知られている薬剤との併用療法を受けている患者）：膵炎を再発又は発症する可能性があるので、本剤の適用を考える場合には、他に十分な効果の認められる治療法がない場合にのみ十分注意して行うこと〔８．５、１１．１．３参照〕。
９．１．２．　Ｂ型肝炎ウイルス感染を合併している患者：本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。Ｂ型慢性肝炎を合併している患者では、本剤の投与中止により、Ｂ型慢性肝炎が再燃するおそれがある。特に非代償性Ｂ型慢性肝炎の場合、本剤の投与中止により、重症化するおそれがある〔１．２参照〕。
９．２．１．　腎機能障害＜Ｃｃｒが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満＞を有する患者：ラミブジンの高い血中濃度が持続するおそれがある〔５．２、１６．６．１参照〕。
９．２．２．　腎機能障害＜Ｃｃｒが３０～４９ｍＬ／ｍｉｎ＞を有する患者：より頻回に血液検査等を行うなど、慎重に患者の状態を観察し、ラミブジンに関連する副作用の発現が疑われる場合は、個別のラミブジン製剤又はアバカビル製剤を用いてラミブジンの用
量調節を考慮すること（ラミブジンの高い血中濃度が持続するおそれがある）〔５．２、８．６、１６．６．１参照〕。
９．３．１．　重度肝障害患者：投与しないこと（アバカビルの血中濃度が上昇することにより、副作用が発現するおそれがある）〔２．２、１６．６．２参照〕。
９．３．２．　軽度肝障害又は中等度肝障害患者：アバカビルの血中濃度が上昇することにより、副作用が発現するおそれがある〔５．２、１６．６．２参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　スルファメトキサゾール・トリメトプリム［ラミブジンのＡＵＣが４３％増加し、ラミブジンの全身クリアランスが３０％・腎クリアランスが３５％減少したとの報告がある（腎臓における排泄がラミブジンとトリメトプリムで競合すると考えられている）］。
２）．　ソルビトール［経口ソルビトール溶液（ソルビトールとして３．２ｇ、１０．２ｇ、１３．４ｇ）とラミブジンの併用により、ラミブジンのＡＵＣが減少＜それぞれ１８％・３６％・４２％減少＞したとの報告がある（ソルビトールによりラミブジンの吸収が抑制されると考えられている）］。
３）．　アルコール（飲酒）〔１６．４．２、１６．７．１、１６．７．２参照〕［アバカビルの代謝はエタノールによる影響を受ける；アバカビルのＡＵＣが約４１％増加したが、エタノールの代謝は影響を受けなかったとの報告がある（アルコールデヒドロゲナーゼの代謝基質として競合すると考えられている）］。
４）．　メサドン塩酸塩［メサドンのクリアランスが２２％増加したことから、併用する際にはメサドン塩酸塩の増量が必要となる場合があると考えられ、なお、アバカビルの血中動態は臨床的意義のある影響を受けなかった（Ｃｍａｘが３５％減少しｔｍａｘが１時間延長したが、ＡＵＣは変化しなかった）（機序不明）］。
５）．　リオシグアト〔１６．７．２参照〕［本剤とリオシグアトの併用により、リオシグアトのＡＵＣが増加するおそれがあるので、本剤との併用が必要な場合は、患者の状態に注意し、必要に応じてリオシグアトの減量を考慮すること（アバカビルのＣＹＰ１Ａ１阻害作用によりリオシグアトの代謝が阻害される）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　過敏症（頻度不明）：アバカビルの投与により発熱又は皮疹を伴う多臓器過敏症及び全身性過敏症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、次に示すような徴候又は症状があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと〔１．１．１－１．１．５、２．１、８．２、８．３、１５．１．１参照〕［１）皮膚：＊皮疹（通常、＊斑状丘疹性皮疹又は＊じん麻疹）、多形紅斑、２）消化器：＊嘔気、＊嘔吐、＊下痢、＊腹痛、口腔潰瘍、３）呼吸器：＊呼吸困難、＊咳、咽頭痛、急性呼吸促迫症候群、呼吸不全、４）精神神経系：＊頭痛、感覚異常、５）血液：リンパ球減少、６）肝臓：＊肝機能検査値異常（＊ＡＳＴ上昇、＊ＡＬＴ上昇等）、肝不全、７）筋骨格：＊筋痛、筋変性（横紋筋融解、筋萎縮等）、関節痛、ＣＫ上昇、８）泌尿器：クレアチニン上昇、腎不全、９）眼：結膜炎、１０）その他：＊発熱、＊嗜眠、＊倦怠感、＊疲労感、浮腫、リンパ節腫脹、血圧低下、粘膜障害、アナフィラキシー］。
＊）アバカビルによる過敏症発現患者のうち１０％以上にみられた症状。
１１．１．２．　重篤な血液障害（頻度不明）：赤芽球癆、汎血球減少、貧血、白血球減少、好中球減少、血小板減少〔８．６参照〕。
１１．１．３．　膵炎（頻度不明）：血清アミラーゼ上昇、血清リパーゼ上昇、トリグリセリド上昇等の検査値の上昇がみられた場合には、直ちに本剤の投与を中止すること。また、重度腹痛、悪心・嘔吐等の症状がみられた場合にも直ちに本剤の投与を中止し、生化学的検査（血清アミラーゼ、血清リパーゼ、トリグリセリド等）及び画像診断等による観察を十分行うこと〔８．５、９．１．１参照〕。
１１．１．４．　乳酸アシドーシス、脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）（頻度不明）：乳酸アシドーシス又は肝毒性が疑われる臨床症状や肝毒性が疑われる検査値異常が認められた場合には、本剤の投与を一時中止すること（特に、肝疾患の危険因子を有する患者においては注意すること）。ラミブジン及びアバカビルを含むＮＲＴＩの単独投与又はこれらの併用療法により、重篤な乳酸アシドーシス（全身倦怠、食欲不振、急な体重減少、胃腸障害、呼吸困難、頻呼吸等）、肝毒性（脂肪沈着による重度肝腫大、脂肪肝を含む）が、女性に多く報告されている〔８．６参照〕。
１１．１．５．　横紋筋融解症（頻度不明）〔８．６参照〕。
１１．１．６．　ニューロパシー、錯乱、痙攣（頻度不明）〔８．６参照〕。
１１．１．７．　心不全（頻度不明）〔８．６参照〕。
１１．１．８．　皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）〔８．６参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液：（頻度不明）リンパ節症、平均赤血球容積増加（ＭＣＶ増加）、リンパ球減少。
２）．　消化器：（１％～１７％未満）嘔気、（１％未満）下痢、腹痛、嘔吐、胃炎、食欲不振、（頻度不明）痔核、腹部痙直、消化不良、鼓腸放屁。
３）．　全身症状：（１％未満）倦怠感、発熱、頭痛、体脂肪再分布／体脂肪蓄積（胸部脂肪増加、体幹部脂肪増加、末梢部脂肪減少、顔面脂肪減少、野牛肩、血清脂質増加、血糖増加）、無力症、（頻度不明）体温調節障害、疼痛、体重減少、疲労、疲労感。
４）．　肝臓：（１％～１７％未満）肝機能検査値異常（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等）。
５）．　腎臓：（１％未満）血清クレアチニン上昇。
６）．　筋骨格：（１％未満）筋肉痛、（頻度不明）関節痛、筋痙直、骨痛。
７）．　精神神経系：（１％未満）めまい、睡眠障害、うつ病、（頻度不明）感情障害、不安感、末梢神経障害、嗜眠、錯感覚。
８）．　代謝・内分泌系：（１％～１７％未満）血中尿酸上昇、（頻度不明）脱水（脱水症）、高乳酸塩血症、アミラーゼ上昇。
９）．　循環器：（頻度不明）心筋症。
１０）．　呼吸器：（１％未満）咳、呼吸困難、（頻度不明）肺炎、咽頭痛、気管支炎、鼻炎、副鼻腔炎、耳管炎、呼吸障害、上気道炎。
１１）．　過敏症：（頻度不明）アレルギー反応。
１２）．　皮膚：（１％～１７％未満）発疹（皮膚炎、湿疹、皮疹を含む）、（１％未満）皮膚そう痒、（頻度不明）脱毛、発汗、ざ瘡・毛嚢炎。
１３）．　その他：（１％～１７％未満）トリグリセリド上昇・血清コレステロール上昇、（１％未満）ＣＫ上昇、血糖値上昇、（頻度不明）重炭酸塩上昇、重炭酸塩低下、血糖値低下、総蛋白上昇、総蛋白低下、敗血症。
発現頻度には使用成績調査の結果を含む。

高齢者

患者の肝、腎、及び心機能の低下、合併症、併用薬等を十分考慮し慎重に投与すること。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
動物実験においてラミブジン及びアバカビルに関して次のことが報告されている。
９．５．１．　ラミブジン：ラミブジンはヒト胎盤を通過し、出生児の血清中ラミブジン濃度は、分娩時の母親の血清中及び臍帯血中濃度と同じであることが報告されている（外国人データ）、動物実験（ウサギ）で胎仔毒性（早期胚死亡数増加）が報告されている。
９．５．２．　アバカビル：動物において、アバカビル又はその代謝物は胎盤を通過することが示されており、また、動物（ラットのみ）において、アバカビルの５００ｍｇ／ｋｇ／日又はそれ以上の投与量（ヒト全身曝露量（ＡＵＣ）の３２～３５倍）で、胚に対する毒性又は胎仔に対する毒性（胎仔浮腫、胎仔変異及び胎仔奇形、吸収胚、胎仔体重減少、胎仔死産増加）が認められたとの報告がある。
９．５．３．　ラミブジン／アバカビル共通：ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を子宮内曝露又は周産期曝露された新生児及び乳児において、ミトコンドリア障害によると考えられる軽微で一過性血清乳酸値上昇が報告されており、非常にまれに発育遅延、てんかん様発作、他の神経疾患も報告されている。しかしながら、これら事象とＮＲＴＩの子宮内曝露、周産期曝露との関連性は確立していない。
授乳を避けさせること（一般に、ＨＩＶの乳児への移行を避けるため、あらゆる状況下においてＨＩＶに感染した女性は授乳すべきでない）。
９．６．１．　ラミブジン：経口投与されたラミブジンはヒト乳汁中に排泄されることが報告されている（乳汁中濃度：＜０．５－８．２μｇ／ｍＬ）（外国人データ）。
ラミブジンの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比は０．６～３．３であることが報告されている（外国人データ）。
乳児の血清中ラミブジン濃度は１８～２８ｎｇ／ｍＬであったとの報告がある（外国人データ）。
９．６．２．　アバカビル：アバカビルの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比は０．９であることが報告されている（外国人データ）。

小児等

ラミブジン又はアバカビルの用量調節が必要である１２歳未満の小児患者には、個別のラミブジン製剤（エピビル錠）又はアバカビル製剤（ザイアジェン錠）を用いること〔５．２参照〕。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　海外で実施されたプロスペクティブ試験（１９５６例）において、アバカビルの投与開始前にＨＬＡ－Ｂ＊５７０１のスクリーニングを実施しない群と、スクリーニングを実施しＨＬＡ－Ｂ＊５７０１保有者を除外した群における臨床症状から疑われる過敏症の発現頻度が、それぞれ７．８％（６６／８４７）、３．４％（２７／８０３）、皮膚パッチテストにより確認された過敏症の発現頻度が、それぞれ２．７％（２３／８４２）、０．０％（０／８０２）であり、ＨＬＡ－Ｂ＊５７０１のスクリーニングの実施により過敏症の発現頻度が統計学的に有意に低下する（ｐ＜０．０００１）ことが示され、また、本試験結果ではＨＬＡ－Ｂ＊５７０１をスクリーニングしない群において臨床症状から過敏症が疑われた６６例中３０例、皮膚パッチテストにて確認された過敏症症例２３例全例がＨＬＡ－Ｂ＊５７０１を保有していた。
日本人における過敏症とＨＬＡ－Ｂ＊５７０１保有の関連性については不明であり、ＨＬＡ－Ｂ＊５７０１の保有率は白人では５～８％、日本人では０．１％との報告がある〔１．１．１－１．１．５、２．１、８．２、８．３、１１．１．１参照〕。
１５．１．２．　抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を受けている患者を対象に心筋梗塞の発現頻度を調査したプロスペクティブ観察疫学研究において、アバカビルの使用開始から６ヵ月以内の患者で心筋梗塞のリスクが増加するとの報告があるが、臨床試験の統合解析を実施した結果、対照群と比較してアバカビル投与群の過度な心筋梗塞のリスクは認められなかった。アバカビルと心筋梗塞の関連については、現在のところ結論は出ていない。予防措置として、アバカビルを含む抗ＨＩＶ療法を開始する場合には、冠動脈性心疾患の潜在的リスクを考慮し、高血圧、高脂血症、糖尿病、喫煙等の改善可能なすべてのリスク因子を最小化させるための措置をとること。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ラミブジン：遺伝毒性試験において弱い染色体異常誘発作用を示したとの報告があり、また、長期のがん原性試験において発がん性を認めなかったとの報告がある（ヒト末梢血リンパ球を用いた染色体異常試験では３００μｇ／ｍＬ以上で染色体異常試験陽性、マウスリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験では２０００μｇ／ｍＬ以上で遺伝子突然変異試験陽性を示した）。
マウス及びラットを用いた長期のがん原性試験では、臨床用量におけるヒト全身曝露量（ＡＵＣ）の１０倍（マウス）及び５８倍（ラット）までの曝露量において、発がん性は認められなかった。
１５．２．２．　アバカビル（１）．　アバカビル：細菌を用いた試験では変異原性を認めなかったが、ヒトリンパ球を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ染色体異常試験陽性、マウスリンフォーマ試験陽性及びｉｎｖｉｖｏ小核試験陽性を認め、これらの結果は、ｉｎ　ｖｉｖｏ及びｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、本剤の高濃度を用いた場合に弱い染色体異常誘発作用を有することを示している。
（２）．　アバカビル：マウス及びラットにおける長期がん原性試験において、包皮腺悪性腫瘍、陰核腺悪性腫瘍、肝臓悪性腫瘍、膀胱悪性腫瘍、リンパ節悪性腫瘍、皮下組織悪性腫瘍等の悪性腫瘍がみられたとの報告がある（ヒト全身曝露量（ＡＵＣ）の２４～３２倍。ただし包皮腺（ヒトにおいて該当する器官は存在しない）の腫瘍については６倍）ので、ヒトに対する潜在的危険性と治療上の有益性を十分に検討すること。
（３）．　アバカビル：アバカビルを２年間投与したマウス及びラットにおいて、軽度心筋変性が認められた（ヒト全身曝露量（ＡＵＣ）の７～２４倍の用量）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回経口投与
ＨＩＶ感染症患者９例に本剤を空腹時単回投与した時のラミブジン、アバカビルの血漿中濃度の推移を添付文書の図‐１及び図‐２に、薬物動態パラメータを表‐１に示した。
図‐１　ラミブジンの血漿中濃度の推移（平均値±標準偏差、９例）

図‐２　アバカビルの血漿中濃度の推移（平均値±標準偏差、９例）

表‐１　本剤単回投与後の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

健康成人７６例にドルテグラビル・ラミブジン５０ｍｇ・３００ｍｇを空腹時に単回経口投与した時のラミブジンの血漿中濃度の推移を添付文書の図‐３に、薬物動態パラメータを表‐２に示した（外国人データ）。
図‐３　健康成人にドルテグラビル・ラミブジンを単回経口投与した時のラミブジンの血漿中濃度の推移（平均値＋標準偏差）

表‐２　健康成人にドルテグラビル・ラミブジンを単回経口投与した時のラミブジンの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　生物学的同等性
健康成人２５例に、本剤１錠、及びエピビル錠（ラミブジン１５０ｍｇを含有する製剤）及びザイアジェン錠（アバカビル３００ｍｇを含有する製剤）各２錠を空腹時単回経口投与し、生物学的同等性を評価した。本剤投与時とラミブジン製剤及びアバカビル硫酸塩製剤の併用投与時のラミブジン及びアバカビルのＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣ∞及びＣｍａｘは、生物学的同等性の判定基準（平均値の比の９０％信頼区間が０．８０～１．２５の範囲内）を満たし、生物学的同等性が示された（外国人データ）。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人２５例に、高脂肪食（約１０００ｋｃａｌ、約５０％が脂肪由来）摂取後に本剤を経口投与した時、空腹時投与時と比較して、ラミブジンのＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣ∞、Ｃｍａｘ、及びアバカビルのＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣ∞に変化は認められなかったが、アバカビルのＣｍａｘは２４％低下した（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　ラミブジン
（１）脳脊髄液への移行
成人ＨＩＶ感染症患者にラミブジン４～１０ｍｇ／ｋｇ注）を１日２回２週間以上反復経口投与した時、投与２時間後の脳脊髄液中濃度は血中濃度の約６％であった（外国人データ）。
１６．３．２　アバカビル
（１）分布容積
ＨＩＶ感染症患者６例を対象にアバカビル１５０ｍｇを静脈内投与注）した時の見かけの分布容積は約０．８６Ｌ／ｋｇであり、広く組織に分布することが示唆された（外国人データ）。
（２）脳脊髄液への移行
ＨＩＶ感染症患者におけるアバカビルの脳脊髄液（ＣＳＦ）への移行は良好で、血漿中ＡＵＣに対するＣＳＦ中ＡＵＣの比は３１～４４％であった（外国人データ）。アバカビル６００ｍｇ１日２回投与時の最高濃度の実測値はＩＣ５０（０．０８μｇ／ｍＬあるいは０．２６μＭ）の９倍超であった（外国人データ）。
（３）血漿蛋白結合率
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、アバカビルは１０μｇ／ｍＬまでの添加濃度範囲で、ヒト血漿蛋白結合率は４９％と一定であった。
（４）血球移行性
血液及び血漿中放射能濃度が同じであったことから、アバカビルは血球に直ちに分布することが示された。
１６．４　代謝
１６．４．１　ラミブジン
ヒトでの主代謝物はトランス‐スルホキシド体（１‐［（２Ｒ，５Ｓ）‐ｔｒａｎｓ‐２‐ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ‐１，３‐ｏｘａｔｈｉｏｌａｎ‐３‐ｏｘｉｄｅ‐５‐ｙｌ］ｃｙｔｏｓｉｎｅ）であった（外国人データ）。
１６．４．２　アバカビル
ヒトでの主代謝物は、５’‐カルボン酸体及び５’‐グルクロン酸抱合体であった（外国人データ）。ヒト肝由来試料を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験から、アバカビルは肝可溶性画分により酸化的代謝を受け５’‐カルボン酸体を生成したが、肝ミクロソーム画分ではアバカビルの酸化的代謝は起こらなかった。アバカビルの酸化的代謝にはＣＹＰではなく、アルコールデヒドロゲナーゼ／アルデヒドデヒドロゲナーゼが関与していた。なお、これらの代謝物には抗ウイルス活性はなかった。［１０．２、１６．７．１、１６．７．２参照］
アバカビルは細胞内で活性代謝物であるカルボビル三リン酸に代謝される。ＨＩＶ感染症患者２０例にアバカビル３００ｍｇ１日２回投与した時の定常状態における細胞内カルボビル三リン酸の半減期は２０．６時間であった（外国人データ）。
１６．５　排泄
１６．５．１　ラミブジン
成人ＨＩＶ感染症患者にラミブジン２ｍｇ／ｋｇ注）を経口投与した時、投与後１２時間尿中にトランス‐スルホキシド体が投与量の５．２％排泄された。また、血中濃度が定常状態での未変化体の尿中排泄率は投与量の約７０％であり、腎排泄がラミブジンの体内からの除去の主要な経路であることが示された（外国人データ）。
１６．５．２　アバカビル
ＨＩＶ感染症患者６例を対象に１４Ｃ標識アバカビル６００ｍｇを単回経口投与後、薬物体内動態を検討した。総放射能の約９９％が排泄され、主な排泄経路は尿（約８３％）であり、糞中には約１６％排泄された。尿中に排泄された放射能の約１％は未変化体であり、約３０％が５’‐カルボン酸体、約３６％が５’‐グルクロン酸抱合体であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
（１）ラミブジン
腎機能の低下したＨＩＶ感染症患者にラミブジン３００ｍｇを単回経口投与した時、Ｃｃｒの低下につれてＡＵＣ及び最高血中濃度が増加し、半減期が延長し、見かけの全身クリアランスが減少した（外国人データ）。［５．２、９．２．１、９．２．２参照］
（２）アバカビル
腎機能障害患者（ＧＦＲ：＜１０ｍＬ／ｍｉｎ）におけるアバカビルの薬物動態は、腎機能が正常な患者の薬物動態と同様であった（外国人データ）。［５．２、９．２．１、９．２．２参照］
１６．６．２　肝障害患者
（１）ラミブジン
中等度及び重度の肝障害を有する患者における成績より、ラミブジンの薬物動態は、肝障害によって重大な影響を受けないことが示されている（外国人データ）。［２．２、５．２、９．３．１参照］
（２）アバカビル
軽度の肝障害（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類の合計点数：５）を有するＨＩＶ感染症患者におけるアバカビルの薬物動態を検討した結果、ＡＵＣ及び消失半減期は肝障害を有さないＨＩＶ感染症患者のそれぞれ１．８９倍及び１．５８倍であった。代謝物の体内消失速度にも変化が認められたが、ＡＵＣは肝障害による影響を受けなかった（外国人データ）。なお、これら患者に対する推奨投与量は明らかでない。［２．２、５．２、９．３．１、９．３．２参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
アバカビルは、アバカビルの主代謝酵素であるアルコールデヒドロゲナーゼ／アルデヒドデヒドロゲナーゼを阻害しなかった。［１０．２、１６．４．２、１６．７．２参照］
また、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、アバカビルはＣＹＰ１Ａ１を阻害し、ＣＹＰ３Ａ４もわずかに阻害したが、ＣＹＰ２Ｄ６及び２Ｃ９を阻害しなかった。
ヒト肝スライスを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であるアンプレナビルはアバカビルの代謝を阻害しなかった。
１６．７．２　臨床薬物相互作用試験
ＨＩＶ感染症患者２５例を対象にアバカビル６００ｍｇをエタノール０．７ｇ／ｋｇと併用して単回投与した場合、アバカビルのＡＵＣ∞の上昇及びｔ１／２の延長がみられたが臨床上重要なものではなかった。また、アバカビルはエタノールの薬物動態に影響を示さなかった（外国人データ）。［１０．２、１６．４．２、１６．７．１参照］
ＨＩＶ感染症患者１５例を対象にアバカビル６００ｍｇとジドブジン３００ｍｇ及びラミブジン１５０ｍｇ注）のどちらか１剤あるいは両剤を併用した場合、いずれの併用においても併用薬によるアバカビル血中濃度への影響はみられなかった。一方、アバカビルと併用したラミブジンのＡＵＣ∞及びＣｍａｘは、ジドブジン併用、非併用に関わらずいずれも低下した。また、アバカビルと併用したジドブジンは、ラミブジン併用時及び非併用時においてＡＵＣ∞の上昇がみられたが、Ｃｍａｘは低下した。これらの変化は臨床上重要なものではなかった（外国人データ）。
アバカビル・ドルテグラビル・ラミブジン６００ｍｇ・５０ｍｇ・３００ｍｇ注）を投与中の成人ＨＩＶ感染症患者にリオシグアト０．５ｍｇを単回経口投与した時、リオシグアトのＡＵＣが健康成人に単独投与したヒストリカルコントロールと比べて約２．６倍に増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
注）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人には１回１錠（ラミブジンとして３００ｍｇ及びアバカビルとして６００ｍｇ）を１日１回経口投与する。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　海外第ＩＩＩ相試験（ＣＮＡ３００２１）
治療経験がない成人のＨＩＶ感染症患者７７０例を対象としてアバカビルの投与回数を比較する無作為二重盲検比較試験（ラミブジン３００ｍｇ１日１回とエファビレンツ６００ｍｇ１日１回の併用による、アバカビル６００ｍｇ１日１回投与群３８４例又はアバカビル３００ｍｇ１日２回投与群３８６例）を実施した。投与４８週後にＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者の比率は、アバカビル６００ｍｇ１日１回投与群、３００ｍｇ１日２回投与群ともに７２％であった。さらに、投与４８週後にＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者の比率は、アバカビル６００ｍｇ１日１回投与群が６６％、アバカビル３００ｍｇ１日２回投与群が６８％であった（添付文書の図‐１）。
また、投与４８週後のＣＤ４リンパ球数の増加量（中央値）は、それぞれ１８８／ｍｍ３、２００／ｍｍ３であった。
図‐１　血漿中ＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満の患者の比率
（Ｉｎｔｅｎｔ‐ｔｏ‐ｔｒｅａｔ　ａｎａｌｙｓｉｓ）
注１）Ｒｏｃｈｅ　ＡＭＰＬＩＣＯＲ　ＨＩＶ‐１　ＭＯＮＩＴＯＲ
注２）治療が中止されることなく血漿中ＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満を達成しかつ維持された患者の比率

なお、本試験における試験成績の要約を表‐１に示した。
表‐１　試験成績の要約
→図表を見る（PDF）

ラミブジン３００ｍｇ及びアバカビル６００ｍｇ１日１回併用投与群において、３８４例中２８３例（７３．７％）に副作用が認められ、主な副作用はめまい７３例（１９．０％）、異常な夢６２例（１６．１％）、不眠５４例（１４．１％）、嘔気５３例（１３．８％）であった。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験（ＣＡＬ３０００１）
抗ＨＩＶ薬の治療経験がある１８歳以上の患者１８２例を対象として本剤とアバカビル及びラミブジンの併用療法を比較する無作為オープン比較試験（テノホビル３００ｍｇ１日１回と使用経験のないＨＩＶプロテアーゼ阻害剤又は非核酸系逆転写酵素阻害剤１剤の併用による、本剤１日１回投与群９４例又はアバカビル３００ｍｇ１日２回＋ラミブジン３００ｍｇ１日１回投与群８８例）を実施した。４８週間の治療により、血漿中ＨＩＶ‐１　ＲＮＡ　ＡＡＵＣＭＢ値は、本剤投与群で－１．６５ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ、アバカビル＋ラミブジン併用投与群で－１．８３ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬであり、非劣性であった。４８週間の治療後の血漿中ＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満の患者の比率はそれぞれ５０％、４７％と同等であり、また、血漿中ＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満の患者の比率もそれぞれ５４％、５７％と同等であった。４８週間の治療後のＣＤ４リンパ球数の増加量（中央値）は、本剤投与群で４７．５／ｍｍ３、アバカビル＋ラミブジン併用投与群で９５．０／ｍｍ３であった。
本剤１日１回投与群において、９３例中４５例（４８．４％）に副作用が認められ、主な副作用は嘔気１１例（１１．８％）、下痢１０例（１０．８％）であった。

１８．１　作用機序
１８．１．１　ラミブジン
ラミブジンは細胞内でリン酸化され、ＨＩＶを感染させた細胞内での半減期が約１２時間の活性化型の三リン酸化体に変換される。ラミブジン三リン酸化体はＨＩＶの逆転写酵素によりデオキシシチジン三リン酸の代わりにウイルスＤＮＡ鎖に取り込まれ、ＤＮＡ鎖の伸長を停止させることによりＨＩＶの複製を阻害する。また、ラミブジン三リン酸化体はＨＩＶの逆転写酵素を競合的に阻害する。一方、ｉｎ　ｖｉｔｒｏで、ヒト末梢血リンパ球、リンパ球系・単球‐マクロファージ系の株化細胞及び種々のヒト骨髄前駆細胞に対するラミブジンの細胞毒性は弱かった。
１８．１．２　アバカビル
アバカビルは細胞内で活性化型のカルボビル三リン酸に変換される。カルボビル三リン酸は天然基質デオキシグアノシン三リン酸に代わってウイルスＤＮＡ鎖に取り込まれ、ＤＮＡ鎖の伸長を停止させることによりＨＩＶの複製を阻害する。また、カルボビル三リン酸はＨＩＶ逆転写酵素を競合的に阻害する。
１８．２　抗ウイルス作用
１８．２．１　ラミブジン
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのラミブジンのＨＩＶ‐１（ＲＦ、ＧＢ８、Ｕ４５５及びＩＩＩＢ）に対するＩＣ５０値は６７０ｎＭ以下、ＨＩＶ‐２　ＲＯＤに対するＩＣ５０値は４０ｎＭであった。
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでアバカビル、ジダノシン、ネビラピン、ザルシタビン及びジドブジンとの相加又は相乗作用が認められた。また、ラミブジンは単独で、ジドブジン耐性臨床分離株の平均ｐ２４抗原量を薬物無処置群に比べ６６～８０％低下させた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの２６種のＨＩＶ‐１臨床分離株［グループＭ（サブタイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ）］並びに３種類のＨＩＶ‐２臨床分離株に対するラミブジンのＩＣ５０値（平均値）はＨＩＶ‐１株及びＨＩＶ‐２株でそれぞれ４０ｎＭ（範囲は１～１２０ｎＭ）及び４２ｎＭ（範囲は２～１２０ｎＭ）であった。
１８．２．２　アバカビル
アバカビルのＨＩＶ‐１に対するＩＣ５０値はＨＩＶ‐１　ＩＩＩＢに対して３．７～５．８μＭ、臨床分離株に対して０．２６±０．１８μＭ（ｎ＝８）、ＨＩＶ‐１　ＢａＬに対して０．０７～１．０μＭであった。また、ＨＩＶ‐２に対するＩＣ５０値はＨＩＶ‐２（Ｚｙ）に対して４．１μＭ、ＨＩＶ‐２　ＬＡＶ‐２に対して７．５μＭであった。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでＮＲＴＩのジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、サニルブジン、テノホビル、ザルシタビン及びジドブジン、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）のネビラピン、及びプロテアーゼ阻害剤のアンプレナビルとの相加又は相乗作用が認められた。また、ヒト末梢血単核球から活性化リンパ球を除いた場合に、より強い抗ＨＩＶ作用を示したことから、アバカビルは静止細胞でより強く抗ウイルス作用を示すものと考えられる。
１８．３　薬剤耐性
１８．３．１　ラミブジン
ラミブジンを含む抗ＨＩＶ薬で治療を受けたＨＩＶ‐１感染症患者で発現するラミブジン耐性ＨＩＶ‐１には、ＨＩＶ逆転写酵素の活性部位に近い１８４番目のアミノ酸のメチオニンからバリンへの変異（Ｍ１８４Ｖ）がみられる。このＭ１８４Ｖ変異の結果、ウイルスのラミブジンに対する感受性は著明に低下し、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのウイルスの複製能力は低下する。
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ジドブジン耐性臨床分離株にラミブジン耐性変異を導入すると、ジドブジンに対する感受性は回復することが確認されている。また、抗ＨＩＶ薬の治療経験のない患者にジドブジン及びラミブジンを併用することにより、ジドブジン耐性ウイルスの出現が遅延する。さらに、抗ＨＩＶ薬（ラミブジンを含む）の多剤併用療法はＭ１８４Ｖ変異ウイルスを有する患者と同様、抗ＨＩＶ薬の治療経験のない患者においても有効性が確認されている。［７．３、７．４参照］
１８．３．２　アバカビル
アバカビルに対して低感受性のＨＩＶ‐１分離株がｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びアバカビル投与患者から分離されており、いずれも逆転写酵素にＭ１８４Ｖ、Ｋ６５Ｒ、Ｌ７４Ｖ及びＹ１１５Ｆの変異が確認された。これらの変異を２種以上含むことにより、アバカビル感受性は１／１０に低下した。臨床分離株ではＭ１８４Ｖ及びＬ７４Ｖの変異が頻回に観察された。［７．３参照］
１８．４　交差耐性
１８．４．１　ラミブジン
ジドブジン及びサニルブジンは、ラミブジン耐性ＨＩＶ‐１に対し抗ウイルス活性を維持する。
アバカビルはＭ１８４Ｖ変異のみが認められているウイルスに対しては、抗ウイルス活性を維持する。
また、ジダノシン及びザルシタビンは、Ｍ１８４Ｖ変異ウイルスに対して感受性が低下するというｉｎ　ｖｉｔｒｏでの報告があるが、これらの感受性の低下と臨床効果の関係は明らかにされていない。
１８．４．２　アバカビル
２種以上のアバカビル関連耐性変異を獲得したＨＩＶ‐１株のうち数種は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでラミブジン、ジダノシン及びザルシタビンに対して交差耐性を示し、一方、ジドブジン及びサニルブジンには感受性を示した。
アバカビルとＨＩＶプロテアーゼ阻害剤とは標的酵素が異なることから、両者間で交差耐性を示す可能性は低く、ＮＮＲＴＩも逆転写酵素の結合部位が異なることから、交差耐性を示す可能性は低いものと考えられる。

一包可：不明

バラ包装

分割：可能

粉砕：可能

製造販売会社

ヴィーブヘルスケア

販売会社

ＧＳＫ