ジャルカ配合錠

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　リファンピシン投与中、カルバマゼピン投与中、フェニトイン投与中、ホスフェニトインナトリウム水和物投与中、フェノバルビタール投与中、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品摂取中（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）、デキサメタゾン＜全身投与＞＜単回投与を除く＞投与中、プロトンポンプ阻害剤投与中（オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム水和物、ボノプラザンフマル酸塩）の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

ＨＩＶ－１感染症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤は、ウイルス学的失敗の経験がなく、切り替え前６ヵ月間以上においてウイルス学的抑制が得られており、本剤の有効成分に対する耐性関連変異を持たず、本剤への切り替えが適切であると判断される抗ＨＩＶ薬既治療患者に使用すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕（ウイルス学的抑制：ヒト免疫不全ウイルス［ＨＩＶ］－１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満）。
５．２．　本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること。
５．３．　本剤はドルテグラビル及びリルピビリンの固定用量を含有する配合剤であるので、リルピビリンの用量調節が必要な患者には個別のリルピビリン製剤（エジュラント錠）を用いること〔７．１、７．２参照〕。

用法・用量

通常、成人には１回１錠（ドルテグラビルとして５０ｍｇ及びリルピビリンとして２５ｍｇ）を１日１回食事中又は食直後に経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤は、ＨＩＶ－１感染症に対して１剤で治療を行うものであるため、他の抗ＨＩＶ薬＜リファブチン併用時のリルピビリンを除く＞と併用しないこと（ただし、リルピビリンを追加投与する必要がある場合を除く）〔５．３、７．２参照〕。
７．２．　本剤とリファブチンを併用する場合は、リルピビリン製剤を１回２５ｍｇ１日１回併用すること（なお、リファブチンの併用を中止した場合は、リルピビリン製剤の投与を中止すること）〔５．３、７．１、１０．２、１６．７．２参照〕。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤による治療は、抗ＨＩＶ療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。
８．２．　本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。
・　本剤はＨＩＶ感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。
・　本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合には、事前に担当医に報告すること。
・　本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。
・　担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。
８．３．　抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築炎症反応症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染症に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。
８．４．　肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行う等、観察を十分に行うこと〔９．１．２、１１．１．２参照〕。
９．１．１．　不整脈を起こしやすい患者：低カリウム血症、著しい徐脈、急性心筋虚血、うっ血性心不全、先天性ＱＴ延長症候群等の患者では、ＱＴ延長により不整脈が発現するおそれがある（リルピビリン７５ｍｇ及び３００ｍｇ投与時にＱＴ延長が認められている）〔１０．２、１７．３．１参照〕。
９．１．２．　Ｂ型肝炎ウイルス重複感染又はＣ型肝炎ウイルス重複感染患者：肝機能の悪化のおそれがある。
ドルテグラビル及びリルピビリンを併用投与した臨床試験において、Ｃ型肝炎ウイルス重複感染患者では、肝機能検査値上昇の発現頻度が非重複感染患者より高かった。
ドルテグラビル単剤の臨床試験において、Ｂ型肝炎ウイルス重複感染又はＣ型肝炎ウイルス重複感染患者では、トランスアミナーゼ上昇又はトランスアミナーゼ増悪の発現頻度が非重複感染患者より高かった。
また、リルピビリン単剤の臨床試験において、Ｂ型肝炎ウイルス重複感染又はＣ型肝炎ウイルス重複感染患者では、肝臓関連有害事象（臨床検査値異常を含む）の発現頻度が非重複感染患者より高かった〔８．４、１１．１．２参照〕。

相互作用

ドルテグラビルは主にＵＧＴ１Ａ１で代謝され、一部ＣＹＰ３Ａ４でも代謝される。また、ドルテグラビルは有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）及びＭｕｌｔｉｄｒｕｇ　ａｎｄ　Ｔｏｘｉｎ　Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ　１（ＭＡＴＥ１）を阻害する。リルピビリンは主にＣＹＰ３Ａにより代謝される〔１６．４．１、１６．４．２、１６．７．１参照〕。
１０．１．　併用禁忌：１）．　リファンピシン＜リファジン＞〔２．２、１６．７．２参照〕［ドルテグラビル及びリルピビリンの血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ４及びＵＧＴ１Ａ１誘導作用により、ドルテグラビルの代謝が促進され、また、ＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、リルピビリンの代謝が促進される）］。
２）．　カルバマゼピン＜テグレトール＞、フェニトイン＜アレビアチン等＞、ホスフェニトインナトリウム水和物＜ホストイン＞、フェノバルビタール＜フェノバール等＞〔２．２、１６．７．２参照〕、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）〔２．２参照〕［ドルテグラビル及びリルピビリンの血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ４及びＵＧＴ１Ａ１誘導作用により、ドルテグラビルの代謝が促進され、また、ＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、リルピビリンの代謝が促進される）］。
３）．　デキサメタゾン＜全身投与＞＜単回投与を除く＞＜デカドロン等＞〔２．２参照〕［リルピビリンの血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（デキサメタゾンのＣＹＰ３Ａ誘導作用により、リルピビリンの代謝が促進される）］。
４）．　プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール＜オメプラール、オメプラゾン＞、ランソプラゾール＜タケプロン＞、ラベプラゾールナトリウム＜パリエット＞、エソメプラゾールマグネシウム水和物＜ネキシウム＞、ボノプラザンフマル酸塩＜タケキャブ＞）〔２．２、１６．７．２参照〕［リルピビリンの血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（胃内のｐＨ上昇により、リルピビリンの吸収が低下する）］。
１０．２．　併用注意：１）．　ピルシカイニド塩酸塩水和物［ピルシカイニドの血中濃度を増加させる可能性があり、併用により、ピルシカイニドで重大な副作用として報告されている心室頻拍・洞停止及び心室細動等の発現及び重篤化があらわれるおそれがある（ドルテグラビルのＯＣＴ２及びＭＡＴＥ１の阻害作用により、ピルシカイニドの排出が阻害される可能性がある）］。
２）．　制酸剤＜ＰＰＩ・Ｈ２ブロッカー以外＞＜経口＞、多価カチオン含有製剤＜経口＞（乾燥水酸化アルミニウムゲル＜経口＞、沈降炭酸カルシウム＜経口＞等）〔１６．７．２参照〕［ドルテグラビル及びリルピビリンの血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがあるので、本剤は制酸剤、多価カチオン含有製剤投与の４時間以上前又は６時間以上後に投与すること（胃内のｐＨ上昇により、リルピビリンの吸収が低下し、錯体を形成することにより、ドルテグラビルの吸収が阻害される）］。
３）．　鉄剤＜経口＞、カルシウム含有製剤＜経口＞（鉄サプリメント＜経口＞、カルシウム含有サプリメント＜経口＞等）〔１６．７．２参照〕［ドルテグラビルの血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがあるので、食事と同時に摂取する場合を除き、本剤は鉄剤、カルシウム含有製剤投与の４時間以上前又は６時間以上後の投与が推奨される（鉄、カルシウムと錯体を形成することにより、ドルテグラビルの吸収が阻害される）］。
４）．　メトホルミン塩酸塩〔１６．７．２参照〕［ドルテグラビルがメトホルミンの血中濃度を上昇させるので、注意深く観察し、必要に応じてメトホルミンを減量する等慎重に投与すること（ドルテグラビルのＯＣＴ２及びＭＡＴＥ１の阻害作用により、メトホルミンの排出が阻害される可能性がある）］。
５）．　リファブチン〔７．２、１６．７．２参照〕［リルピビリンの血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（リファブチンのＣＹＰ３Ａ誘導作用により、リルピビリンの代謝が促進される）］。
６）．　Ｈ２遮断剤（ファモチジン、シメチジン、ニザチジン、ラニチジン塩酸塩）〔１６．７．２参照〕［リルピビリンの血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがあるので、本剤はＨ２遮断剤投与の４時間以上前又は１２時間以上後に投与すること（胃内のｐＨ上昇により、リルピビリンの吸収が低下する）］。
７）．　クラリスロマイシン、エリスロマイシン［リルピビリンの血中濃度が上昇する可能性があるので、代替としてアジスロマイシン等を考慮すること（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ阻害作用により、リルピビリンの代謝が阻害される）］。
８）．　メサドン塩酸塩〔１６．７．２参照〕［リルピビリンがメサドンの血中濃度を低下させることがある（機序不明）］。
９）．　ＱＴ延長を起こすことが知られている薬剤（アミオダロン塩酸塩、ソタロール塩酸塩等）〔９．１．１、１７．３．１参照〕［ＱＴ延長、心室性頻拍＜Ｔｏｒｓａｄｅｄｅ　Ｐｏｉｎｔｅｓを含む＞が発現するおそれがある（リルピビリン７５ｍｇ及び３００ｍｇ投与時にＱＴ延長が認められている）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、さらに肝機能障害、リンパ節腫脹、好酸球増多等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある（なお、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。
１１．１．２．　肝機能障害（１％未満）、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔８．４、９．１．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　免疫系：（頻度不明）免疫再構築炎症反応症候群。
２）．　代謝：（頻度不明）食欲減退、体脂肪再分布／体脂肪蓄積。
３）．　精神・神経系：（２％以上）頭痛、（１～２％未満）不眠症、異常な夢、浮動性めまい、（１％未満）うつ病、睡眠障害、自殺念慮／自殺企図、抑うつ気分、傾眠、不安。
４）．　消化器：（２％以上）下痢、（１～２％未満）悪心、鼓腸、（１％未満）腹痛、上腹部痛、腹部不快感、（頻度不明）嘔吐。
５）．　肝臓：（頻度不明）肝炎。
６）．　皮膚：（１％未満）発疹、皮膚そう痒。
７）．　全身症状：（１％未満）疲労。
８）．　筋骨格：（１％未満）関節痛、（頻度不明）筋肉痛。
９）．　臨床検査：（１％未満）体重増加、（頻度不明）トランスアミナーゼ上昇、血清クレアチニン増加、総ビリルビン増加、ＣＫ増加。

高齢者

患者の状態を観察しながら注意して投与すること（一般に生理機能（肝機能、腎機能、心機能等）が低下しており、合併症を有している又は他の薬剤を併用している場合が多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
海外の観察研究において、無脳症や二分脊椎などの神経管閉鎖障害が、受胎前からドルテグラビル含有製剤を服用していた妊婦から生まれた児９４６０例中１０例（０．１１％、９５％信頼区間０．０６－０．１９）に報告されており、ドルテグラビルを含まない抗ＨＩＶ薬を服用していた妊婦から生まれた児２３６６４例中２５例（０．１１％、９５％信頼区間０．０７－０．１６）、ＨＩＶ陰性の妊婦から生まれた児１７０７２３例中１０８例（０．０７％、９５％信頼区間０．０５－０．０８）に報告されている。
ドルテグラビルはヒト胎盤を通過する。ドルテグラビルの母体血漿中濃度に対する胎児臍帯血漿中濃度の比（中央値［範囲］）は、１．２８［１．２１－１．２８］であることが報告されている（外国人データ）。
妊娠中期及び妊娠後期の妊婦にリルピビリンを投与した時、出産後と比較し、リルピビリン血中濃度低下が認められている〔１６．６．３参照〕。
授乳を避けさせること（一般に、乳児へのＨＩＶ感染を防ぐため、あらゆる状況下においてＨＩＶに感染した女性は授乳をすべきでない）。
ドルテグラビルはヒト乳汁中に移行する。ドルテグラビルの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比（中央値［範囲］）は、０．０３３［０．０２１－０．０５０］であることが報告されている（外国人データ）。
リルピビリンはヒトの乳汁中に移行するか否かは不明であるが、リルピビリンは動物試験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

湿気を避けるため、乾燥剤を同封した元の容器にて保存し、使用の都度、密栓すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回経口投与
健康成人１６例に本剤を食後に単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル及びリルピビリンの薬物動態パラメータを表‐１に示す。
表‐１　健康成人に本剤を単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル及びリルピビリンの薬物動態パラメータ
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健康成人１１３例に本剤を食後に単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル及び血漿中リルピビリン濃度推移を添付文書の図‐１及び図‐２に、血漿中ドルテグラビル及びリルピビリンの薬物動態パラメータを表‐２に示す。ドルテグラビルは経口投与により速やかに吸収され、投与後約３時間で最高血漿中濃度に達した。リルピビリンは経口投与後約４時間で最高血漿中濃度に達した（外国人データ）。
図‐１　健康成人に本剤を単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル濃度推移（平均値＋標準偏差、１１３例）

図‐２　健康成人に本剤を単回経口投与した時の血漿中リルピビリン濃度推移（平均値＋標準偏差、１１３例）

表‐２　健康成人に本剤を単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル及びリルピビリンの薬物動態パラメータ
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健康成人男性６例及び女性４例にドルテグラビル５０ｍｇを空腹時に単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル濃度推移を添付文書の図‐３に、ドルテグラビルの薬物動態パラメータを表‐３に示す。ドルテグラビルは投与後約３時間で最高血漿中濃度に達し、消失半減期は約１５時間であった。
図‐３　健康成人にドルテグラビル５０ｍｇを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル濃度推移（平均値＋標準偏差、１０例）

表‐３　健康成人にドルテグラビル５０ｍｇを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータ
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健康成人にリルピビリン２５ｍｇを食後に単回経口投与した時、血漿中リルピビリン濃度は投与後５時間（中央値）に最高血漿中濃度［１４４．３ｎｇ／ｍＬ（平均値）］に達し、約４３時間（平均値）の消失半減期で消失した。平均ＡＵＣ０－ｉｎｆは４５４２ｎｇ・ｈ／ｍＬであった（表‐４及び添付文書の図‐４）。
図‐４　健康成人にリルピビリン２５ｍｇを食後単回経口投与した時の血漿中リルピビリン濃度－時間推移（平均値＋標準偏差、８例）

表‐４　健康成人にリルピビリン２５ｍｇを食後単回経口投与した時の血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復経口投与
成人ＨＩＶ感染症患者にドルテグラビル５０ｍｇを１日１回投与した時における後期第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相試験の母集団薬物動態解析で推定した定常状態におけるドルテグラビルの薬物動態パラメータを表‐５に示す（外国人データ）。
表‐５　成人ＨＩＶ感染症患者における定常状態でのドルテグラビルの薬物動態パラメータ
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抗ＨＩＶ薬による治療経験のないＨＩＶ‐１感染症患者に、リルピビリン２５ｍｇを１日１回反復経口投与した第ＩＩＩ相試験（Ｃ２０９及びＣ２１５試験）の成績を用いた母集団薬物動態解析より得た血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ（９６週時におけるベイズ推定値）を表‐６に示す（外国人データ）。
表‐６　ＨＩＶ‐１感染症患者における血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ推定値
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１６．１．３　生物学的同等性
健康成人１１３例に本剤とドルテグラビル（５０ｍｇ）及びリルピビリン（２５ｍｇ）を食後に単回経口投与し、単剤併用投与時と配合剤投与時の曝露量を比較した。本剤投与時のＡＵＣ０－ｔ及びＣｍａｘは、単剤併用投与時と比較してドルテグラビルではそれぞれ約４％及び約５％増加し、リルピビリンでは約１１％及び約１２％増加した。本剤投与時とドルテグラビル単剤及びリルピビリン単剤の併用投与時のドルテグラビル及びリルピビリンのＡＵＣ０－ｔ及びＣｍａｘは、生物学的同等性の判定基準（平均値の比の９０％信頼区間が０．８０～１．２５の範囲内）を満たした（外国人データ）。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
本剤を食後に投与した時、ドルテグラビル及びリルピビリンの曝露量が増加した。空腹時と比べて中及び高脂肪食では、ドルテグラビルのＡＵＣ（０－ｉｎｆ）は約８７％、Ｃｍａｘは約７５％及び約７２％増加し、リルピビリンのＡＵＣ（０－ｉｎｆ）は約５７％及び７２％、Ｃｍａｘは８９％及び１１７％増加した（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　ドルテグラビル
（１）血漿蛋白結合率
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの、ドルテグラビルのヒト血漿蛋白結合率は約９９．３％であった。
（２）分布容積
健康成人男性にドルテグラビル２０ｍｇ（懸濁液）注）を単回経口投与した時の見かけの分布容積は１２．５Ｌであった（外国人データ）。
（３）血球移行性
ヒトでの血液／血漿比（平均値）は０．４４１～０．５３５であり、ドルテグラビルの血球移行率は低かった（５％未満）。
（４）非結合型薬物
血漿中ドルテグラビルの遊離分画は健康成人で約０．２～１．１％、中等度の肝機能障害患者で約０．４～０．５％、重度の腎機能障害患者で約０．８～１．０％、ＨＩＶ感染症患者で０．５％であった（外国人データ）。
（５）脳脊髄液への移行
ドルテグラビルは脳脊髄液中にも分布する。ドルテグラビル５０ｍｇ及びアバカビル６００ｍｇ・ラミブジン３００ｍｇが併用投与された抗ＨＩＶ薬による治療経験のない成人ＨＩＶ感染症患者１１例において、ドルテグラビルの脳脊髄液中濃度（中央値）は１８ｎｇ／ｍＬであり、血漿中濃度の０．１１～０．６６％であった（外国人データ）。
（６）組織内分布
ドルテグラビルは女性及び男性の生殖器に分布する。
健康成人女性にドルテグラビル５０ｍｇ／日を５～７日間経口投与した時の子宮頸膣液、子宮頸部組織及び膣組織におけるドルテグラビルのＡＵＣは定常状態での血漿中ドルテグラビルのＡＵＣの６～１０％であった（外国人データ）。
また、健康成人男性にドルテグラビル５０ｍｇ／日を８日間経口投与した時の精液及び直腸組織におけるドルテグラビルのＡＵＣは定常状態での血漿中ドルテグラビルのＡＵＣの７及び１７％であった（外国人データ）。
１６．３．２　リルピビリン
（１）血漿蛋白結合率
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの、リルピビリンのヒト血漿蛋白結合率は約９９．７％であった。［１３．１参照］
（２）結合蛋白
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験で、リルピビリンは主にアルブミンに結合した（平衡透析法）。
１６．４　代謝
１６．４．１　ドルテグラビル
（１）代謝酵素
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験で、ドルテグラビルは主にＵＧＴ１Ａ１で、一部ＵＧＴ１Ａ３、ＵＧＴ１Ａ９でグルクロン酸抱合された。また、ドルテグラビルはＣＹＰ３Ａ４でも一部代謝された。［１０．参照］
１６．４．２　リルピビリン
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験で、リルピビリンは主にＣＹＰ３Ａにより代謝された。［１０．参照］
１６．５　排泄
１６．５．１　ドルテグラビル
健康成人にドルテグラビル２０ｍｇ注）を単回経口投与した時の主な排泄経路は糞であり、経口投与量の５３％が未変化体として糞中に排泄された。また、尿中には経口投与量の３１％が排泄され、その内訳は１８．９％がエーテル型グルクロン酸抱合体、３．６％がＮ‐脱アルキル体、３．０％がベンジル位の酸化体であり、未変化体は１％未満であった（外国人データ）。
健康成人に１４Ｃ‐ドルテグラビル２０ｍｇ（懸濁液）注）を単回経口投与した時の総投与量の約９．７％が酸化的代謝物として尿糞中に回収された（外国人データ）。
１６．５．２　リルピビリン
健康成人に１４Ｃ‐リルピビリン（液剤）１５０ｍｇ注）を単回経口投与した時、投与した総放射能の８５％（平均値）が糞中、６．１％（平均値）が尿中から回収された。糞中及び尿中の未変化体の割合は、それぞれ投与量の２５％（平均値）及び１％未満であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
（１）ドルテグラビル
重度腎機能障害（８例、クレアチニンクリアランス（Ｃｃｒ）：３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）を有する患者にドルテグラビル５０ｍｇを単回経口投与した時の結果は表‐７のとおりであった（外国人データ）。
表‐７　健康成人及び重度の腎機能障害患者にドルテグラビル５０ｍｇを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータ
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（２）リルピビリン
腎機能障害患者を対象とした試験は実施していないが、リルピビリンの腎排泄は限定的であるため、腎機能障害によりリルピビリンの排泄にほとんど影響を及ぼさないと推察される（外国人データ）。
１６．６．２　肝機能障害患者
（１）ドルテグラビル
中等度肝機能障害（８例、Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類：Ｂ）を有する患者にドルテグラビル５０ｍｇを単回経口投与した時の結果は表‐８のとおりであった（外国人データ）。
表‐８　健康成人及び中等度肝機能障害患者にドルテグラビル５０ｍｇを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータ
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（２）リルピビリン
軽度肝機能障害（８例、Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類：Ａ）及び中等度肝機能障害（８例、Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類：Ｂ）患者にリルピビリン２５ｍｇを１日１回反復経口投与した時の結果は表‐９のとおりであった（外国人データ）。
表‐９　健康成人及び肝機能障害患者にリルピビリン２５ｍｇを反復経口投与した時の血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ
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表‐９　健康成人及び肝機能障害患者にリルピビリン２５ｍｇを反復経口投与した時の血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ
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１６．６．３　妊婦、産婦
妊娠中期のＨＩＶ‐１感染症患者（１５例）に、リルピビリン２５ｍｇを１日１回投与した時、リルピビリンのＣｍａｘ、ＡＵＣ２４ｈ及びＣｍｉｎは、出産後（６～１２週；１１例）と比較してそれぞれ２１％、２９％及び３５％減少し、妊娠後期（１３例）では、それぞれ２０％、３１％及び４２％減少した（外国人データ）。［９．５参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ
（１）分布に関わるトランスポーター
ドルテグラビルはヒトＰｇｐ及びＢＣＲＰの基質である。
（２）排泄に関わるトランスポーター
ドルテグラビルはヒトＯＡＴ１、ＯＡＴ３、ＯＣＴ２、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２‐Ｋを介した輸送を阻害した（ＩＣ５０：それぞれ２．１２、１．９７、１．９３、６．３４及び２４．８μＭ）。［１０．参照］
１６．７．２　臨床薬物相互作用試験
（１）ドルテグラビル
ドルテグラビルを併用薬と投与した時の薬物動態パラメータの変化を表‐１０及び表‐１１に示す（外国人データ）。［７．２、１０．１、１０．２参照］
表‐１０　ドルテグラビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響
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表‐１１　併用薬がドルテグラビルの薬物動態に及ぼす影響
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（２）リルピビリン
リルピビリンと主な薬剤の併用による薬物動態への影響を表‐１２及び表‐１３に示す。［７．２、１０．１、１０．２参照］
表‐１２　リルピビリンが併用薬の薬物動態に及ぼす影響
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表‐１３　併用薬がリルピビリンの薬物動態に及ぼす影響
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注）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人には１回１錠（ドルテグラビルとして５０ｍｇ及びリルピビリンとして２５ｍｇ）を１日１回食事中又は食直後に経口投与する。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＳＷＯＲＤ‐１：２０１６３６試験）
抗レトロウイルス療法（ＮＲＴＩ２剤とインテグラーゼ阻害剤［ＩＮＳＴＩ］、ＮＮＲＴＩ又はプロテアーゼ阻害剤のいずれか１剤）によりウイルス学的に抑制されているＨＩＶ‐１感染症患者５１０例を対象とした非盲検比較試験において、ドルテグラビル５０ｍｇとリルピビリン２５ｍｇの１日１回併用投与群（ＤＴＧ＋ＲＰＶ群）に２５４例、現行のレジメンを継続する群（継続投与群）に２５６例が無作為に割り付けられた。その結果、主要評価項目である投与４８週時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった被験者の割合は、継続投与群の９６％に対して、ＤＴＧ＋ＲＰＶ群は９５％であり、調整した群間差の９５％信頼区間の下限値（－４．３％）は、非劣性マージン（－１０％）より大きく、継続投与群に対するＤＴＧ＋ＲＰＶ群の非劣性が示された（外国人データ）。
副作用発現頻度は、ＤＴＧ＋ＲＰＶ群で１９％（４７／２５２例）であった。主な副作用は、腹部膨満２％（５／２５２例）、頭痛２％（５／２５２例）、疲労２％（５／２５２例）、下痢２％（４／２５２例）及び悪心２％（４／２５２例）であった。
なお、本試験における試験成績の要約を表‐１に示した。
表‐１　試験成績の要約注１）
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１７．１．２　海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＳＷＯＲＤ‐２：２０１６３７試験）
抗レトロウイルス療法（ＮＲＴＩ２剤とＩＮＳＴＩ、ＮＮＲＴＩ又はプロテアーゼ阻害剤のいずれか１剤）によりウイルス学的に抑制されているＨＩＶ‐１感染症患者５１８例を対象とした非盲検比較試験において、ドルテグラビル５０ｍｇとリルピビリン２５ｍｇの１日１回併用投与群（ＤＴＧ＋ＲＰＶ群）に２６２例、現行のレジメンを継続する群（継続投与群）に２５６例が無作為に割り付けられた。その結果、主要評価項目である投与４８週時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった被験者の割合は、継続投与群とＤＴＧ＋ＲＰＶ群ともに９４％であり、調整した群間差の９５％信頼区間の下限値（－３．９％）は、非劣性マージン（－１０％）より大きく、継続投与群に対するＤＴＧ＋ＲＰＶ群の非劣性が示された（外国人データ）。
副作用発現頻度は、ＤＴＧ＋ＲＰＶ群で１９％（５０／２６１例）であった。主な副作用は、頭痛２％（６／２６１例）、鼓腸２％（５／２６１例）、下痢２％（４／２６１例）及び浮動性めまい２％（４／２６１例）であった。
なお、本試験における試験成績の要約を表‐２に示した。
表‐２　試験成績の要約注１）
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１７．３　その他
１７．３．１　ＱＴ間隔に対する影響
健康成人６０例を対象にリルピビリン２５ｍｇ（臨床用量）を１日１回反復経口投与し、リルピビリンの定常状態時のＱＴｃＦ間隔に及ぼす影響を検討した結果、ＱＴｃＦ間隔に対し臨床的に有意な影響は認められなかった（プラセボとの差の最大値：２．２ｍｓ）［プラセボ及び陽性対照（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ４００ｍｇ１日１回）を用いた無作為割付クロスオーバー試験］（外国人データ）。なお、健康成人におけるＱＴ／ＱＴｃ評価試験において、高用量のリルピビリン（７５ｍｇ及び３００ｍｇ）注）を１日１回反復経口投与した時、ＱＴｃＦ間隔のベースラインからの変化量のプラセボとの差の平均値（９５％信頼区間の上限）はそれぞれ１０．７（１５．３）ｍｓ及び２３．３（２８．４）ｍｓであった（外国人データ）。［９．１．１、１０．２参照］
注）リルピビリン単剤の承認されている１日用量は２５ｍｇであるが、本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人には１回１錠（ドルテグラビルとして５０ｍｇ及びリルピビリンとして２５ｍｇ）を１日１回食事中又は食直後に経口投与する。」である。

１８．１　作用機序
１８．１．１　ドルテグラビル
ドルテグラビルはレトロウイルスの複製に必要な酵素であるＨＩＶインテグラーゼの活性部位に結合することによってその活性を阻害し、ウイルスＤＮＡの宿主ＤＮＡへの組込みを抑制する。
１８．１．２　リルピビリン
リルピビリンはジアリルピリミジン骨格を有し、ＨＩＶ‐１に作用するＮＮＲＴＩである。リルピビリンは、ＨＩＶ‐１逆転写酵素（ＲＴ）を非競合的に阻害し、ヒトＤＮＡポリメラーゼα、β及びγを阻害しない。
１８．２　抗ウイルス作用
１８．２．１　ドルテグラビル
ＨＩＶ‐１　ＢａＬ株及びＨＩＶ‐１　ＮＬ４３２株に感染させた末梢血単核球を用いた時のドルテグラビルのウイルス複製に対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は、それぞれ０．５１及び０．５３ｎＭであり、ＨＩＶ‐１　ＩＩＩＢ株に感染させたＭＴ‐４細胞を用いた時のＩＣ５０は２．１ｎＭであった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１３種のＨＩＶ‐１臨床分離株（サブタイプＢ）のインテグラーゼコード領域を導入した組換えウイルスに対するドルテグラビルのＩＣ５０（平均値）は０．５２ｎＭであり、その活性は実験室株に対する抗ウイルス活性と同程度であった。２４種のＨＩＶ‐１臨床分離株［グループＭ（サブタイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ）及びグループＯ］並びに３種のＨＩＶ‐２臨床分離株からなるパネル株を感染させた末梢血単核球を用いた時のドルテグラビルのＩＣ５０（幾何平均）はＨＩＶ‐１株及びＨＩＶ‐２株でそれぞれ０．２０ｎＭ（範囲は０．０２～２．１４ｎＭ）及び０．１８ｎＭ（範囲は０．０９～０．６１ｎＭ）であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２．２　リルピビリン
Ｔ細胞株に急性感染させたＨＩＶ‐１　ＩＩＩＢ株に対するリルピビリンのウイルス増殖に対するＩＣ５０（中央値）は、０．７３ｎＭであった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
２４種のＨＩＶ‐１臨床分離株［グループＭ及びグループＯ］を感染させた末梢血単核球でのリルピビリンのＩＣ５０はそれぞれ０．０７～１．０１ｎＭ、２．８８～８．４５ｎＭであった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２．３　ドルテグラビル及びリルピビリン
ドルテグラビル及びリルピビリンを併用したｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、拮抗作用は認められなかった。
１８．３　薬剤耐性
１８．３．１　ドルテグラビル
ＨＩＶ‐１　ＩＩＩＢ株及びＨＩＶ‐１　ＮＬ４３２株をそれぞれ１１２及び５６日間継代培養した試験でみられたインテグラーゼ領域のアミノ酸変異はＳ１５３Ｙ、Ｓ１５３Ｆ、Ｅ９２Ｑ及びＧ１９３Ｅであり、ＦＣ（各種分離株に対するＩＣ５０／野生型ＨＩＶ‐１株に対するＩＣ５０）の最大値は４．１であった。また、ＨＩＶ‐１臨床分離株（サブタイプＢ、Ｃ及びＡ／Ｇ）を更に長期間継代培養した試験でみられた変異はＧ１１８Ｒ（ＦＣ＝１０）、Ｓ１５３Ｔ及びＲ２６３Ｋ（ＦＣ＝１．５）であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３．２　リルピビリン
異なる由来及びサブタイプの野生型又はＮＮＲＴＩ耐性ＨＩＶ‐１株を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ耐性獲得試験において、リルピビリン耐性株が出現した。この耐性株で最も高頻度でみられたアミノ酸変異はＬ１００Ｉ、Ｋ１０１Ｅ、Ｖ１０８Ｉ、Ｅ１３８Ｋ、Ｖ１７９Ｆ、Ｙ１８１Ｃ、Ｈ２２１Ｙ、Ｆ２２７Ｃ及びＭ２３０Ｉであった。
これまでに実施されたｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏでの検討結果から、ベースライン時にＫ１０１Ｅ、Ｋ１０１Ｐ、Ｅ１３８Ａ、Ｅ１３８Ｇ、Ｅ１３８Ｋ、Ｅ１３８Ｒ、Ｅ１３８Ｑ、Ｖ１７９Ｌ、Ｙ１８１Ｃ、Ｙ１８１Ｉ、Ｙ１８１Ｖ、Ｙ１８８Ｌ、Ｈ２２１Ｙ、Ｆ２２７Ｃ、Ｍ２３０Ｉ及びＭ２３０Ｌのアミノ酸変異を有する株は、リルピビリンの抗ウイルス作用に影響を及ぼす可能性があると考えられた。
１８．３．３　ドルテグラビル＋リルピビリン
海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＳＷＯＲＤ‐１：２０１６３６試験及びＳＷＯＲＤ‐２：２０１６３７試験）において投与４８週までにウイルス学的中止基準を満たした症例は全体で４例であった。そのうち、ドルテグラビル＋リルピビリン投与群の１例（アドヒアランス不良）でＮＮＲＴＩ耐性変異であるＫ１０１Ｋ／Ｅが認められたが、リルピビリンに対する感受性の低下はみられなかった（ＦＣ＝１．２）。本症例においてＩＮＳＴＩ耐性変異は認められなかった。その他の３例では耐性変異は認められなかった。
１８．４　交差耐性
１８．４．１　ドルテグラビル
部位特異的変異を有する６０種のＩＮＳＴＩ耐性ＨＩＶ‐１ウイルスパネル株（２８種は単一アミノ酸変異、３２種は二重又は多重変異）を用いてドルテグラビルの抗ウイルス活性を検討した。単一のＩＮＳＴＩ耐性変異（Ｔ６６Ｋ、Ｉ１５１Ｌ及びＳ１５３Ｙ）を有するウイルスでは、ドルテグラビルに対する感受性が２倍以上（２．３～３．６倍）低下した。複数の変異（Ｔ６６Ｋ／Ｌ７４Ｍ、Ｅ９２Ｑ／Ｎ１５５Ｈ、Ｇ１４０Ｃ／Ｑ１４８Ｒ、Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｈ、Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｒ、Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｋ、Ｑ１４８Ｒ／Ｎ１５５Ｈ、Ｔ９７Ａ／Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８及びＥ１３８／Ｇ１４０／Ｑ１４８）を有するウイルスでは、ドルテグラビルに対する感受性が２倍以上（２．５～２１倍）低下した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
７０５種のラルテグラビル耐性臨床分離株のうち９３．９％の株に対するＦＣは１０以下であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．４．２　リルピビリン
リルピビリンは、逆転写酵素にＫ１０３Ｎ及びＹ１８１Ｃ等のＮＮＲＴＩ耐性変異を１個導入した６７株のうち６４株（９６％）に抗ウイルス活性を示した。リルピビリンへの感受性の低下をもたらした単一のアミノ酸変異はＫ１０１Ｐ、Ｙ１８１Ｉ及びＹ１８１Ｖであった。Ｋ１０３のアミノ酸変異は、単一ではリルピビリンに対する感受性を低下させなかったが、Ｋ１０３Ｎ及びＬ１００Ｉの二重変異では、リルピビリンに対する感受性が７倍低下した。
エファビレンツ及びネビラピンのどちらか一方又は両方に耐性を示す４７８６株のＨＩＶ‐１組換え型臨床分離株のうち６２％の株は、リルピビリンに対して感受性を維持していた（ＦＣ≦ＢＣＯ）。

一包可：条件付可

湿気を避けるため、乾燥剤を同封した元の容器にて保存し、使用の都度、密栓する。

分割：条件付可

粉砕：条件付可

製造販売会社

ヴィーブヘルスケア

販売会社

ＧＳＫ