エプクルーサ配合錠

警告

本剤は、ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者に対してのみ投与すること。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　重度腎機能障害（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３㎡）又は透析を必要とする腎不全の患者〔９．２．１、１６．６．１参照〕。
２．３．　次の薬剤を投与中の患者：カルバマゼピン投与中、フェニトイン投与中、フェノバルビタール投与中、リファンピシン投与中、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品摂取中〔１０．１、１６．７．２参照〕。

効能・効果

Ｃ型慢性肝炎、Ｃ型代償性肝硬変又はＣ型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤の使用に際しては、ＨＣＶ　ＲＮＡが陽性であることを確認すること。

用法・用量

〈未治療又は前治療歴のないＣ型慢性肝炎又はＣ型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善〉
〈Ｃ型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善〉
通常、成人には、１日１回１錠（ソホスブビルとして４００ｍｇ及びベルパタスビルとして１００ｍｇ）を１２週間経口投与する。
〈前治療歴を有するＣ型慢性肝炎又はＣ型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善〉
リバビリンとの併用において、通常、成人には、１日１回１錠（ソホスブビルとして４００ｍｇ及びベルパタスビルとして１００ｍｇ）を２４週間経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈共通〉肝予備能、臨床症状等を観察し、適切な用法・用量を選択すること〔１７．１．１、１７．１．２、１７．１．３参照〕。
７．２．　〈共通〉本剤は、有効成分としてソホスブビル及びベルパタスビルを含有した配合錠であるので、本剤の有効成分であるソホスブビルを含む製剤と併用しないこと。
７．３．　〈未治療又は前治療歴のないＣ型慢性肝炎又はＣ型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善〉国内臨床試験は、未治療又はＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤若しくはＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤の前治療歴（インターフェロン併用ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤による治療歴はＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤による前治療歴として取り扱わない）のない患者を対象に本剤の有効性及び安全性の検討を目的として実施された〔１７．１．３参照〕。
７．４．　〈前治療歴を有するＣ型慢性肝炎又はＣ型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善〉国内臨床試験は、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤又はＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤の前治療歴を有する患者を対象に本剤の有効性及び安全性の検討を目的として実施された〔１７．１．１参照〕。

生殖能を有する者

８．１．　〈共通〉本剤とアミオダロンをやむを得ず併用する場合には、患者又はその家族に対して併用投与により徐脈等の重篤な不整脈が発現するリスクがあること等を十分説明するとともに、アミオダロンの併用投与により不整脈の徴候又は症状（失神寸前の状態又は失神、浮動性めまい、ふらつき、倦怠感、脱力、極度の疲労感、息切れ、胸痛、錯乱、記憶障害等）が認められた場合には速やかに担当医師に連絡するよう指導すること。また、本剤とアミオダロンをやむを得ず併用する場合には、併用投与開始から少なくとも３日間は入院下で適切に心電図モニタリングを実施し、アミオダロンの併用投与時、退院後少なくとも２週間は患者又はその家族等が心拍数を連日確認し、不整脈の徴候の発現等に注意して十分に観察し、異常が認められた場合には適切な対応を行うこと。なお、アミオダロンを長期間投与した際の血漿からの消失半減期は１９～５３日と極めて長いため、本剤の投与開始前にアミオダロンの投与を中止した患者に対しても、患者又はその家族に対して投与により徐脈等の重篤な不整脈が発現するリスクがあること等を十分説明するとともに、本剤投与前にアミオダロン投与中止の患者にも不整脈の徴候・症状（失神寸前状態又は失神、浮動性めまい、ふらつき、倦怠感、脱力、極度の疲労感、息切れ、胸痛、錯乱、記憶障害等）がある際は速やかに担当医師に連絡するよう指導し、また、本剤の投与開始前にアミオダロンの投与を中止した患者に対しても、投与開始から少なくとも３日間は入院下で適切に心電図モニタリングを実施し、本剤の投与開始前にアミオダロンの投与を中止した患者に対しても、退院後少なくとも２週間は患者又はその家族等が心拍数を連日確認し、不整脈の徴候の発現等に注意して十分に観察し、異常が認められた場合には適切な対応を行うこと〔１０．２参照〕。
８．２．　〈共通〉Ｂ型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）において、Ｃ型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、Ｃ型肝炎ウイルス量が低下する一方Ｂ型肝炎ウイルス再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、Ｂ型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔９．１．１参照〕。
８．３．　〈共通〉高血圧があらわれることがあるので、投与中は血圧の推移等に十分注意すること〔１１．１．１参照〕。
８．４．　〈共通〉Ｃ型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、ワルファリンやタクロリムスの増量、低血糖によりインスリン等の糖尿病治療薬の減量が必要となった症例が報告されており、本剤による抗ウイルス治療に伴い、使用中の併用薬の用量調節が必要になる可能性があるので、特にワルファリン、タクロリムス等の肝臓で代謝される治療域の狭い薬剤や糖尿病治療薬を使用している患者に本剤を開始する場合には、原則、処方医に連絡するとともに、頻回にＰＴ－ＩＮＲや頻回に血中薬物濃度、頻回に血糖値のモニタリングを行うなど患者の状態を十分に観察すること。
８．５．　〈リバビリンとの併用の場合〉投与開始前にヘモグロビン量が１２ｇ／ｄＬ以上であることを確認すること（貧血があらわれることがあるので、ヘモグロビン量を定期的に測定するなど観察を十分に行うこと）〔１１．１．３参照〕。
９．１．１．　Ｂ型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者：Ｂ型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）に本剤を投与する場合は、ＨＢＶ　ＤＮＡ量等のＢ型肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。
Ｃ型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、Ｃ型肝炎ウイルス量が低下する一方Ｂ型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている〔８．２参照〕。
９．２．１．　重度腎機能障害（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３㎡）又は透析を必要とする腎不全の患者：投与しないこと〔２．２、１６．６．１参照〕。
〈リバビリンとの併用の場合〉生殖能を有する者：妊娠していないことを確認するため、治療開始に先立ち、妊娠検査を実施すること〔９．５．１参照〕。

相互作用

ソホスブビル及びベルパタスビルはトランスポーター（Ｐ糖蛋白（Ｐ－ｇｐ）、乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ））の基質である〔１６．７．１、１６．７．２参照〕。
１０．１．　併用禁忌：リファンピシン＜リファジン＞〔２．３、１６．７．２参照〕、カルバマゼピン＜テグレトール＞、フェニトイン＜アレビアチン＞、フェノバルビタール＜フェノバール＞〔２．３、１６．７．２参照〕、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品〔２．３参照〕［ソホスブビル及びベルパタスビルの血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（これらの薬剤のＰ－ｇｐ及びＣＹＰの誘導作用により、ソホスブビル及びベルパタスビルの血漿中濃度が低下するおそれがある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　制酸剤＜ＰＰＩ・Ｈ２ブロッカー以外＞（水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム等）［ベルパタスビルの血漿中濃度が低下しベルパタスビルの効果が減弱するおそれがある（ベルパタスビルの溶解性は胃内ｐＨの上昇により低下するので、胃内ｐＨを上昇させる薬剤との併用によりベルパタスビルの血漿中濃度が低下する）］。
２）．　Ｈ２受容体拮抗剤（ファモチジン等）〔１６．７．２参照〕［ベルパタスビルの血漿中濃度が低下しベルパタスビルの効果が減弱するおそれがあるため、本剤と併用する場合は、Ｈ２受容体拮抗剤を本剤と同時に投与又は本剤投与と１２時間の間隔をあけて投与すること（ベルパタスビルの溶解性は胃内ｐＨの上昇により低下するので、胃内ｐＨを上昇させる薬剤との併用によりベルパタスビルの血漿中濃度が低下する）］。
３）．　プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール等）〔１６．７．２参照〕［ベルパタスビルの血漿中濃度が低下しベルパタスビルの効果が減弱するおそれがあるため、本剤と併用する場合は、本剤の食後投与後、プロトンポンプ阻害剤を４時間の間隔をあけてオメプラゾール換算量として２０ｍｇを投与すること（ベルパタスビルの溶解性は胃内ｐＨの上昇により低下するので、胃内ｐＨを上昇させる薬剤との併用によりベルパタスビルの血漿中濃度が低下する）］。
４）．　アミオダロン〔８．１参照〕［徐脈等の不整脈があらわれるおそれがあり、海外の市販後においてソホスブビル含有製剤とアミオダロンの併用により死亡例も報告されていることから、本剤とアミオダロンの併用は可能な限り避けること（ただし、やむを得ず本剤とアミオダロンを併用する場合は、不整脈の徴候の発現等に注意して十分に観察し、異常が認められた場合には適切な対応を行うこと）。また、β遮断剤投与中の患者、又は心疾患、重度肝疾患を有する患者では、アミオダロンの併用により徐脈等の不整脈の発現リスクが増加するおそれがある（機序は不明である）］。
５）．　ジゴキシン〔１６．７．２参照〕［ジゴキシンの血漿中濃度が上昇するおそれがあるため、本剤と併用する場合は、ジゴキシンの血中濃度のモニタリングを行うなど慎重に投与すること（ベルパタスビルの腸管でのＰ－ｇｐの阻害作用により、ジゴキシンの血漿中濃度が増加する）］。
６）．　リファブチン〔１６．７．２参照〕［ソホスブビル及びベルパタスビルの血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（リファブチンのＰ－ｇｐ及びＣＹＰ誘導作用により、ソホスブビル及びベルパタスビルの血漿中濃度が低下するおそれがある）］。
７）．　エファビレンツ〔１６．７．２参照〕［ベルパタスビルの血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（エファビレンツのＰ－ｇｐ及びＣＹＰ誘導作用により、ベルパタスビルの血漿中濃度が低下するおそれがある）］。
８）．　テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩を含有する製剤〔１６．７．２参照〕［テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩を含有する製剤と本剤との併用により、テノホビルの血漿中濃度が上昇する（作用機序は不明であるが、テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩が基質となるＰ－ｇｐ及びＢＣＲＰに対するベルパタスビルの阻害作用が関与すると考えられる）］。
９）．　ロスバスタチン〔１６．７．２参照〕［ロスバスタチンの血漿中濃度が上昇し横紋筋融解症を含むミオパチーの発現リスクが高くなるおそれがある（ベルパタスビルのＢＣＲＰ及びＯＡＴＰ阻害作用により、ロスバスタチンの血漿中濃度が増加する）］。
１０）．　アトルバスタチン〔１６．７．２参照〕［アトルバスタチンの血漿中濃度が上昇し横紋筋融解症を含むミオパチーの発現リスクが高くなるおそれがある（ベルパタスビルのＰ－ｇｐ、ＢＣＲＰ及びＯＡＴＰ阻害作用により、アトルバスタチンの血漿中濃度が増加する）］。
１１）．　ダビガトラン［本剤と併用する場合は、ダビガトランの血漿中濃度が増大するおそれがあるので、血液凝固に関する検査値のみならず、出血や貧血等患者の状態を十分に観察すること（ベルパタスビルのＰ－ｇｐ阻害作用により、ダビガトランの血漿中濃度が増加する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　〈共通〉高血圧（頻度不明）：収縮期血圧１８０ｍｍＨｇ以上又は拡張期血圧１１０ｍｍＨｇ以上に至った例も報告されている〔８．３参照〕。
１１．１．２．　〈共通〉脳血管障害（頻度不明）：脳梗塞、脳出血等の脳血管障害があらわれることがある。
１１．１．３．　〈リバビリンとの併用の場合〉貧血（２１．７％）〔８．５参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　〈リバビリンとの併用の場合〉①．　〈リバビリンとの併用の場合〉感染：（５％未満）咽頭炎。
②．　〈リバビリンとの併用の場合〉神経系：（５％以上１０％未満）頭痛。
③．　〈リバビリンとの併用の場合〉循環器：（頻度不明）徐脈。
④．　〈リバビリンとの併用の場合〉消化器：（５％未満）悪心、口内炎。
⑤．　〈リバビリンとの併用の場合〉皮膚：（５％未満）皮膚そう痒症、発疹、（頻度不明）血管性浮腫。
⑥．　〈リバビリンとの併用の場合〉その他：（５％未満）倦怠感。
２）．　〈リバビリンと併用しない場合〉①．　〈リバビリンと併用しない場合〉神経系：（５％未満）頭痛。
②．　〈リバビリンと併用しない場合〉循環器：（頻度不明）徐脈。
③．　〈リバビリンと併用しない場合〉皮膚：（５％未満）発疹、（頻度不明）血管性浮腫。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下しており、既往歴や合併症を伴っていることが多くみられる）。

授乳婦

９．５．１．　〈リバビリンとの併用の場合〉妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと（本剤と併用投与するリバビリンの動物実験で催奇形性及び胚・胎仔致死作用が認められている）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
９．５．２．　〈リバビリンと併用しない場合〉妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ソホスブビルの動物実験（ラット及びウサギ）、及びベルパタスビルの動物実験（マウス、ラット及びウサギ）において胚・胎仔発生に対する影響は見られていない。
９．６．１．　〈リバビリンとの併用の場合〉リバビリンとの併用の場合、授乳を避けさせること（動物実験（ラット）で、リバビリンの乳汁中への移行が認められている）。
９．６．２．　〈リバビリンと併用しない場合〉リバビリンと併用しない場合、治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で、ソホスブビルの主要代謝物であるＧＳ－３３１００７の乳汁中への移行が認められており、ベルパタスビルの乳汁中への移行が認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　健康成人における薬物動態
日本人健康成人被験者２０例に、本剤を食後経口投与注）したときのソホスブビル、ＧＳ‐３３１００７及びベルパタスビルの薬物動態パラメータを表１に示す。日本人の薬物動態は、外国人と類似していた。
表１　日本人健康成人被験者に本剤を食後投与したときの薬物動態パラメータ（定常状態）
→図表を見る（PDF）

注）本剤とｖｏｘｉｌａｐｒｅｖｉｒ（国内未承認）の併用投与
１６．１．２　ＨＣＶ感染症患者における薬物動態
Ｃ型非代償性肝硬変被験者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ又はＣ）における母集団薬物動態解析では、定常状態におけるＡＵＣ０－２４及びＣｍａｘの平均値（変動係数）は、ソホスブビル（７９例）でそれぞれ３４７４ｎｇ・ｈ／ｍＬ（３３．０％）、１０８２ｎｇ／ｍＬ（３８．９％）、ＧＳ‐３３１００７（１０２例）でそれぞれ１３９４７ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２４．５％）、９７１ｎｇ／ｍＬ（３１．４％）、ベルパタスビル（１０２例）でそれぞれ３０１３ｎｇ・ｈ／ｍＬ（７５．６％）、１９３ｎｇ／ｍＬ（９０．５％）であった。
Ｃ型慢性肝炎及びＣ型代償性肝硬変被験者における母集団薬物動態解析では、定常状態におけるＡＵＣ０－２４及びＣｍａｘの平均値（変動係数）は、ソホスブビル（８８例）でそれぞれ２０２８ｎｇ・ｈ／ｍＬ（４３．３％）、８０２ｎｇ／ｍＬ（５０．６％）、ＧＳ‐３３１００７（１１７例）でそれぞれ１３７０２ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２３．３％）、８５０ｎｇ／ｍＬ（２６．４％）、ベルパタスビル（１１７例）でそれぞれ４８７３ｎｇ・ｈ／ｍＬ（５５．８％）、４７３ｎｇ／ｍＬ（６７．９％）であった。いずれの集団においても、ソホスブビル、ＧＳ‐３３１００７及びベルパタスビルの薬物動態に対する年齢、性別、ＢＭＩ、代償性肝硬変の有無又は前治療の影響は認められなかった。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
外国人健康成人被験者３０例に、本剤を空腹時及び食後に単回経口投与したときの、ソホスブビル、ＧＳ‐３３１００７及びベルパタスビルの薬物動態パラメータを表２に示す。
表２　外国人健康成人被験者に本剤を空腹時及び食後に単回投与したときの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．３　分布
ソホスブビルのヒト血漿蛋白結合率は６１～６５％、ＧＳ‐３３１００７のヒト血漿蛋白結合率は３．１～７．２％であった。ベルパタスビルのヒト血漿蛋白結合率は９９．５％を上回った。［１３．参照］
１６．４　代謝
本剤の有効成分であるベルパタスビルは、経口投与後、その大部分は未変化体として血中に存在する。もう一方の有効成分であるソホスブビルは、肝細胞内で活性代謝物であるウリジン三リン酸型（ＧＳ‐４６１２０３）に変換されるヌクレオチドプロドラッグであり、ヒトの血中からＧＳ‐４６１２０３は検出されていない。ソホスブビルは、経口投与後、速やかに代謝を受け、大部分が非活性の主要代謝物（ＧＳ‐３３１００７）として血中に存在する。［１３．参照］
１６．５　排泄
１４Ｃ標識ソホスブビル４００ｍｇを健康成人男性被験者に単回経口投与したとき、ソホスブビルは速やかに吸収され、ヌクレオシド誘導体であるＧＳ‐３３１００７として主に尿中に排泄され、尿中、糞中及び呼気中にそれぞれ８０％、１４％及び２．５％排泄された。（外国人のデータ）
１４Ｃ標識ベルパタスビル１００ｍｇを健康成人男性被験者に単回経口投与したとき、糞中及び尿中にそれぞれ９４％及び０．４％排泄され、糞中には主に未変化体で排泄された。（外国人のデータ）
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害を有する被験者における薬物動態
ＨＣＶ感染を伴わない腎機能障害を有する被験者にソホスブビル４００ｍｇを単回経口投与したとき、腎機能正常被験者（ｅＧＦＲ＞８０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）に比して、軽度（ｅＧＦＲ≧５０かつ≦８０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）、中等度（ｅＧＦＲ≧３０かつ＜５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）又は重度（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）の腎機能障害を有する被験者では、ソホスブビルのＡＵＣ０－ｉｎｆはそれぞれ６１％、１０７％、１７１％高く、ＧＳ‐３３１００７のＡＵＣ０－ｉｎｆはそれぞれ５５％、８８％、４５１％高かった。また、血液透析を要する末期腎不全の被験者では、腎機能正常被験者に比して、ソホスブビルのＡＵＣ０－ｉｎｆは、透析１時間前投与で２８％、透析１時間後投与で６０％高かったのに対し、ＧＳ‐３３１００７のＡＵＣ０－ｉｎｆは、透析１時間前投与で１２８０％、透析１時間後投与で２０７０％高い値を示した。末期腎不全の被験者ではＧＳ‐３３１００７の除去には血液透析が必要であり、４時間の血液透析で投与量の約１８％のＧＳ‐３３１００７が除去された。（外国人のデータ）
ＨＣＶ感染を伴わない重度腎機能障害を有する被験者［クレアチニン・クリアランス（ＣＬｃｒ）＜３０ｍＬ／分］に、ベルパタスビル１００ｍｇを単回経口投与したときのベルパタスビルの薬物動態は、腎機能正常被験者（ＣＬｃｒ≧９０ｍＬ／分）に比し、臨床的に重要な差は認められなかった（ＡＵＣ０－ｉｎｆ：約５０％増加）。（外国人のデータ）［２．２、１３．参照］
１６．６．２　肝機能障害を有する被験者における薬物動態
中等度又は重度肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ又はＣ）を有するＨＣＶ感染症被験者に対し、ソホスブビル４００ｍｇを７日間投与したとき、肝機能正常被験者に比し、ソホスブビルのＡＵＣ０－２４はそれぞれ１２６％、１４３％高く、ＧＳ‐３３１００７のＡＵＣ０－２４はそれぞれ１８％、９％高かった。（外国人のデータ）
ＨＣＶ感染を伴わない中等度又は重度肝機能障害を有する被験者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ又はＣ）に対し、ベルパタスビル１００ｍｇを単回投与したとき、ベルパタスビルのＡＵＣｉｎｆは肝機能正常被験者に比し、中等度肝機能障害被験者で１７％低く、重度肝機能障害被験者で１３％高かった。（外国人のデータ）
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験成績
ソホスブビル及びベルパタスビルはともにトランスポーターであるＰ‐ｇｐ及びＢＣＲＰの基質である。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでベルパタスビルはＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４により弱い代謝を受ける。Ｐ‐ｇｐ及びＢＣＲＰの阻害剤との併用によりソホスブビル及びベルパタスビルの腸管内での吸収が増加し、強力なＰ‐ｇｐ及びＢＣＲＰ誘導剤、並びに中等度又は強力なＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８又はＣＹＰ３Ａ４の誘導剤との併用により減少する可能性がある。さらに、ベルパタスビルはＰ‐ｇｐ、ＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３に対する阻害作用を有するため、これらの基質となる薬剤との併用により、それら薬剤の腸管内での吸収を増加させる可能性がある。
ソホスブビル及びベルパタスビルはＣＹＰ又はＵＧＴ１Ａ１に対して阻害作用及び誘導作用を有さない。［１０．参照］
１６．７．２　臨床薬物相互作用試験
薬物相互作用試験の結果を次の表３及び表４に示す。（外国人のデータ）［２．３、１０．２参照］
表３　ソホスブビル、ＧＳ‐３３１００７及びベルパタスビルの薬物動態に及ぼす併用薬の影響ａ
→図表を見る（PDF）

表４　併用薬の薬物動態に及ぼすソホスブビル、ベルパタスビル及び本剤の影響ａ
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
併用薬　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　併用薬の投与量（ｍｇ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＶＥＬの投与量（ｍｇ）　ＳＯＦの投与量（ｍｇ）　例数　併用薬の薬物動態パラメータ比　ＳＯＦ、ＶＥＬ又は本剤投与時（９０％信頼区間）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃｍａｘ　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ　　　　　　　　　　　　　Ｃｍｉｎ
エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩　エルビテグラビル　１５０　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　１日１回　　　　４００　１日１回　　　　２４　０．９３（０．８６、１．００）　０．９３（０．８７、０．９９）　０．９７（０．９１、１．０４）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　コビシスタット　１５０　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．１１（１．０６、１．１７）　１．２３（１．１７、１．２９）　１．７１（１．５４、１．９０）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　エムトリシタビン　２００　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０２（０．９７、１．０８）　１．０１（０．９８、１．０４）　１．０６（１．０１、１．１１）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩　３００　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　テノホビル
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．３６（１．２５、１．４７）　１．３５（１．２９、１．４２）　１．４５（１．３９、１．５１）
ダルナビル・リトナビル＋エムトリシタビン・テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩　　　　　　ダルナビル　８００　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　１日１回　　　　４００　１日１回　　　　２９　０．９０（０．８６、０．９５）　０．９２（０．８７、０．９８）　０．８７（０．７９、０．９５）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　リトナビル　１００　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０７（０．９７、１．１７）　１．１２（１．０５、１．１９）　１．０９（１．０２、１．１５）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　エムトリシタビン　２００　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０５（１．０１、１．０８）　１．０５（１．０２、１．０８）　１．０４（０．９８、１．０９）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩　３００　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　テノホビル
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５５（１．４５、１．６６）　１．３９（１．３３、１．４４）　１．５２（１．４５、１．５９）
アタザナビル・リトナビル＋エムトリシタビン・テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩　　　　　アタザナビル　３００　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　１日１回　　　　４００　１日１回　　　　２４　１．０９（１．００、１．１９）　１．２０（１．１０、１．３１）　１．３９（１．２０、１．６１）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　リトナビル　１００　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．８９（０．８２、０．９７）　０．９７（０．８９、１．０５）　１．２９（１．１５、１．４４）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　エムトリシタビン　２００　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０１（０．９６、１．０６）　１．０２（０．９９、１．０４）　１．０６（１．０２、１．１１）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩　３００　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　テノホビル
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５５（１．４３、１．６８）　１．３０（１．２４、１．３６）　１．３９（１．３１、１．４８）
ロピナビル・リトナビル＋エムトリシタビン・テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩　　　　　　ロピナビル　２００×４　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　１日１回　　　　４００　１日１回　　　　２４　０．９７（０．９２、１．０２）　１．００（０．９３、１．０６）　１．１１（０．９６、１．３０）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　リトナビル　５０×４　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．９４（０．８３、１．０７）　０．９７（０．８９、１．０５）　１．０７（０．９５、１．２０）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　エムトリシタビン　２００　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０２（０．９３、１．１２）　１．００（０．９４、１．０６）　０．９７（０．９１、１．０４）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩　３００　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　テノホビル
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．４２（１．２７、１．５７）　１．２２（１．１４、１．３１）　１．２８（１．２０、１．３７）
ラルテグラビル＋エムトリシタビン・テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩　　　　　　　　　　エムトリシタビン　２００　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　１日１回　　　　４００　１日１回　　　　３０　１．０８（１．０４、１．１２）　１．０５（１．０３、１．０７）　１．０２（０．９７、１．０８）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩　３００　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　テノホビル
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．４６（１．３９、１．５４）　１．４０（１．３４、１．４５）　１．７０（１．６１、１．７９）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ラルテグラビル　４００　１日２回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０３（０．７４、１．４３）　０．９７（０．７３、１．２８）　０．７９（０．４２、１．４８）
エファビレンツ・エムトリシタビン・テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩　　　　　　　　　　エファビレンツ　６００　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　１日１回　　　　４００　１日１回　　　　１５　０．８１（０．７４、０．８９）　０．８５（０．８０、０．９１）　０．９０（０．８５、０．９５）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　エムトリシタビン　２００　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０７（０．９８、１．１８）　１．０７（１．００、１．１４）　１．１０（０．９７、１．２５）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩　３００　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　テノホビル
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．７７（１．５３、２．０４）　１．８１（１．６８、１．９４）　２．２１（２．００、２．４３）
エムトリシタビン・リルピビリン・テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩　　　　　　　　　　　エムトリシタビン　２００　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　１日１回　　　　４００　１日１回　　　　２４　０．９５（０．９０、１．００）　０．９９（０．９７、１．０２）　１．０５（０．９９、１．１１）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　リルピビリン　２５　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．９３（０．８８、０．９８）　０．９５（０．９０、１．００）　０．９６（０．９０、１．０３）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩　３００　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　テノホビル
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．４４（１．３３、１．５５）　１．４０（１．３４、１．４６）　１．８４（１．７６、１．９２）
ドルテグラビル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　１日１回　　　　４００　１日１回　　　　２４　１．０６（１．０１、１．１１）　１．０６（１．０１、１．１３）　１．０４（０．９８、１．１０）
エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル　アラフェナミド　　　　　　エルビテグラビル　１５０　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　１日１回　　　　４００　１日１回　　　　２４　０．８７（０．８０、０．９４）　０．９４（０．８８、１．００）　１．０８（０．９７、１．２０）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　コビシスタット　１５０　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．１６（１．０９、１．２３）　１．３０（１．２３、１．３８）　２．０３（１．６７、２．４８）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　エムトリシタビン　２００　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０２（０．９７、１．０６）　１．０１（０．９８、１．０４）　１．０２（０．９７、１．０７）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　テノホビル　アラフェナミド　１０　１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．８０（０．６８、０．９４）　０．８７（０．８１、０．９４）　ＮＡ
シクロスポリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６００単回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００単回　　　　　　　－　　　　　　　　　　　１２　０．９２（０．８２、１．０２）　０．８８（０．７８、１．００）　ＮＡ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　－　　　　　　　　　　　４００単回　　　　　　　１９　１．０６（０．９４、１．１８）　０．９８（０．８５、１．１４）　ＮＡ
タクロリムス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５単回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　－　　　　　　　　　　　４００単回　　　　　　　１６　０．７３（０．５９、０．９０）　１．０９（０．８４、１．４０）　ＮＡ
ジゴキシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２５単回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　　　　　　　　　－　　　　　　　　　　　２１　１．８８（１．７１、２．０８）　１．３４（１．１３、１．６０）　ＮＡ
Ｒ‐メサドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０～１３０　１日量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　－　　　　　　　　　　　４００　１日１回　　　　１４　０．９９（０．８５、１．１６）　１．０１（０．８５、１．２１）　０．９４（０．７７、１．１４）
Ｓ‐メサドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．９５（０．７９、１．１３）　０．９５（０．７７、１．１７）　０．９５（０．７４、１．２２）
ノルエルゲストロミン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ノルゲスチメート　０．１８０／０．２１５／０．２５０／エチニルエストラジオール　０．０２５　１日１回　１００　１日１回　　　　－　　　　　　　　　　　１３　０．９７（０．８８、１．０７）　０．９０（０．８２、０．９８）　０．９２（０．８３、１．０３）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　－　　　　　　　　　　　４００　１日１回　　　　１５　１．０７（０．９４、１．２２）　１．０６（０．９２、１．２１）　１．０７（０．８９、１．２８）
ノルゲストレル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　１日１回　　　　－　　　　　　　　　　　１３　０．９６（０．７８、１．１９）　０．９１（０．７３、１．１５）　０．９２（０．７３、１．１８）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　－　　　　　　　　　　　４００　１日１回　　　　１５　１．１８（０．９９、１．４１）　１．１９（０．９８、１．４５）　１．２３（１．００、１．５１）
エチニルエストラジオール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　１日１回　　　　－　　　　　　　　　　　１２　１．３９（１．１７、１．６６）　１．０４（０．８７、１．２４）　０．８３（０．６５、１．０６）
　　　　　　　　　　　　　　　

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内試験成績（第３相試験）
Ｃ型肝炎直接型抗ウイルス薬（ＤＡＡ）による治療歴を有するジェノタイプ１又は２のＣ型慢性肝炎又はＣ型代償性肝硬変患者を対象として、本剤とリバビリン併用時の有効性及び安全性を検討することを目的とした第３相臨床試験（無作為化非盲検並行群間比較試験）を実施した（１２週間又は２４週間投与）。主要評価項目とした、投与終了から１２週間後のＨＣＶ　ＲＮＡ量が定量下限値未満である被験者の割合（ＳＶＲ１２率）について、本剤及びリバビリンの２４週間併用投与群の結果は表１のとおりであった。
表１　全体及び部分集団におけるＳＶＲ１２率（ＧＳ‐ＵＳ‐３４２‐３９２１試験における本剤及びリバビリンの２４週間併用投与群）
→図表を見る（PDF）

副作用の発生率は３５．０％（２１／６０例）であった。主な副作用は、貧血１３例（２１．７％）、倦怠感３例（５．０％）、そう痒症２例（３．３％）であった。
１７．１．２　国内試験成績（第３相試験）
Ｃ型非代償性肝硬変患者を対象として、リバビリン併用下／非併用下における本剤の有効性及び安全性を検討することを目的とした第３相臨床試験（無作為化非盲検並行群間比較試験）を実施した（１２週間投与）。主要評価項目としたＳＶＲ１２率について、本剤１２週間投与群の結果は表２のとおりであった。
表２　全体及び部分集団におけるＳＶＲ１２率（ＧＳ‐ＵＳ‐３４２‐４０１９試験における本剤１２週間投与群）
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副作用の発生率は１７．６％（９／５１例）であった。主な副作用は、発疹２例（３．９％）及び頭痛１例（２．０％）であった。
１７．１．３　国内試験成績（第３相試験）
未治療又はＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤若しくはＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤の前治療歴（インターフェロン併用ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤による治療歴はＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤による前治療歴として取り扱わない）のないＣ型代償性肝硬変患者を対象として、本剤の有効性及び安全性を検討することを目的とした第３相臨床試験（非盲検試験）を実施した（１２週間投与）。主要評価項目としたＳＶＲ１２率について、本剤１２週間投与群の結果は表３のとおりであった。
表３　全体及び部分集団におけるＳＶＲ１２率（ＧＳ‐ＵＳ‐３４２‐５５３１試験における本剤１２週間投与群）
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副作用の発生率は１０．８％（４／３７例）であった。主な副作用は、頭痛２例（５．４％）であった。
１７．３　その他
１７．３．１　心電図に対する影響
外国人健康成人被験者５９例を対象にソホスブビル４００ｍｇ及び１２００ｍｇ単回投与注）により心電図に対する影響を評価したとき、ＱＴｃ間隔の延長は示されなかった。外国人健康成人被験者４８例を対象にベルパタスビル５００ｍｇ単回投与注）により心電図に対する影響を評価したとき、ＱＴｃ間隔の延長は示されなかった。
注）本剤の承認された用法及び用量は、「リバビリンとの併用において、通常、成人には、１日１回１錠（ソホスブビルとして４００ｍｇ及びベルパタスビルとして１００ｍｇ）を２４週間経口投与する。」及び「通常、成人には、１日１回１錠（ソホスブビルとして４００ｍｇ及びベルパタスビルとして１００ｍｇ）を１２週間経口投与する。」である。

１８．１　作用機序
ソホスブビルは、肝細胞内で活性代謝物であるウリジン三リン酸型に変換されるヌクレオチドプロドラッグであり、活性代謝物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製に必須であるＨＣＶ非構造タンパク質５Ｂ（ＮＳ５Ｂ）ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害する。活性代謝物のＨＣＶジェノタイプ１ｂ、２ａ、３ａ及び４ａ由来ＮＳ５Ｂポリメラーゼに対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）は０．３６～３．３μｍｏｌ／Ｌであった。活性代謝物はヒトＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼを阻害せず、ミトコンドリア生合成も阻害しない。
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ耐性発現試験及び交差耐性試験の結果から、ベルパタスビルは、ＨＣＶ　ＲＮＡの複製及びＨＣＶウイルス粒子の会合に必須である非構造タンパク質５Ａ（ＮＳ５Ａ）を標的とする抗ＨＣＶ剤であると考えられる。
１８．２　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ抗ＨＣＶ活性
ソホスブビルはＨＣＶジェノタイプ１～６レプリコン細胞のＲＮＡ複製を阻害する。ＮＳ５Ｂ領域含有ＨＣＶジェノタイプ１～６レプリコン細胞に対するソホスブビルのＥＣ５０値（平均値）は０．０１４～０．１１μｍｏｌ／Ｌであった。また、ＨＣＶジェノタイプ１ａ（６７例）、１ｂ（２９例）、２（１５例）及び３ａ（１０６例）臨床分離株由来のＮＳ５Ｂ領域含有レプリコン細胞に対するソホスブビルのＥＣ５０値（中央値）は、それぞれ０．０６２、０．１０、０．０２９及び０．０８１μｍｏｌ／Ｌであった。
ＮＳ５Ａ領域含有ＨＣＶジェノタイプ１～６レプリコン細胞に対するベルパタスビルのＥＣ５０値（平均値）は０．００２～０．１３ｎｍｏｌ／Ｌであった。ＨＣＶジェノタイプ１ａ（２３例）、１ｂ（３４例）、２ａ（８例）、２ｂ（１６例）、３ａ（３８例）、４ａ（５例）、４ｄ（９例）、４ｒ（７例）、５ａ（３５例）、６ａ（２６例）及び６ｅ（１０例）臨床分離株由来のＮＳ５Ａ領域含有レプリコン細胞に対するベルパタスビルのＥＣ５０値（中央値）は、０．００２～０．０２４ｎｍｏｌ／Ｌであった。４０％ヒト血清存在下で、ＨＣＶジェノタイプ１ａレプリコン細胞に対するベルパタスビルの活性は約１／１３に低下した。ソホスブビル及びベルパタスビルの併用により、ＨＣＶレプリコン細胞における抗ウイルス作用の拮抗は認められなかった。
１８．３　薬剤耐性
ＨＣＶジェノタイプ１～６レプリコン細胞を用いたソホスブビルのｉｎ　ｖｉｔｒｏ耐性発現試験において、全てのジェノタイプレプリコン細胞株でＮＳ５Ｂ領域のＳ２８２Ｔ変異が認められた。Ｓ２８２Ｔ変異を導入した全てのジェノタイプレプリコン細胞でソホスブビルに対する感受性が低下し、対応する野生型と比較した場合、Ｓ２８２Ｔ変異型に対するＥＣ５０値は２．４～１８．１倍増加した。また、リバビリン、非核酸型ＮＳ５Ｂ阻害剤、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤又はＮＳ５Ａ阻害剤の耐性に関連した変異を含むレプリコン細胞において、ソホスブビルの活性は保持された。
ＨＣＶジェノタイプ１ａ、１ｂ、２ａ、３ａ、４ａ、５ａ及び６ａのレプリコン細胞を用いて、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでベルパタスビルに対する感受性の低下を示す変異の発現を検討した結果、ＮＳ５Ａ領域の２４、２８、３０、３１、３２、５８、９２及び９３位の関連耐性変異が選択され、二つ以上のジェノタイプで出現のみられた耐性変異としてＦ２８Ｓ、Ｌ３１Ｉ／Ｖ及びＹ９３Ｈを特定した。既知のＮＳ５Ａ耐性変異の部位特異的遺伝子変異導入の結果、ジェノタイプ１ａのＭ２８Ｇ、Ａ９２Ｋ及びＹ９３Ｈ／Ｎ／Ｒ／Ｗ、ジェノタイプ１ｂのＡ９２Ｋ、ジェノタイプ２ｂのＣ９２Ｔ及びＹ９３Ｈ／Ｎ、ジェノタイプ３のＹ９３Ｈ／Ｓ、並びにジェノタイプ６のＬ３１Ｖ及びＰ３２Ａ／Ｌ／Ｑ／Ｒが、ベルパタスビルに対する感受性を１００倍超低下させることが確認された。ジェノタイプ２ａ、４ａ又は５ａでは、ベルパタスビルに対する感受性を１００倍超低下させる変異は特定されなかった。これらの変異を組み合わせた場合、一部の組合せでは、単一変異に比べて、ベルパタスビルに対する感受性が大きく低下した。
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏデータにより、レジパスビル及びダクラタスビルに耐性を示すＮＳ５Ａ変異の大部分は、ベルパタスビルへの感受性を保持することが示唆された。ベルパタスビルは、ソホスブビルのＮＳ５Ｂ領域耐性変異であるＳ２８２Ｔに対し完全な活性を保持し、一方、ベルパタスビルのＮＳ５Ａ領域耐性変異はソホスブビルに対し感受性を示した。ソホスブビル及びベルパタスビルは、いずれもＮＳ５Ｂ非核酸型阻害剤やＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤など異なる作用機序を有する他の薬剤クラスのＤＡＡ関連耐性変異に対して十分な活性を示した。
ＤＡＡによる治療歴を有するジェノタイプ１又は２のＣ型慢性肝炎又はＣ型代償性肝硬変被験者を対象とした国内第３相臨床試験で本剤とリバビリンの２４週間併用投与を受けた９３．３％（５６／６０例）の被験者でベースライン時にＮＳ５Ａ耐性変異が検出されたが、そのうち９６．４％（５４／５６例）がＳＶＲ１２を達成した。本剤とリバビリンの２４週間併用投与により再燃を認めた２例では、ＮＳ５Ａ又はＮＳ５Ｂ領域に試験治療下で新たに出現した耐性変異は検出されなかった。
Ｃ型非代償性肝硬変被験者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ又はＣ）を対象とした国内第３相臨床試験で本剤の１２週間投与を受けた３３．３％（１７／５１例）の被験者でベースライン時にＮＳ５Ａ耐性変異が検出されたが、そのうち８２．４％（１４／１７例）がＳＶＲ１２を達成した。本剤の１２週間投与により再燃を認めた４例中３例において試験治療下で新たに出現した耐性変異としてＮＳ５Ａ領域のＬ３１Ｉ及び／又はＹ９３Ｈ／Ｎを認めたが、ＮＳ５Ｂ領域に試験治療下で新たに出現した耐性変異は検出されなかった。
未治療又は前治療歴のないＣ型代償性肝硬変被験者を対象とした国内第３相臨床試験で本剤の１２週間投与を受けた４５．９％（１７／３７例）の被験者でベースライン時にＮＳ５Ａ耐性変異、８．１％（３／３７例）の被験者でベースライン時にＮＳ５Ｂ核酸型阻害剤関連耐性変異が検出されたが、すべての被験者がＳＶＲ１２を達成した。本剤の１２週間投与により投与終了後１２週間までにブレイクスルー又は再燃を認めた被験者はいなかった。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

ギリアド・サイエンシズ

販売会社