ハーボニー配合錠

警告

本剤は、ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者に対してのみ投与すること。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　重度腎機能障害（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３㎡）又は透析を必要とする腎不全の患者〔９．２．１、１６．６．１参照〕。
２．３．　次の薬剤を投与中の患者：カルバマゼピン投与中、フェニトイン投与中、リファンピシン投与中、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品摂取中〔１０．１、１６．７．２参照〕。

効能・効果

セログループ１のＣ型慢性肝炎又はセログループ１のＣ型代償性肝硬変又はセログループ２のＣ型慢性肝炎又はセログループ２のＣ型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善。セログループ１：ジェノタイプ１、セログループ２：ジェノタイプ２。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤の使用に際しては、ＨＣＶ　ＲＮＡが陽性であることを確認すること。また、肝予備能、臨床症状等により非代償性肝硬変でないことを確認すること。

用法・用量

通常、成人には１日１回１錠（レジパスビルとして９０ｍｇ及びソホスブビルとして４００ｍｇ）を１２週間経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
本剤は、有効成分としてレジパスビル及びソホスブビルを含有した配合錠であるので、本剤の有効成分であるソホスブビルを含む製剤と併用しないこと。

腎機能障害患者

８．１．　本剤とアミオダロンをやむを得ず併用する場合には、患者又はその家族に対して併用投与により徐脈等の重篤な不整脈が発現するリスクがあること等を十分説明するとともに、アミオダロンの併用投与により不整脈の徴候又は症状（失神寸前の状態又は失神、浮動性めまい、ふらつき、倦怠感、脱力、極度の疲労感、息切れ、胸痛、錯乱、記憶障害等）が認められた場合には速やかに担当医師に連絡するよう指導すること。また、本剤とアミオダロンをやむを得ず併用する場合には、併用投与開始から少なくとも３日間は入院下で適切に心電図モニタリングを実施し、アミオダロンの併用投与時、退院後少なくとも２週間は患者又はその家族等が心拍数を連日確認し、不整脈の徴候の発現等に注意して十分に観察し、異常が認められた場合には適切な対応を行うこと。なお、アミオダロンを長期間投与した際の血漿からの消失半減期は１９～５３日と極めて長いため、本剤の投与開始前にアミオダロンの投与を中止した患者に対しても、患者又はその家族に対して投与により徐脈等の重篤な不整脈が発現するリスクがあること等を十分説明するとともに、本剤投与前にアミオダロン投与中止の患者にも不整脈の徴候・症状（失神寸前状態又は失神、浮動性めまい、ふらつき、倦怠感、脱力、極度の疲労感、息切れ、胸痛、錯乱、記憶障害等）がある際は速やかに担当医師に連絡するよう指導し、また、本剤の投与開始前にアミオダロンの投与を中止した患者に対しても、投与開始から少なくとも３日間は入院下で適切に心電図モニタリングを実施し、本剤の投与開始前にアミオダロンの投与を中止した患者に対しても、退院後少なくとも２週間は患者又はその家族等が心拍数を連日確認し、不整脈の徴候の発現等に注意して十分に観察し、異常が認められた場合には適切な対応を行うこと〔１０．２参照〕。
８．２．　Ｂ型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）において、Ｃ型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、Ｃ型肝炎ウイルス量が低下する一方Ｂ型肝炎ウイルス再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、Ｂ型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔９．１．１参照〕。
８．３．　高血圧があらわれることがあるので、投与中は血圧の推移等に十分注意すること〔１１．１．１参照〕。
８．４．　Ｃ型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、ワルファリンやタクロリムスの増量、低血糖によりインスリン等の糖尿病治療薬の減量が必要となった症例が報告されており、本剤による抗ウイルス治療に伴い、使用中の併用薬の用量調節が必要になる可能性があるので、特にワルファリン、タクロリムス等の肝臓で代謝される治療域の狭い薬剤や糖尿病治療薬を使用している患者に本剤を開始する場合には、原則、処方医に連絡するとともに、頻回にＰＴ－ＩＮＲや頻回に血中薬物濃度、頻回に血糖値のモニタリングを行うなど患者の状態を十分に観察すること。
９．１．１．　Ｂ型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者：Ｂ型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）に本剤を投与する場合は、ＨＢＶ　ＤＮＡ量等のＢ型肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。
Ｃ型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、Ｃ型肝炎ウイルス量が低下する一方Ｂ型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている〔８．２参照〕。
９．２．１．　重度腎機能障害（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３㎡）又は透析を必要とする腎不全の患者：投与しないこと〔２．２、１６．６．１参照〕。

相互作用

レジパスビル及びソホスブビルはトランスポーター（Ｐ糖蛋白（Ｐ－ｇｐ）、乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ））の基質である〔１６．７．１、１６．７．２参照〕。
１０．１．　併用禁忌：リファンピシン＜リファジン＞〔２．３、１６．７．２参照〕、カルバマゼピン＜テグレトール＞、フェニトイン＜アレビアチン＞〔２．３参照〕、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品〔２．３参照〕［本剤の血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（これらの薬剤の強力なＰ－ｇｐの誘導作用により、本剤の血漿中濃度が低下するおそれがある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　制酸剤＜ＰＰＩ・Ｈ２ブロッカー以外＞（水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム等）［レジパスビルの血漿中濃度が低下しレジパスビルの効果が減弱するおそれがある（レジパスビルの溶解性は胃内ｐＨの上昇により低下するので、胃内ｐＨを上昇させる薬剤との併用ではレジパスビルの血漿中濃度が低下する）］。
２）．　Ｈ２受容体拮抗剤（ファモチジン等）〔１６．７．２参照〕［レジパスビルの血漿中濃度が低下しレジパスビルの効果が減弱するおそれがあるため、本剤と併用する場合は、Ｈ２受容体拮抗剤を本剤と同時に投与又は本剤投与と１２時間の間隔をあけて投与すること（レジパスビルの溶解性は胃内ｐＨの上昇により低下するので、胃内ｐＨを上昇させる薬剤との併用ではレジパスビルの血漿中濃度が低下する）］。
３）．　プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール等）〔１６．７．２参照〕［レジパスビルの血漿中濃度が低下しレジパスビルの効果が減弱するおそれがあるため、本剤投与前にプロトンポンプ阻害剤を投与しないこと（本剤と併用する場合は、プロトンポンプ阻害剤を空腹時に本剤と同時投与すること）（レジパスビルの溶解性は胃内ｐＨの上昇により低下するので、胃内ｐＨを上昇させる薬剤との併用ではレジパスビルの血漿中濃度が低下する）］。
４）．　アミオダロン〔８．１参照〕［徐脈等の不整脈があらわれるおそれがあり、海外の市販後において死亡例も報告されていることから、本剤とアミオダロンの併用は可能な限り避けること（ただし、やむを得ず本剤とアミオダロンを併用する場合は、不整脈の徴候の発現等に注意して十分に観察し、異常が認められた場合には適切な対応を行うこと）。また、β遮断剤投与中の患者、又は心疾患、重度肝疾患を有する患者では、アミオダロンの併用により徐脈等の不整脈の発現リスクが増加するおそれがある（機序は不明である）］。
５）．　ジゴキシン［ジゴキシンの血漿中濃度が上昇するおそれがあるため、本剤と併用
する場合は、ジゴキシンの血中濃度のモニタリングを行うなど慎重に投与すること（レジパスビルの腸管でのＰ－ｇｐの阻害作用により、ジゴキシンのバイオアベイラビリティが増加する）］。
６）．　リファブチン、フェノバルビタール［レジパスビル及びソホスブビルの血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（これら薬剤のＰ－ｇｐの誘導作用により、レジパスビル及びソホスブビルの消化管における吸収が低下する可能性がある）］。
７）．　テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩を含有する製剤〔１６．７．２参照〕［テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩を含有する製剤と本剤との併用により、テノホビルの血漿中濃度が上昇する（作用機序は不明であるが、テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩が基質となるＰ－ｇｐ及びＢＣＲＰに対するレジパスビルの阻害作用が関与すると考えられる）］。
８）．　ロスバスタチン［ロスバスタチンの血漿中濃度が上昇し横紋筋融解症を含むミオパチーの発現リスクが高くなるおそれがある（レジパスビルのＢＣＲＰ阻害作用により、ロスバスタチンのバイオアベイラビリティが増加する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　高血圧（頻度不明）：収縮期血圧１８０ｍｍＨｇ以上又は拡張期血圧１１０ｍｍＨｇ以上に至った例も報告されている〔８．３参照〕。
１１．１．２．　脳血管障害（頻度不明）：脳梗塞、脳出血等の脳血管障害があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染：（５％未満）鼻咽頭炎。
２）．　血液・リンパ系：（５％未満）貧血。
３）．　神経系：（５％未満）頭痛。
４）．　循環器：（頻度不明）徐脈、房室ブロック、心房細動。
５）．　消化器：（５％未満）悪心、便秘、口内炎、腹部不快感。
６）．　皮膚及び皮下組織：（５％未満）皮膚そう痒症、発疹、（頻度不明）血管性浮腫。
７）．　その他：（５％未満）倦怠感、（頻度不明）疲労。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下しており、既往歴や合併症を伴っていることが多くみられる）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で、レジパスビルの乳汁中への移行が示唆されており、ソホスブビルの主要代謝物であるＧＳ－３３１００７の乳汁中への移行が認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　健康成人における薬物動態
外国人健康成人被験者２８例に、本剤（レジパスビル９０ｍｇ及びソホスブビル４００ｍｇを含有する配合錠）又はレジパスビル９０ｍｇ及びソホスブビル４００ｍｇ（それぞれ単剤を併用）を空腹時単回経口投与したときのレジパスビル、ソホスブビル及びＧＳ‐３３１００７の薬物動態は、本剤投与と各単剤併用投与で類似していた。
日本人健康成人被験者８例に、本剤を空腹時に単回経口投与したときのレジパスビル、ソホスブビル及びＧＳ‐３３１００７の薬物動態パラメータを表１に示す。
表１　日本人健康成人被験者に本剤を空腹時単回投与したときの薬物動態パラメータ
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１６．１．２　Ｃ型慢性肝炎患者における母集団薬物動態解析
ジェノタイプ１の日本人Ｃ型慢性肝炎患者の血漿中濃度データ（ソホスブビル：１４７測定点、ＧＳ‐３３１００７：２９９４測定点及びレジパスビル：２９９７測定点）を用いて母集団薬物動態解析を実施した。定常状態におけるＡＵＣｔａｕ及びＣｍａｘの平均値（変動係数）は、レジパスビル（３１８例）でそれぞれ１１，７００ｎｇ・ｈ／ｍＬ（５６．４％）、４８８ｎｇ／ｍＬ（４８．９％）、ＧＳ‐３３１００７（３１８例）でそれぞれ１２，５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２４．１％）、７１６ｎｇ／ｍＬ（２１．７％）、ソホスブビル（５１例）でそれぞれ１５７０ｎｇ・ｈ／ｍＬ（４７．６％）、５５６ｎｇ／ｍＬ（４５．５％）であった。レジパスビル、ＧＳ‐３３１００７及びソホスブビルの薬物動態に対するクレアチニン・クリアランス、年齢、性別、ＢＭＩ、代償性肝硬変の有無、前治療又はリバビリン併用の影響は認められなかった。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
外国人健康成人被験者２９例に、本剤を空腹時及び食後に単回経口投与したときの、レジパスビル、ソホスブビル及びＧＳ‐３３１００７の薬物動態パラメータを表２に示す。
表２　外国人健康成人被験者に本剤を空腹時及び食後に単回投与したときの薬物動態パラメータ
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１６．３　分布
レジパスビルのヒト血漿蛋白結合率は９９．９％以上であった。
ソホスブビルのヒト血漿蛋白結合率は６１～６５％、ＧＳ‐３３１００７のヒト血漿蛋白結合率は３．１～７．２％であった。［１３．参照］
１６．４　代謝
本剤の有効成分であるレジパスビルは、経口投与後、その大部分は未変化体として血中に存在する。もう一方の有効成分、ソホスブビルは経口投与後、速やかに代謝を受け、血中で約８５％が主要代謝物ＧＳ‐３３１００７として存在する。ヌクレオチドプロドラッグであるソホスブビルは肝細胞内で活性代謝物に代謝されることが示されており、ヒトの血中からは活性代謝物は検出されていない。（外国人のデータ）［１３．参照］
１６．５　排泄
１４Ｃ標識レジパスビル９０ｍｇを健康成人男性被験者に単回経口投与したとき、尿中及び糞中にそれぞれ１．２％及び８６％排泄され、糞中には主に未変化体で排泄された。（外国人のデータ）
１４Ｃ標識ソホスブビル４００ｍｇを健康成人男性被験者に単回経口投与したとき、ソホスブビルは速やかに吸収され、ヌクレオシド誘導体であるＧＳ‐３３１００７として主に尿中に排泄され、尿中、糞中及び呼気中にそれぞれ８０％、１４％及び２．５％排泄された。（外国人のデータ）
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害を有する被験者における薬物動態
ＨＣＶ感染を伴わない重度腎機能障害を有する被験者［クレアチニン・クリアランス（ＣＬｃｒ）＜３０ｍＬ／分］に、レジパスビル９０ｍｇを単回経口投与したとき、レジパスビルのＡＵＣ０－ｉｎｆは、腎機能正常被験者と類似していた。
ＨＣＶ感染を伴わない腎機能障害を有する被験者にソホスブビル４００ｍｇを単回経口投与したとき、腎機能正常被験者（ｅＧＦＲ＞８０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）に比して、軽度（ｅＧＦＲ≧５０かつ≦８０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）、中等度（ｅＧＦＲ≧３０かつ＜５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）又は重度（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）の腎機能障害を有する被験者では、ソホスブビルのＡＵＣ０－ｉｎｆはそれぞれ６１％、１０７％、１７１％高く、ＧＳ‐３３１００７のＡＵＣ０－ｉｎｆはそれぞれ５５％、８８％、４５１％高かった。また、血液透析を要する末期腎不全の被験者では、腎機能正常被験者に比して、ソホスブビルのＡＵＣ０－ｉｎｆは、透析１時間前投与で２８％、透析１時間後投与で６０％高かったのに対し、ＧＳ‐３３１００７のＡＵＣ０－ｉｎｆは、透析１時間前投与で１２８０％、透析１時間後投与で２０７０％高い値を示した。末期腎不全の被験者ではＧＳ‐３３１００７の除去には血液透析が必要であり、４時間の血液透析で投与量の約１８％のＧＳ‐３３１００７が除去された。（外国人のデータ）［２．２、１３．参照］
１６．６．２　肝機能障害を有する被験者における薬物動態
ＨＣＶ感染を伴わない肝機能障害を有する被験者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｃ）にレジパスビル９０ｍｇを単回投与したとき、レジパスビルのＡＵＣ０－ｉｎｆは、肝機能正常被験者と類似していた。（外国人のデータ）
中等度又は重度肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ又はＣ）を有するＨＣＶ感染症患者に対し、ソホスブビル４００ｍｇを７日間投与したとき、肝機能正常患者に比し、ソホスブビルのＡＵＣ０－２４はそれぞれ１２６％、１４３％高く、ＧＳ‐３３１００７のＡＵＣ０－２４はそれぞれ１８％、９％高かった。（外国人のデータ）
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験成績
レジパスビル及びソホスブビルはともにＰ‐ｇｐ及びＢＣＲＰの基質であることから、これらの阻害剤又は誘導剤との併用によりレジパスビル及びソホスブビルの腸管内での吸収が増加又は減少する可能性がある。さらに、レジパスビルはＰ‐ｇｐ及びＢＣＲＰに対する阻害作用を有するため、Ｐ‐ｇｐ及びＢＣＲＰの基質となる薬剤との併用により、それら薬剤の腸管内での吸収を増加させる可能性がある。レジパスビル及びソホスブビルはＣＹＰ又はＵＧＴ１Ａ１に対して阻害作用及び誘導作用を有さない。［１０．参照］
１６．７．２　臨床薬物相互作用試験
薬物相互作用試験の結果を次の表３及び表４に示す。（外国人のデータ）［２．３、１０．２参照］
表３　レジパスビル、ソホスブビル及びＧＳ‐３３１００７の薬物動態に及ぼす併用薬の影響ａ
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表４　併用薬の薬物動態に及ぼすレジパスビル及びソホスブビルの影響ａ
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１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈ジェノタイプ１〉
１７．１．１　国内試験成績（第３相試験）
未治療又は前治療（ペグ化インターフェロン、リバビリン及びプロテアーゼ阻害剤による併用療法を含む）のあるジェノタイプ１（１ａ及び１ｂ）のＣ型慢性肝炎患者又はＣ型代償性肝硬変患者を対象として、リバビリン併用下／非併用下における本剤の有効性及び安全性を検討することを目的とした第３相臨床試験（無作為化非盲検並行群間比較試験）を実施した（１２週間投与）。主要評価項目は、投与終了から１２週間後のＨＣＶ　ＲＮＡ量が定量下限値未満の割合（ＳＶＲ１２率）であり、リバビリン非併用下における本剤投与時の結果を表１に示す。
表１　全体及び部分集団におけるＳＶＲ１２率
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副作用の発生率は２１．７％（３４／１５７例）であった。主な副作用は、そう痒５例（３．２％）、悪心４例（２．５％）、口内炎４例（２．５％）、腹部不快感３例（１．９％）、便秘３例（１．９％）、頭痛３例（１．９％）、貧血２例（１．３％）及び発疹２例（１．３％）であった。
〈ジェノタイプ２〉
１７．１．２　国内試験成績（第３相試験）
未治療又は前治療（インターフェロン又はペグ化インターフェロンを含む）のあるジェノタイプ２のＣ型慢性肝炎患者又はＣ型代償性肝硬変患者を対象として、本剤の有効性及び安全性を検討することを目的として、ソホスブビル・リバビリン併用療法を対照とした第３相臨床試験（無作為化非盲検並行群間比較試験）を実施した（１２週間投与）。主要評価項目はＳＶＲ１２率であり、その結果を表２に示す。本剤１２週間投与のソホスブビル・リバビリン併用１２週間投与に対する非劣性が示された。
表２　全体及び部分集団におけるＳＶＲ１２率
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副作用の発生率は１６．０％（２１／１３１例）であった。主な副作用は、頭痛６例（４．６％）、便秘４例（３．１％）、悪心３例（２．３％）、ウイルス性上気道感染症２例（１．５％）、そう痒２例（１．５％）及び発疹２例（１．５％）であった。
１７．３　その他
１７．３．１　心電図に対する影響
外国人健康成人被験者５９例を対象にレジパスビル１２０ｍｇ１日２回１０日間投与注）により心電図に対する影響を評価したとき、ＱＴｃ間隔の延長は示されなかった。また、外国人健康成人被験者５９例を対象にソホスブビル４００ｍｇ及び１２００ｍｇ単回投与注）により心電図に対する影響を評価したとき、ＱＴｃ間隔の延長は示されなかった。
注）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人には１日１回１錠（レジパスビルとして９０ｍｇ及びソホスブビルとして４００ｍｇ）を１２週間経口投与する。」である。

１８．１　作用機序
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ耐性発現試験及び交差耐性試験の結果から、レジパスビルは、ＨＣＶの複製及びＨＣＶ粒子の会合に必須である非構造タンパク質（ＮＳ）５Ａを標的とする抗ＨＣＶ剤であると考えられる。
ソホスブビルは、肝細胞内で活性代謝物であるウリジン三リン酸型に変換されるヌクレオチドプロドラッグであり、活性代謝物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製に必須であるＨＣＶ非構造タンパク質５Ｂ（ＮＳ５Ｂ）ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害する。活性代謝物のＨＣＶジェノタイプ１ｂ、２ａ、３ａ及び４ａ由来ＮＳ５Ｂポリメラーゼに対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）は０．３６～３．３μｍｏｌ／Ｌであった。活性代謝物はヒトＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼを阻害せず、ミトコンドリア生合成も阻害しない。
１８．２　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ抗ＨＣＶ活性
ＨＣＶジェノタイプ１ａ及び１ｂレプリコン細胞に対するレジパスビルの５０％有効濃度（ＥＣ５０値）の平均値はそれぞれ０．０３１及び０．００４ｎｍｏｌ／Ｌであった。ＨＣＶジェノタイプ１ａ（３０例）及び１ｂ（３例）臨床分離株由来のＮＳ５Ａ領域含有レプリコン細胞に対するレジパスビルのＥＣ５０値（中央値）は、それぞれ０．０１８及び０．００６ｎｍｏｌ／Ｌであった。また、レジパスビルはジェノタイプ２～６レプリコン細胞に対しても抗ウイルス活性を示し、そのＥＣ５０値は０．１５～５３０ｎｍｏｌ／Ｌであった。ＨＣＶジェノタイプ２ａ［Ｌ３１Ｍ　変異有（９例）］、２ｂ［Ｌ３１Ｍ　変異有（４例）］、２ｂ［Ｌ３１Ｍ　変異無（１２例）］並びに２ｃ、２ｅ、２ｉ、２ｊ及び２ｋ（計１２例）臨床分離株由来のＮＳ５Ａ領域含有レプリコン細胞に対するレジパスビルのＥＣ５０値（中央値）は、１４７．８、８３４．３、６．２、４６２ｎｍｏｌ／Ｌであった。４０％ヒト血清存在下で、ＨＣＶジェノタイプ１ａレプリコン細胞に対するレジパスビルの活性は約１／１２に低下した。
ソホスブビルは、ＨＣＶジェノタイプ１～６のレプリコン細胞におけるＲＮＡ複製を阻害した。ＨＣＶジェノタイプ１～６レプリコン細胞に対するソホスブビルのＥＣ５０値（平均値）は０．０１４～０．１１μｍｏｌ／Ｌであった。また、ＨＣＶジェノタイプ１ａ（６７例）、１ｂ（２９例）、２（１５例）及び３ａ（１０６例）臨床分離株由来のＮＳ５Ｂ領域含有レプリコン細胞に対するソホスブビルのＥＣ５０値（中央値）は、それぞれ０．０６２、０．１０、０．０２９及び０．０８１μｍｏｌ／Ｌであった。
ソホスブビル／レジパスビル併用により、ＨＣＶジェノタイプ１ａ及び１ｂレプリコン細胞に対する相加的な抗ウイルス作用が認められた。
１８．３　薬剤耐性
ＨＣＶジェノタイプ１ａ及び１ｂレプリコン細胞を用いたレジパスビルのｉｎ　ｖｉｔｒｏ耐性発現試験において、Ｙ９３Ｈが主な耐性変異として検出され、レジパスビルに対する強い耐性を示した。また、ＨＣＶジェノタイプ１ａではＱ３０Ｅ耐性変異も検出された。一方、ソホスブビルの主な耐性変異Ｓ２８２Ｔを含め、報告されているＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）並びに核酸型ＮＳ５Ｂ阻害剤及び非核酸型ＮＳ５Ｂ阻害剤関連耐性変異は、いずれもレジパスビルに対して交差耐性を示さなかった。
ＨＣＶジェノタイプ１～６レプリコン細胞を用いたソホスブビルのｉｎ　ｖｉｔｒｏ耐性発現試験において、全てのジェノタイプレプリコン細胞株でＮＳ５Ｂ領域のＳ２８２Ｔ変異が認められた。Ｓ２８２Ｔ変異を導入した全てのジェノタイプレプリコン細胞でソホスブビルに対する感受性が低下し、対応する野生型と比較した場合、Ｓ２８２Ｔ変異型に対するＥＣ５０値は２．４～１８．１倍増加した。また、リバビリン、非核酸型ＮＳ５Ｂ阻害剤、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤又はＮＳ５Ａ阻害剤の耐性に関連した変異を含むレプリコン細胞において、ソホスブビルの活性は保持された。また、ＮＳ５Ａ阻害剤関連耐性変異はソホスブビルに対し交差耐性を示さなかった。
ジェノタイプ１（１ａ及び１ｂ）のＣ型慢性肝炎患者又はＣ型代償性肝硬変患者を対象とした国内第３相臨床試験では、２３．３％（７４／３１８例）の患者でベースライン時にＮＳ５Ａ耐性変異が検出された（本剤単独投与群４１例、本剤とリバビリンの併用投与群３３例）。これら７４例の患者のうち本剤単独投与群では４１例全ての患者がＳＶＲ１２を達成し、本剤とリバビリンの併用投与群では３３例中３２例がＳＶＲ１２を達成した。本試験で本剤とリバビリンの併用投与により再燃に至った１例では、ベースライン時及びウイルス学的治療不成功が認められた時点で、Ｙ９３ＨのＮＳ５Ａ耐性変異が検出されたが、ソホスブビルに対する耐性と関連するＮＳ５Ｂ変異の出現は認められなかった。
ジェノタイプ２のＣ型慢性肝炎患者又はＣ型代償性肝硬変患者を対象とした国内第３相臨床試験では、本剤投与群の９１．５％（１１８／１２９例）の患者でベースライン時にＬ３１Ｍ等のＮＳ５Ａ耐性変異が検出された（ジェノタイプ２ａ　８５例、ジェノタイプ２ｂ　３３例）。これら１１８例の患者のうち、ジェノタイプ２ａでは８５例中８４例（９８．８％）がＳＶＲ１２を達成し、ジェノタイプ２ｂでは３３例中３０例（９０．９％）がＳＶＲ１２を達成したのに対し、耐性変異が検出されなかった残りの１１例では全ての患者がＳＶＲ１２を達成した。本剤投与群で再燃に至った４例では、ベースライン時及びウイルス学的治療不成功が認められた時点で、Ｌ３１Ｍ又はＬ２８Ｌ／Ｆ＋Ｌ３１ＭのＮＳ５Ａ耐性変異が検出された。これら４例では、ウイルス学的治療不成功が認められた時点で新たなＮＳ５Ａ耐性変異の出現は認められなかったが、１例ではウイルス治療学的不成功が認められた時点で核酸型ＮＳ５Ｂ阻害剤関連耐性変異のＳ２８２Ｔの出現が認められた。

一包可：不明

無包装状態試験：規格内変化のみ

分割：可能

粉砕：可能

粉砕後試験：温度湿度条件→水分値が規格を上回った。

製造販売会社

ギリアド・サイエンシズ

販売会社