シムツーザ配合錠

警告

Ｂ型慢性肝炎を合併している患者では、本剤の投与中止により、Ｂ型慢性肝炎が再燃するおそれがあるので、本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。特に非代償性Ｂ型慢性肝炎の場合、本剤の投与中止により、重症化するおそれがあるので注意すること〔９．１．３参照〕。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　リファンピシン投与中、フェノバルビタール投与中、フェニトイン投与中、ホスフェニトイン投与中、カルバマゼピン投与中、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品摂取中（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）、トリアゾラム投与中、ミダゾラム投与中、ピモジド投与中、シンバスタチン投与中、エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン投与中、ジヒドロエルゴタミン投与中、エルゴメトリン投与中、メチルエルゴメトリン投与中、バルデナフィル投与中、シルデナフィル＜レバチオ＞投与中、タダラフィル＜アドシルカ＞投与中、ブロナンセリン投与中、アゼルニジピン投与中、アゼルニジピン・オルメサルタン　メドキソミル投与中、ルラシドン投与中、アスナプレビル投与中、ダクラタスビル塩酸塩・アスナプレビル・ベクラブビル塩酸塩投与中、ロミタピド投与中、イバブラジン投与中、ベネトクラクス＜再発又は難治性の慢性リンパ性白血病の用量漸増期＞投与中（ベネトクラクス＜再発又は難治性の小リンパ球性リンパ腫の用量漸増期＞投与中を含む）、グラゾプレビル投与中、リバーロキサバン投与中、チカグレロル投与中の患者〔１０．１参照〕。
２．３．　腎機能障害あるいは肝機能障害患者で、コルヒチンを投与中の患者〔９．２．１、９．３．１、１０．２参照〕。
２．４．　低出生体重児、新生児、乳児、３歳未満の幼児〔９．７．１、１５．２．２参照〕。

効能・効果

ＨＩＶ－１感染症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　次のいずれかのＨＩＶ－１感染患者に使用すること。
・　抗ＨＩＶ薬の治療経験がない患者に使用すること。
・　本剤への切り替え前に、抗ＨＩＶ薬による治療が６ヵ月間以上変更なく継続され、ウイルス学的抑制（ＨＩＶ－１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満）が得られており、ダルナビルに対する耐性関連変異を持たず、本剤への切り替えが適切と判断される患者に使用すること。
５．２．　本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること〔１７．１．１、１７．１．２、１８．３．２参照〕。

用法・用量

通常、成人及び１２歳以上かつ体重４０ｋｇ以上の小児には、１回１錠（ダルナビルとして８００ｍｇ、コビシスタットとして１５０ｍｇ、エムトリシタビンとして２００ｍｇ及びテノホビル　アラフェナミドとして１０ｍｇを含有）を１日１回食事中又は食直後に経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤は、ダルナビル　エタノール付加物、コビシスタット、エムトリシタビン及びテノホビル　アラフェナミドフマル酸塩の４成分を含有する配合剤であるので、ダルナビル　エタノール付加物を含有する製剤、コビシスタットを含有する製剤、エムトリシタビンを含有する製剤及びテノホビル　アラフェナミドフマル酸塩を含有する製剤と併用しないこと。また、コビシスタットと同じ薬物動態学的増強因子であるリトナビルを含有する製剤及びテノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩を含む製剤とも併用しないこと。
７．２．　本剤は、ＨＩＶ－１感染症に対して１剤で治療を行うものであるため、他の抗ＨＩＶ薬と併用しないこと。また、エムトリシタビンと類似の薬剤耐性、ウイルス学的特性を有しているラミブジンを含む製剤と併用しないこと。
７．３．　本剤投与後、クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満に低下した場合は、投与の中止を考慮すること〔８．３参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。
８．１．１．　本剤はＨＩＶ感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。
８．１．２．　本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。
８．１．３．　抗ＨＩＶ療法による効果的なウイルス抑制は、性的接触による他者へのＨＩＶ感染の危険性を低下させることが示されているが、その危険性を完全に排除することはできないこと。
８．１．４．　抗ＨＩＶ療法が、血液等による他者へのＨＩＶ感染の危険性を低下させるかどうかは証明されていないこと。
８．１．５．　本剤投与開始後、担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。
８．１．６．　本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合、事前に担当医に相談すること。
８．２．　本剤による治療は、抗ＨＩＶ療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。
８．３．　本剤投与前は、クレアチニンクリアランス等の腎機能検査を実施し、腎機能障害の有無を確認すること。投与開始時に、クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ以上であることを確認すること。また、本剤投与後も定期的な検査等により、患者の状態を注意深く観察すること〔７．３、９．１．４、１０．２参照〕。
８．４．　ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤による治療中の患者で、糖尿病の発症又は糖尿病増悪、高血糖が発現し、その中には糖尿病性ケトアシドーシスを合併した例が報告されている。
８．５．　ダルナビルの海外臨床試験において、発疹は因果関係の不明なものも含め１０．３％の患者に認められ、投与中止を要する発疹は０．５％、発熱を伴う重度発疹及び肝酵素値上昇を伴う重度発疹は０．４％、皮膚粘膜眼症候群は０．１％未満に認められた。
また、発疹の多くは軽度から中等度であり、ダルナビルの投与開始４週以内に発現したが投与継続中に寛解した。なお、治療経験のある患者を対象としたダルナビルの海外臨床試験において、ダルナビル及びラルテグラビルを含むレジメンを使用した場合、ダルナビル又はラルテグラビルの一方を含むレジメンと比較して、薬剤との因果関係が明らかでない皮疹も含めた発疹の発現率が高かった。しかし、薬剤に関連した発疹の発現率には差がなく、発疹は軽度から中等度で治療制限及び投与中止はなかった。
８．６．　抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。
８．７．　ダルナビルによる治療中に浮動性めまいが報告されているので、自動車の運転等危険を伴う機械の操作には注意すること。
８．８．　エムトリシタビン製剤の臨床試験において皮膚変色が発現し、その発現頻度は有色人種で高いことが示唆されている。
８．９．　肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的な肝機能検査を行うなど、観察を十分に行うこと〔１１．１．２参照〕。
９．１．１．　血友病患者及び著しい出血傾向を有する患者：ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤で治療中の血友病患者において、皮膚血腫及び出血性関節症等の出血事象増加が報告されている。
９．１．２．　スルホンアミド系薬剤に過敏症の既往歴のある患者：交叉過敏症があらわれる可能性がある（ダルナビルはスルホンアミド基を有する）。
９．１．３．　Ｂ型肝炎ウイルス感染（ＨＢＶ感染）を合併している患者：本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。Ｂ型慢性肝炎を合併している患者では、本剤の投与中止により、Ｂ型慢性肝炎が再燃するおそれがある。特に非代償性Ｂ型慢性肝炎の場合、本剤の投与中止により、重症化するおそれがある〔１．警告の項参照〕。
９．１．４．　腎機能障害のリスクを有する患者：クレアチニンクリアランス及び血清リンの検査を実施すること〔８．３参照〕。
９．１．５．　病的骨折の既往のある患者又はその他の慢性骨疾患を有する患者：観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと（テノホビル　アラフェナミドフマル酸塩を含有する製剤の非臨床試験及び臨床試験において、骨密度低下と骨代謝生化学マーカー上昇が認められ、骨代謝亢進が示唆された。また、抗ＨＩＶ薬による治療経験がないＨＩＶ－１感染症患者に対し、テノホビル　アラフェナミドフマル酸塩を含有する製剤が投与された臨床試験において、骨密度が低下した症例が認められた）。
９．２．１．　腎機能障害患者で、コルヒチンを投与中の患者：投与しないこと（コルヒチンの血中濃度を上昇させる可能性がある）〔２．３、１０．２参照〕。
９．２．２．　重度腎機能障害のある患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）：エムトリシタビンの血中濃度が上昇する〔１６．６．３参照〕。
９．３．１．　肝機能障害患者で、コルヒチンを投与中の患者：投与しないこと（コルヒチンの血中濃度を上昇させる可能性がある）〔２．３、１０．２参照〕。
９．３．２．　肝機能障害患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）：定期的に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、肝機能悪化が認められた場合には休薬又は投与中止を考慮すること（ダルナビル及びコビシスタットは主に肝臓で代謝され、肝障害患者では高い血中濃度が持続するおそれがある）〔１６．６．２参照〕。
９．３．３．　慢性活動性Ｂ型及び／又はＣ型肝炎患者等投与前に肝機能異常が認められる患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）：定期的に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、肝機能悪化が認められた場合には休薬又は投与中止を考慮すること（ダルナビル及びコビシスタットは主に肝臓で代謝され、肝障害患者では高い血中濃度が持続するおそれがあり、また、肝機能をさらに悪化させる可能性がある（ダルナビルの外国第２ｂ／３相試験において、Ｂ型及び／又はＣ型肝炎重複感染患者では、有害事象及び臨床検査値異常のうち、肝酵素の上昇の発現頻度が非重複感染患者より高かった））。

相互作用

ダルナビル：ＣＹＰ３Ａで代謝され、ＣＹＰ３Ａ及びＣＹＰ２Ｄ６を阻害し、またＰ糖蛋白を阻害する。
コビシスタット：ＣＹＰ３Ａ及びＣＹＰ２Ｄ６で代謝され、ＣＹＰ３Ａ及びＣＹＰ２Ｄ６を阻害し、またＰ糖蛋白、ＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する。
テノホビル及びエムトリシタビン：糸球体ろ過と能動的な尿細管分泌により腎排泄される。
テノホビル　アラフェナミド：カテプシンＡ、ＣＹＰ３Ａ及びＰ糖蛋白の基質である〔１６．７．１参照〕。
１０．１．　併用禁忌：１）．　リファンピシン＜リファジン＞、フェノバルビタール＜フェノバール等＞、フェニトイン＜アレビアチン等＞、ホスフェニトイン＜ホストイン＞、カルバマゼピン＜テグレトール＞〔２．２、１６．７．２参照〕、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）〔２．２参照〕［ダルナビル・コビシスタット及びテノホビル　アラフェナミドの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ及びＰ糖蛋白誘導作用による）］。
２）．　トリアゾラム＜ハルシオン＞、ミダゾラム＜ドルミカム、ミダフレッサ、ブコラム＞〔２．２、１６．７．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度上昇により、過度の鎮静や呼吸抑制等の重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象が起こる可能性がある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
３）．　ピモジド＜オーラップ＞〔２．２参照〕［ピモジドの血中濃度上昇により、不整脈等の重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象が起こる可能性がある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
４）．　シンバスタチン＜リポバス＞〔２．２参照〕［シンバスタチンの血中濃度上昇により横紋筋融解症が起こる可能性がある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
５）．　エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン＜クリアミン＞、ジヒドロエルゴタミン＜ジヒデルゴット＞、エルゴメトリン、メチルエルゴメトリン＜パルタンＭ＞〔２．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度上昇により、末梢血管痙縮・虚血等の重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象が起こる可能性がある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
６）．　バルデナフィル＜レビトラ＞、シルデナフィル＜レバチオ＞、タダラフィル＜アドシルカ＞〔２．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度を上昇させるおそれがある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
７）．　ブロナンセリン＜ロナセン＞〔２．２参照〕［ブロナンセリンの血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
８）．　アゼルニジピン＜カルブロック＞、アゼルニジピン・オルメサルタン　メドキソミル＜レザルタス配合錠＞〔２．２参照〕［アゼルニジピンの血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
９）．　ルラシドン＜ラツーダ＞〔２．２参照〕［ルラシドンの血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
１０）．　アスナプレビル＜スンベプラ＞、ダクラタスビル塩酸塩・アスナプレビル・ベクラブビル塩酸塩＜ジメンシー配合錠＞〔２．２参照〕［アスナプレビルの血中濃度が上昇し肝臓に関連した有害事象が発現しまた重症化する可能性がある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
１１）．　ロミタピド＜ジャクスタピッド＞〔２．２参照〕［ロミタピドの血中濃度が著しく上昇するおそれがある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
１２）．　イバブラジン＜コララン＞〔２．２参照〕［イバブラジンの血中濃度が上昇し過度の徐脈があらわれることがある（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
１３）．　ベネトクラクス（再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期）＜ベネクレクスタ＞〔２．２参照〕［ベネトクラクスの血中濃度が上昇し腫瘍崩壊症候群の発現が増強する可能性がある（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
１４）．　グラゾプレビル＜グラジナ＞〔２．２参照〕［グラゾプレビルの血中濃度が上昇する可能性がある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用及びＯＡＴＰ１Ｂ阻害作用により、グラゾプレビルの血中濃度が上昇することがある）］。
１５）．　リバーロキサバン＜イグザレルト＞、チカグレロル＜ブリリンタ＞〔２．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度が上昇し作用が増強されることにより出血の危険性が増大するおそれがある（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用又はＰ糖蛋白阻害作用により、これらの薬剤の血中濃度が上昇することがある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　デキサメタゾン＜全身投与＞［ダルナビル及びコビシスタットの血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがあるので、併用する場合には注意して投与すること（デキサメタゾンのＣＹＰ３Ａ誘導作用により、ダルナビル及びコビシスタットの代謝が促進される）］。
２）．　アトルバスタチン〔１６．７．２参照〕［アトルバスタチンの血中濃度上昇により横紋筋融解症が起こる可能性があるので、併用する場合には必要に応じてアトルバスタチンの投与量を減量するなど注意して投与すること（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
３）．　サルメテロール［サルメテロールの血中濃度上昇でＱＴ延長・動悸・洞性頻脈等の心血管系事象の発現リスクが増大する可能性があるので、併用する場合には必要に応じてサルメテロールの投与量を減量するなど注意して投与すること（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
４）．　シルデナフィル＜バイアグラ＞、タダラフィル＜シアリス・ザルティア＞〔１６．７．２参照〕、クロラゼプ酸、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ゾルピデム、アミオダロン、ベプリジル、ジソピラミド、リドカイン＜全身投与＞、キニジン、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、テムシロリムス〔１６．７．２参照〕、クロナゼパム、エトスクシミド、Ｃａ拮抗剤＜アゼルニジピンは併用禁忌＞（フェロジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等）、フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾロン、ダサチニブ、エベロリムス、ニロチニブ、ラパチニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ボセンタン、アピキサバン、エプレレノン、トルバプタン、エレトリプタン［これらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性があるので、併用
する場合には必要に応じてこれらの薬剤の投与量を減量するなど注意して投与すること（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
５）．　ダビガトラン［これらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性があるので、併用する場合には必要に応じてこれらの薬剤の投与量を減量するなど注意して投与すること（ダルナビル及びコビシスタットのＰ糖蛋白阻害作用による）］。
６）．　アミトリプチリン、イミプラミン、パロキセチン、ノルトリプチリン、セルトラリン、トラゾドン〔１６．７．２参照〕、リスペリドン、ペルフェナジン、クエチアピン、フェンタニル、オキシコドン、トラマドール、プロパフェノン、トルテロジン、デキストロメトルファン〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性があるので、併用する場合には必要に応じてこれらの薬剤の投与量を減量するなど注意して投与すること（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ又はＣＹＰ２Ｄ６阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
７）．　ベネトクラクス（再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の維持投与期、急性骨髄性白血病）［ベネトクラクスの血中濃度が上昇し副作用
が増強するおそれがあるので、ベネトクラクスを減量するとともに患者の状態を慎重に観察すること（コビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
８）．　カルベジロール、メトプロロール、チモロール、フレカイニド、メキシレチン［これらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性があるので、併用する場合には必要に応じてこれらの薬剤の投与量を減量するなど注意して投与すること（コビシスタットのＣＹＰ２Ｄ６阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
９）．　ロスバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度上昇により横紋筋融解症が起こる可能性があるので、併用する場合には必要に応じてこれらの薬剤の投与量を減量するなど注意して投与すること（機序不明）］。
１０）．　ジゴキシン〔１６．７．２参照〕［ジゴキシンの血中濃度を上昇させる可能性があるので、併用する場合には必要に応じてジゴキシンの投与量を減量するなど注意して投与すること（ダルナビル及びコビシスタットのＰ糖蛋白阻害作用による）］。
１１）．　コルヒチン〔２．３、９．２．１、９．３．１参照〕［コルヒチンの血中濃度を上昇させる可能性があるので、併用する場合には必要に応じてコルヒチンの投与量を減量するなど注意して投与すること（ダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用
又はＰ糖蛋白阻害作用による）］。
１２）．　グレカプレビル・ピブレンタスビル［グレカプレビルの血中濃度を上昇させる可能性があるので、併用する場合には必要に応じてグレカプレビル・ピブレンタスビルの投与量を減量するなど注意して投与すること（ダルナビル及びコビシスタットのＰ糖蛋白、ＢＣＲＰ又はＯＡＴＰ１Ｂ阻害作用による）］。
１３）．　ドロスピレノン［ドロスピレノンの血中濃度を上昇させる可能性があるので、併用する場合には必要に応じてドロスピレノンの投与量を減量するなど注意して投与すること（機序不明）］。
１４）．　経口避妊剤（エチニルエストラジオール、ノルエチステロン等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度を低下させる可能性があるので、本剤を投与する場合は、別の避妊方法を行うことが望ましい（機序不明）］。
１５）．　メサドン〔１６．７．２参照〕［メサドンの血中濃度を低下させる可能性があるので、併用する場合には注意して投与すること（機序不明）］。
１６）．　リファブチン〔１６．７．２参照〕［ダルナビル・コビシスタット及びテノホビル　アラフェナミドの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがあり、また、リファブチンの血中濃度を上昇させる可能性があるので、併用する場合には必要に応じて本剤又はリファブチンの投与量を調節するなど注意して投与すること（リファブチンのＣＹＰ３Ａ及びＰ糖蛋白誘導作用、及びダルナビル及びコビシスタットのＣＹＰ３Ａ阻害作用による）］。
１７）．　クラリスロマイシン、エリスロマイシン〔１６．７．２参照〕［ダルナビル・コビシスタット又はこれらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、併用する場合には必要に応じて本剤又はこれらの薬剤の投与量を調節するなど注意して投与すること（ダルナビル及びコビシスタットとこれらの薬剤のＣＹＰ３Ａ阻害作用により、相互に代謝が阻害される）］。
１８）．　イトラコナゾール、ケトコナゾール（国内では外用剤のみ発売）、ボリコナゾール、フルコナゾール〔１６．７．２参照〕［ダルナビル・コビシスタット・テノホビルアラフェナミドの血中濃度が上昇又はこれらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、併用する場合には必要に応じて本剤又はこれらの薬剤の投与量を調節するなど注意して投与すること（ダルナビル、コビシスタット及びテノホビル　アラフェナミドとこれらの薬剤のＣＹＰ３Ａ及びＰ糖蛋白阻害作用による）］。
１９）．　ワルファリン〔１６．７．２参照〕［ワルファリンの血中濃度に影響を与えることがあるので、併用する場合には必要に応じて本剤又はワルファリンの投与量を調節するなど注意して投与すること（ダルナビル及びコビシスタットの薬物代謝酵素阻害作用により、血中濃度に変化がおこることがある）］。
２０）．　アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル等［これら薬剤・テノホビル・エムトリシタビンの血中濃度が上昇し有害事象を増強する可能性があるので、併用する場合には必要に応じて本剤又はこれらの薬剤の投与量を調節するなど注意して投与すること（尿細管への能動輸送により排泄される薬剤と併用する場合、排泄経路の競合により排泄が遅延する）］。
２１）．　腎毒性を有する薬剤〔８．３、１１．１．４参照〕［これらの薬剤との併用は避けることが望ましい（これらの薬剤との併用により血中濃度が上昇するおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）、多形紅斑（頻度不明）、急性汎発性発疹性膿疱症（頻度不明）：重度発疹があらわれた場合は、本剤の投与を直ちに中止し適切な処置を行うこと。
１１．１．２．　肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔８．９参照〕。
１１．１．３．　急性膵炎（０．１％）。
１１．１．４．　腎不全又は重度の腎機能障害（頻度不明）：腎機能不全、腎不全、急性腎障害、近位腎尿細管機能障害、ファンコニー症候群、急性腎尿細管壊死、腎性尿崩症又は腎炎等の重度腎機能障害があらわれることがあるので、臨床検査値に異常が認められた場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと（特に腎機能障害の既往がある患者や腎毒性のある薬剤投与中の患者では注意すること）〔１０．２参照〕。
１１．１．５．　乳酸アシドーシス及び脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）（頻度不明）：乳酸アシドーシス又は肝細胞毒性が疑われる臨床症状又は肝細胞毒性が疑われる検査値異常（アミノトランスフェラーゼの急激な上昇等）が認められた場合には、本剤の投与を一時中止すること（特に肝疾患の危険因子を有する患者においては注意すること）。エムトリシタビン又はテノホビルを含む核酸系逆転写酵素阻害薬の単独投与又はこれらの併用療法により、重篤な乳酸アシドーシス及び脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）が、女性に多く報告されている。

１１．２．　その他の副作用
１）．　免疫系障害：（５％未満）過敏症、免疫再構築症候群。
２）．　代謝及び栄養障害：（５％未満）糖尿病、食欲不振、体脂肪再分布／体脂肪蓄積、（頻度不明）高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高脂血症。
３）．　精神障害：（５％未満）異常な夢。
４）．　神経系障害：（５％以上）頭痛。
５）．　胃腸障害：（５％以上）下痢、腹痛、（５％未満）悪心、嘔吐、消化不良、腹部膨満、鼓腸、（頻度不明）膵酵素増加。
６）．　肝胆道系障害：（頻度不明）急性肝炎、肝酵素増加。
７）．　皮膚及び皮下組織障害：（５％以上）発疹、（５％未満）皮膚そう痒症、蕁麻疹、血管性浮腫。
８）．　筋骨格系及び結合組織障害：（５％未満）筋肉痛、骨壊死。
９）．　生殖系及び乳房障害：（頻度不明）女性化乳房。
１０）．　全身障害及び投与局所様態：（５％未満）疲労、無力症。
１１）．　臨床検査：（５％以上）総コレステロール増加、ＬＤＬコレステロール増加、トリグリセリド増加、ブドウ糖増加、ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、膵型アミラーゼ増加、血中クレアチニン増加、（５％未満）Ａｌ－Ｐ増加、（頻度不明）リパーゼ増加。

高齢者

患者の肝、腎及び心機能の低下、合併症、併用薬等を十分に考慮すること。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないことが望ましい。本剤投与中に妊娠が判明した場合の代替薬への変更は、変更によるリスクを考慮した上で適切な時期に実施すること。妊娠中期及び妊娠後期の妊婦にダルナビル・コビシスタット配合剤を投与したとき、出産後と比較しダルナビル血中濃度低下及びコビシスタット血中濃度低下が認められており、また、動物試験（サル）においてテノホビルの胎仔への移行が報告されている〔１６．６．４参照〕。
授乳を避けさせること（ダルナビル及びコビシスタットは、動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されているが、ヒト乳汁中への移行は不明であり、テノホビル及びエムトリシタビンのヒト乳汁中への移行が報告されているが、テノホビル　アラフェナミドのヒト乳汁中への移行は不明であり、また、ＨＩＶ感染女性患者は、乳児のＨＩＶ感染を避けるため、乳児に母乳を与えないことが望ましい）。

小児等

９．７．１．　低出生体重児、新生児、乳児、３歳未満の幼児には投与しないこと〔２．４、１５．２．２参照〕。
９．７．２．　３歳～１１歳の小児又は体重４０ｋｇ未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意本剤を粉砕して使用しないこと。
２０．１．　開栓後は、湿気を避けて保管すること。
２０．２．　小児の手の届かない所に保管すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　健康被験者あるいは軽度から中等度の腎機能障害を有する被験者の腎機能（ＧＦＲ）に及ぼすコビシスタットの影響を検討した。イオヘキソールクリアランスは変化がなかったが、血清クレアチニン値を用いた推算クレアチニンクリアランス及び２４時間内因性クレアチニンクリアランスはプラセボに比べ最大で約２８％低下した。なお、健康被験者で腎血漿流量を測定したところ、変化はなかった。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ダルナビルの動物実験（ラット）では、造血系に影響、血液凝固系に影響、肝に影響、腎に影響、膵臓に影響及び甲状腺に影響が認められ、活性化部分トロンボプラスチン時間延長とともに、わずかな赤血球パラメータ減少がみられた。
１５．２．２．　生後２３から２６日（ヒトの３歳未満に相当）まで、幼若ラットにダルナビルを２０ｍｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇの用量で投与した結果、死亡例が認められた〔２．４、９．７．１参照〕。
１５．２．３．　マウス及びラットを用いたダルナビルのがん原性試験の結果、雌雄に用
量依存的な肝細胞腺腫及び肝細胞癌の発現率の増加、ダルナビルで雄ラットに甲状腺濾胞細胞腺腫が認められた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人９６例に本剤を食後に単回投与したときの血漿中ダルナビル及びコビシスタット、エムトリシタビン、テノホビル　アラフェナミドの薬物動態パラメータを表１に示す。（外国人データ）
表１　外国人健康成人に本剤を食後に単回経口投与したときの血漿中ダルナビル及びコビシスタット、エムトリシタビン、テノホビル　アラフェナミドの薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
健康成人１０例に本剤を１日１回食後に反復経口投与したときの血漿中ダルナビル及びコビシスタット、エムトリシタビン、テノホビル　アラフェナミドの薬物動態パラメータ（１２日目）を表２に示す。（外国人データ）
表２　外国人健康成人に本剤を食後に反復投与したときの血漿中ダルナビル及びコビシスタット、エムトリシタビン、テノホビル　アラフェナミドの薬物動態パラメータ
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抗ＨＩＶ薬の治療経験がない成人ＨＩＶ感染症患者又はダルナビル、エムトリシタビン、テノホビル　アラフェナミド耐性関連変異を持たない抗ＨＩＶ薬既治療のＨＩＶ感染患者２１例に、本剤を１日１回食後に反復投与したときの血漿中ダルナビル及びコビシスタット、エムトリシタビン、テノホビル　アラフェナミドの定常状態における薬物動態パラメータを表３に示す。（外国人データ）
表３　ＨＩＶ感染患者に本剤を食後に反復投与したときの血漿中ダルナビル及びコビシスタット、エムトリシタビン、テノホビル　アラフェナミドの薬物動態パラメータ
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１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
本剤を空腹時に投与した結果、ダルナビルのＡＵＣｌａｓｔ及びＣｍａｘは高脂肪食と共に投与した時と比較してそれぞれ３４％及び４５％低く、コビシスタットのＡＵＣｌａｓｔ及びＣｍａｘは高脂肪食と共に投与した時と比較してそれぞれ２９％及び２３％低かった。また、エムトリシタビンのＣｍａｘは高脂肪食と共に投与した時と比較して、空腹時に投与した時の方が２６％高く、ＡＵＣｌａｓｔは同程度であった。テノホビル　アラフェナミドのＣｍａｘは高脂肪食と共に投与した時と比較して、空腹時に投与した時の方が８２％高く、ＡＵＣｌａｓｔは同程度であった。なお、食事の内容は、ＡＵＣ及びＣｍａｘの変動の程度には影響しない。（外国人データ）
１６．３　分布
１６．３．１　ダルナビル
ヒト血漿蛋白結合率は約９５％であり、主にα１‐酸性糖蛋白に結合した。（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験、平衡透析法）
１６．３．２　コビシスタット
ヒト血漿蛋白結合率は、９７～９８％であった。（ｅｘ　ｖｉｖｏ試験、平衡透析法）
１６．３．３　エムトリシタビン
ヒト血漿蛋白結合率は、０．０２～２００μｇ／ｍＬの濃度範囲において濃度に依存せず４％未満であった。
１６．３．４　テノホビル　アラフェナミド
ヒト血漿蛋白結合率は、７７～８６％であった。
１６．４　代謝
１６．４．１　ダルナビル
ヒト肝ミクロソームを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験で、ダルナビルは主にＣＹＰ３Ａ４により酸化的に代謝されることが示唆された。Ｉｎ　ｖｉｖｏ試験よりダルナビルの主な代謝物は３種類あり、野生型ＨＩＶ株に対する活性はいずれも未変化体の１０％以下であった。健康成人に１４Ｃ標識したダルナビル／リトナビル４００／１００ｍｇを単回経口投与したとき、血漿中放射能の大部分は未変化体由来であることが示された。
１６．４．２　コビシスタット
ヒト肝ミクロソーム及びＣＹＰアイソザイムを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験で、コビシスタットは主にＣＹＰ３Ａにより酸化的に代謝され、一部ＣＹＰ２Ｄ６で代謝されることが示唆された。また、グルクロン酸抱合体は検出されなかった。
１６．４．３　エムトリシタビン
エムトリシタビンは主に尿中に排泄され、代謝の影響をほとんど受けない。
１６．４．４　テノホビル　アラフェナミド
経口投与後、末梢血単核球及びマクロファージのカテプシンＡ及び肝細胞のカルボキシルエステラーゼ１によりテノホビルに代謝され、その後、テノホビル二リン酸に代謝された。ＣＹＰ分子種発現系酵素を用いた検討において、テノホビル　アラフェナミドはＣＹＰ３Ａでわずかに代謝された。
１６．５　排泄
１６．５．１　ダルナビル
健康成人に１４Ｃ標識したダルナビル／リトナビル４００／１００ｍｇを単回経口投与したとき、投与放射能の約７９．５％が糞中に、約１３．９％が尿中に排泄された。また、未変化体の排泄率は、糞中が約４１．２％、尿中が約７．７％であった。ダルナビル１５０ｍｇを単独で静脈内投与したときの全身クリアランスは３２．８Ｌ／ｈ（平均値）であり、リトナビル１００ｍｇと併用したときの全身クリアランスは５．９Ｌ／ｈ（平均値）であった。本剤を投与したときのダルナビルの消失半減期は、約６～７時間（中央値）であった。（外国人データ）
１６．５．２　コビシスタット
コビシスタット１５０ｍｇを６日間反復投与した後に１４Ｃ‐コビシスタット１５０ｍｇを経口投与したところ、投与量の８６．２％（平均値）が糞中に、８．２％（平均値）が尿中に排泄された。経口投与後のコビシスタットの消失半減期は、約３～４時間（中央値）であった。（外国人データ）
１６．５．３　エムトリシタビン
健康被験者にエムトリシタビン２００ｍｇを反復投与後１４Ｃ‐エムトリシタビンを単回投与したところ、投与量の８６％は尿中に、１４％は糞中に回収された。また、１４Ｃ‐エムトリシタビンを単回投与したところ、投与量の１３％の代謝物がヒト尿中に検出された。腎クリアランスが推定クレアチニンクリアランスを上回ったことから、糸球体ろ過と尿細管への能動輸送の両方による排泄が示唆された。（外国人データ）
１６．５．４　テノホビル　アラフェナミド
健康被験者に１４Ｃ‐テノホビル　アラフェナミドフマル酸塩２５ｍｇを単回投与したところ、投与量の４７．２％が糞中に、３６．２％が尿中に排泄された。その主成分はテノホビルであり、糞中の９９％、尿中の８６％を占めた。また、投与量の１．４％がテノホビル　アラフェナミドとして尿中に排泄された。テノホビルは腎臓での糸球体ろ過と尿細管への能動輸送の両方により排泄された。（外国人データ）
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　小児ＨＩＶ‐１感染患者
本剤を用いた小児ＨＩＶ‐１感染患者を対象とした試験は実施していない。
（１）ダルナビル
１２歳以上１８歳未満で体重４０ｋｇ以上の小児ＨＩＶ‐１感染患者を対象とし、２剤のＮＲＴＩを併用したダルナビル及びリトナビル（８００／１００ｍｇ）の非盲検試験における、小児ＨＩＶ‐１感染患者のダルナビルの薬物動態パラメータを表４に示す。（外国人データ）
表４　小児ＨＩＶ‐１感染患者にダルナビル、リトナビル及び２剤のＮＲＴＩを食後に反復投与したときの血漿中ダルナビルの薬物動態パラメータ
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（２）コビシスタット、エムトリシタビン及びテノホビル　アラフェナミド
１２歳以上１８歳未満で体重３５ｋｇ以上の小児ＨＩＶ‐１感染患者を対象としたエルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル　アラフェナミドフマル酸塩配合剤（１５０・１５０・２００・１０ｍｇ）の非盲検試験における、小児ＨＩＶ‐１感染患者のコビシスタット、エムトリシタビン、テノホビル　アラフェナミド及びテノホビルの薬物動態パラメータを表５に示す。（外国人データ）
表５　小児ＨＩＶ‐１感染患者にエルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル　アラフェナミドフマル酸塩配合剤を食後に反復投与したときの血漿中コビシスタット、エムトリシタビン、テノホビル　アラフェナミド、テノホビルの薬物動態パラメータ
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１６．６．２　肝機能障害患者
（１）ダルナビル
軽度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類クラスＡ、８例）及び中等度肝障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類クラスＢ、８例）にダルナビル／リトナビル６００／１００ｍｇを１日２回反復投与したときのダルナビルの薬物動態を健康被験者と比較したとき、顕著な差は認められなかった。なお、重度肝障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類クラスＣ）を対象とした試験は実施していない。（外国人データ）［９．３．２参照］
（２）コビシスタット
中等度の肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類クラスＢ）を有する被験者において、コビシスタット１５０ｍｇ投与時の薬物動態を健康被験者と比較したとき、顕著な差は認められなかった。なお、重度肝障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類クラスＣ）を対象とした試験は実施していない。（外国人データ）［９．３．２参照］
（３）エムトリシタビン
肝機能障害患者を対象とした試験は実施していない。
（４）テノホビル　アラフェナミド
軽度肝障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類クラスＡ）及び中等度肝障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類クラスＢ）にテノホビル　アラフェナミド２５ｍｇを単回投与したときのテノホビル　アラフェナミド及びテノホビルの薬物動態を健康被験者と比較したとき、顕著な差は認められなかった。なお、重度肝障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類クラスＣ）を対象とした試験は実施していない。（外国人データ）
１６．６．３　腎機能障害患者
（１）ダルナビル
中等度腎障害（ＣＬＣＲが３０～６０ｍＬ／ｍｉｎ）を有するＨＩＶ‐１感染患者（２０例）において、腎機能の低下によりダルナビル６００ｍｇの薬物動態に有意な影響がないことが示された。重度腎障害又は末期腎疾患を有するＨＩＶ‐１感染患者における試験は実施されていない。（外国人データ）
（２）コビシスタット
重度腎障害（ＣＬＣＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）を有する被験者において、コビシスタット１５０ｍｇの薬物動態を検討した。コビシスタットの薬物動態を健康被験者と比較したとき、顕著な差は認められなかった。（外国人データ）
（３）エムトリシタビン
重度腎機能障害を有する被験者（ＣＬＣＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）における、エムトリシタビン２００ｍｇ単回投与時のエムトリシタビンのＣｍａｘ及びＡＵＣは、ＣＬＣＲが８０ｍＬ／ｍｉｎ超の被験者に対し、それぞれ約３０％及び約２００％上昇した。（外国人データ）［９．２．２参照］
（４）テノホビル　アラフェナミド
重度腎機能障害を有する被験者（ＣＬＣＲが１５ｍＬ／ｍｉｎ以上３０ｍＬ／ｍｉｎ未満の非透析患者）における、テノホビル　アラフェナミド２５ｍｇ単回投与時のテノホビル　アラフェナミドのＣｍａｘ及びＡＵＣは、ＣＬＣＲが９０ｍＬ／ｍｉｎ超の被験者に対してそれぞれ７９％及び９２％上昇し、テノホビルのＣｍａｘ及びＡＵＣは、それぞれ１７９％及び４７４％上昇した。ＣＬＣＲが１５ｍＬ／ｍｉｎ未満の腎機能障害を有する被験者における薬物動態は検討していない。（外国人データ）
１６．６．４　妊婦、産婦
妊娠中期のＨＩＶ感染患者（７例）に、ダルナビル・コビシスタット配合剤（８００・１５０ｍｇ）を１日１回投与したとき、ダルナビルのＣｍａｘ、ＡＵＣ２４ｈ及びＣｍｉｎは、出産後（６～１２週；６例）と比較してそれぞれ４９％、５６％及び９２％減少した。妊娠後期（６例）では、ダルナビルのＣｍａｘ、ＡＵＣ２４ｈ及びＣｍｉｎはそれぞれ３７％、５０％及び８９％減少した。（外国人データ）［９．５参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験成績
（１）ダルナビル
ＣＹＰ３Ａで代謝され、ＣＹＰ３Ａ（Ｋｉ：０．４μｍｏｌ／Ｌ）及びＣＹＰ２Ｄ６（Ｋｉ：４１μｍｏｌ／Ｌ）を阻害し、またＰ糖蛋白（ＩＣ５０：３２．９μｍｏｌ／Ｌ）を阻害する。［１０．参照］
（２）コビシスタット
ＣＹＰ３Ａ及びＣＹＰ２Ｄ６で代謝され、ＣＹＰ３Ａ（ＩＣ５０：０．０３～０．２９μｍｏｌ／Ｌ）及びＣＹＰ２Ｄ６（ＩＣ５０：９．１７μｍｏｌ／Ｌ）を阻害し、またＰ糖蛋白、ＢＣＲＰ（ＩＣ５０：５９μｍｏｌ／Ｌ）、ＯＡＴＰ１Ｂ１（ＩＣ５０：３．５０μｍｏｌ／Ｌ）、ＯＡＴＰ１Ｂ３（ＩＣ５０：１．８８μｍｏｌ／Ｌ）及びＭＡＴＥ１（ＩＣ５０：１．８７μｍｏｌ／Ｌ）を阻害する。［１０．参照］
（３）エムトリシタビン
ＯＡＴ３の基質である。［１０．参照］
（４）テノホビル　アラフェナミド
ＣＹＰ３Ａで代謝される。Ｐ糖蛋白、ＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３の基質である。［１０．参照］
（５）テノホビル
ＯＡＴ１、ＯＡＴ３及びＭＲＰ４の基質であり、ＯＡＴ１に対する阻害作用（ＩＣ５０：２９．３μｍｏｌ／Ｌ）は弱かった。［１０．参照］
１６．７．２　臨床成績
本剤を用いた薬物相互作用試験は実施されていないため、ダルナビル、コビシスタット、エムトリシタビン、テノホビル　アラフェナミドを用いた試験成績を示す。
（１）ダルナビル
併用薬がダルナビルの薬物動態に及ぼす影響及びダルナビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響について表６、７に示す。［１０．１、１０．２参照］
表６　併用薬投与時のダルナビルの薬物動態パラメータの比
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表７　ダルナビル投与時の併用薬の薬物動態パラメータの比
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（２）コビシスタット
併用薬がコビシスタットの薬物動態に及ぼす影響及びコビシスタットが併用薬の薬物動態に及ぼす影響について表８、９に示す。［１０．２参照］
表８　併用薬投与時のコビシスタットの薬物動態パラメータの比注１）
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表９　コビシスタット投与時の併用薬の薬物動態パラメータの比注１）
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（３）エムトリシタビン
併用薬がエムトリシタビンの薬物動態に及ぼす影響及びエムトリシタビンが併用薬の薬物動態に及ぼす影響について表１０、１１に示す。［１０．２参照］
表１０　併用薬投与時のエムトリシタビンの薬物動態パラメータの比
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
併用薬　　　　　　　　　　　　　　　　併用薬の用法及び用量　　　　　　　　　　　　　エムトリシタビンの用量　　例数　他剤併用時／非併用時のエムトリシタビンの薬物動態パラメータの比［９０％信頼区間］
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃｍａｘ　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ　　　　　　　　　　　　　Ｃｍｉｎ
ダル

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　海外第ＩＩＩ相試験（ＴＭＣ１１４ＦＤ２ＨＴＸ３００１試験（ＡＭＢＥＲ試験））
抗ＨＩＶ薬治療未経験のＨＩＶ‐１感染患者を対象に、本剤（本剤群）の有効性及び安全性を検討するため、ダルナビル・コビシスタット配合剤（ＤＲＶ・ＣＯＢＩ）とエムトリシタビン・テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩配合剤（ＦＴＣ・ＴＤＦ）の併用（ＤＲＶ・ＣＯＢＩ、ＦＴＣ・ＴＤＦ併用群）を対照としたランダム化二重盲検並行群間比較試験を実施した。４８週時の臨床成績を表１に示す。
ＦＤＡのｓｎａｐｓｈｏｔアプローチに基づく４８週時のウイルス学的効果（ＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満に維持されていた患者の割合）を主要評価項目とし、ＤＲＶ・ＣＯＢＩ、ＦＴＣ・ＴＤＦ併用群に対する本剤群の非劣性が検証された［群間差（９５％ＣＩ）：２．７（－１．６～７．１）％］。［５．２、１８．３．２参照］
表１　４８週時の臨床成績の概要（ＴＭＣ１１４ＦＤ２ＨＴＸ３００１試験）
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副作用は３６２例中１８２例（５０．３％）に認められた。主な副作用は、下痢７１例（１９．６％）、頭痛４７例（１３．０％）、発疹４４例（１２．２％）、悪心２８例（７．７％）、疲労１９例（５．２％）であった。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験（ＴＭＣ１１４ＩＦＤ３０１３試験（ＥＭＥＲＡＬＤ試験））
プロテアーゼ阻害剤、薬物動態学的増強因子（ブースター）及びＦＴＣ・ＴＤＦ配合剤の併用投与によりウイルス学的抑制が得られているＨＩＶ‐１感染患者を対象に、本剤１日１回投与に切り替えた際の有効性及び安全性を評価するためのランダム化非盲検並行群間比較試験を実施した。４８週時の臨床成績を表２に示す。
治験実施計画書の規定に基づく４８週時までのウイルス学的リバウンド（ＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上となった患者の割合）を主要評価項目とし、治療継続群に対する本剤群の非劣性が検証された［群間差（９５％ＣＩ）：０．４（－１．５～２．２）％］。［５．２、１８．３．２参照］
表２　４８週時の臨床成績の概要（ＴＭＣ１１４ＩＦＤ３０１３試験）
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副作用は７６３例中２３６例（３０．９％）に認められた。主な副作用は、下痢６０例（７．９％）、頭痛５８例（７．６％）、腹痛４１例（５．４％）、発疹２８例（３．７％）、嘔吐２２例（２．９％）であった。

１８．１　作用機序
１８．１．１　ダルナビル
ダルナビルはＨＩＶ‐１プロテアーゼの２量体化及び酵素活性を阻害する。本剤はＨＩＶ‐１感染細胞においてウイルスのコードするＧａｇ‐Ｐｏｌポリタンパク質の切断を選択的に阻害し、その結果、感染性を有する成熟ウイルスの形成を抑制する。本剤はＨＩＶ‐１プロテアーゼに強い親和性（ＫＤ４．５×１０の－１２乗ｍｏｌ／Ｌ）を有しており、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異の影響も受けにくかった。他の代表的な１３種のヒトプロテアーゼに対する阻害作用は認められなかった。
１８．１．２　コビシスタット
コビシスタットは、ＣＹＰ３Ａの選択的な阻害薬である。ＣＹＰ３Ａによる代謝によって吸収率の低下及び半減期の短縮が認められるダルナビル等のＣＹＰ３Ａ基質に対し、ＣＹＰ３Ａを阻害することによって体内曝露を増加させる。
１８．１．３　エムトリシタビン
エムトリシタビン（ＦＴＣ）は、シチジンの合成ヌクレオシド誘導体であり、細胞内酵素によりリン酸化されエムトリシタビン５’‐三リン酸となる。エムトリシタビン５’‐三リン酸はＨＩＶ‐１　ＲＴによりウイルスＤＮＡへ取り込まれた後、ＤＮＡ鎖伸長を停止させることによりＨＩＶ‐１ウイルスの複製を阻害する。ＦＴＣはヒトＨＩＶ（ＨＩＶ‐１及びＨＩＶ‐２）並びにＢ型肝炎ウイルスに対して特異的に作用する。ミトコンドリアＤＮＡポリメラーゼγを含む哺乳類のＤＮＡポリメラーゼに対するエムトリシタビン５’‐三リン酸の阻害作用は弱く、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏにおけるミトコンドリア障害を示す結果は得られていない。
１８．１．４　テノホビル　アラフェナミド
テノホビル　アラフェナミド（ＴＡＦ）は、テノホビルのホスホンアミド酸プロドラッグ（２’‐デオキシアデノシン一リン酸誘導体）である。ＴＡＦは細胞内透過性を有し、血漿中の安定性が高く、カテプシンＡにより加水分解を受けて細胞内で活性化される。そのため、テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）と比べ、ＴＡＦはリンパ球及びＨＩＶが標的とするリンパ球以外の末梢血単核球、並びにマクロファージへより効率的に送達する。その後、細胞内でリン酸化を受け、活性代謝物のテノホビル二リン酸となる。テノホビル二リン酸は、ＨＩＶ　ＲＴによりウイルスＤＮＡに取り込まれた後、ＤＮＡ鎖伸長を停止させることにより、ＨＩＶの複製を阻害する。
テノホビルはヒトＨＩＶウイルス（ＨＩＶ‐１及びＨＩＶ‐２）、並びにＢ型肝炎ウイルスに特異的に作用する。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験では、ＦＴＣとテノホビルを併用すると細胞内で完全にリン酸化される。
ミトコンドリアＤＮＡポリメラーゼγを含む哺乳類のＤＮＡポリメラーゼに対するテノホビル二リン酸の阻害作用は弱い。ミトコンドリアＤＮＡ分析を含む複数の評価から、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでミトコンドリア障害を示す結果は得られていない。
１８．２　抗ウイルス作用
１８．２．１　ダルナビル
ダルナビルはヒトＴ細胞株、ヒト末梢血単核球及びヒト単球／マクロファージに急性感染させたＨＩＶ‐１実験室株及び臨床分離株、並びにＨＩＶ‐２実験室株に対し抑制作用（ＥＣ５０値：１．２～８．５ｎｍｏｌ／Ｌ）を示す。ダルナビルはＨＩＶ‐１グループＭ（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ）及びグループＯの臨床分離株群及び初代分離株群にｉｎ　ｖｉｔｒｏで抗ウイルス活性（ＥＣ５０値：＜０．１～４．３ｎｍｏｌ／Ｌ）を示す。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるダルナビルの抗ウイルス作用は、５０％細胞毒性作用を示す濃度（８７～＞１００μｍｏｌ／Ｌ）よりも十分に低い濃度で認められる。ダルナビルのＥＣ５０値はヒト血清存在下では中央値で５．４倍高い。ダルナビルはＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（アンプレナビル、ネルフィナビル及びリトナビル）と併用することにより相乗作用を示し、ＮＲＴＩ（アバカビル、ジダノシン、ＦＴＣ、ラミブジン、サニルブジン、テノホビル及びジドブジン）、ＮＮＲＴＩ（エトラビリン、エファビレンツ、ネビラピン及びリルピビリン）、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、サキナビル及びｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）及び融合阻害剤（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）と併用することにより相加作用を示した。ダルナビルとこれらの薬剤との併用において拮抗作用は認められなかった。
１８．２．２　コビシスタット
コビシスタットは、ＨＩＶ‐１に対する抗ウイルス活性を有さず、ダルナビル、ＦＴＣ及びＴＡＦの抗ウイルス活性に対する拮抗作用は認められなかった。
１８．２．３　エムトリシタビン
ヒトリンパ芽球様細胞株、ＭＡＧＩ‐ＣＣＲ５細胞株及び末梢血単核球を用いて、ＨＩＶ‐１の実験室株及び臨床分離株に対するＦＴＣの抗ウイルス活性を評価した。ＦＴＣのＥＣ５０値は、０．００１３～０．６４μｍｏｌ／Ｌの範囲であった。ＦＴＣは、培養細胞系においてＨＩＶ‐１のサブタイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧに対して抗ウイルス活性を示し（ＥＣ５０値：０．００７～０．０７５μｍｏｌ／Ｌ）、ＨＩＶ‐２に対して株特異的な抗ウイルス活性を示した（ＥＣ５０値：０．００７～１．５μｍｏｌ／Ｌ）。
ＦＴＣは、ＮＲＴＩ（アバカビル、ジダノシン、ラミブジン、サニルブジン、テノホビル及びジドブジン）、ＮＮＲＴＩ（エファビレンツ、ネビラピン及びリルピビリン）、プロテアーゼ阻害剤（アンプレナビル、ネルフィナビル、リトナビル及びサキナビル）、並びにインテグラーゼ阻害剤のエルビテグラビルとの２剤併用試験において、相加又は相乗効果を示した。これらの薬剤との併用では拮抗作用はみられなかった。
１８．２．４　テノホビル　アラフェナミド
リンパ芽球様細胞株、末梢血単核球、初代培養単球／マクロファージ及びＣＤ４陽性Ｔリンパ球を用いて、ＨＩＶ‐１サブタイプＢの実験室株及び臨床分離株に対するＴＡＦの抗ウイルス活性を評価した。ＴＡＦのＥＣ５０値は、２．０～１４．７ｎｍｏｌ／Ｌの範囲であった。
ＴＡＦは、培養細胞系においてサブタイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧを含むＨＩＶ‐１のすべてのグループ（Ｍ、Ｎ、Ｏ）に対して抗ウイルス活性を示し（ＥＣ５０値：０．１０～１２．０ｎｍｏｌ／Ｌ）、ＨＩＶ‐２に対して株特異的な抗ウイルス活性を示した（ＥＣ５０値：０．９１～２．６３ｎｍｏｌ／Ｌ）。
ＴＡＦは、主要なクラスの代表的な既承認抗ＨＩＶ薬（ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、インテグラーゼ阻害剤及びプロテアーゼ阻害剤）との併用により相加又は相乗効果を示した。これらの薬剤との併用では拮抗作用はみられなかった。
１８．３　薬剤耐性
１８．３．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
（１）ダルナビル
ダルナビル存在下で培養した野生型ＨＩＶ‐１から耐性ウイルスを得るために、３年以上の継代を繰り返したところ、耐性ウイルスの発現が認められた。耐性ウイルスに対してダルナビルは４００ｎｍｏｌ／Ｌを超える濃度で増殖抑制を示した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。この耐性ウイルスは、ダルナビルに対しての感受性が２３～５０倍低下しており、プロテアーゼ遺伝子に２～４個のアミノ酸置換を有していた。これらのウイルスのダルナビル耐性因子とプロテアーゼ内のアミノ酸変異の関連性は認められなかった。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤耐性変異を有する９株のＨＩＶ‐１からダルナビルの耐性株（ＥＣ５０値が５３～６４１倍変化）をｉｎ　ｖｉｔｒｏで獲得した結果、ダルナビル耐性株のプロテアーゼ内に２２個のアミノ酸変異が出現し、このうちＬ１０Ｆ、Ｖ３２Ｉ、Ｌ３３Ｆ、Ｓ３７Ｎ、Ｍ４６Ｉ、Ｉ４７Ｖ、Ｉ５０Ｖ、Ｌ６３Ｐ、Ａ７１Ｖ及びＩ８４Ｖの変異は耐性分離株の５０％超に認められた。ダルナビル耐性（ＥＣ５０値の比；ｆｏｌｄ　ｃｈａｎｇｅ［ＦＣ］＞１０）となるには、これらの変異のうち最低８個のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異が必要であり、うち２個の変異はすでにプロテアーゼ遺伝子内に存在していた。アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルあるいはｔｉｐｒａｎａｖｉｒに耐性の臨床分離株１，１１３株、並びに海外臨床試験Ｃ２０２／Ｃ２１３試験及びＣ２０８／Ｃ２１５試験解析に組み入れられた被験者のダルナビル投与開始前の分離株８８６株において、ダルナビルに対するＦＣ＞１０（中央値）を示したのは、１０個を超えるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異を持ったサブグループのみであった。
ダルナビル耐性関連変異（Ｖ１１Ｉ、Ｖ３２Ｉ、Ｌ３３Ｆ、Ｉ４７Ｖ、Ｉ５０Ｖ、Ｉ５４Ｌ／Ｍ、Ｔ７４Ｐ、Ｌ７６Ｖ、Ｉ８４Ｖ及びＬ８９Ｖ）は、抗ウイルス剤の使用経験のある患者の臨床試験データから得られた。
（２）エムトリシタビン
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ＦＴＣ耐性ＨＩＶ‐１株を得た。ＦＴＣに対する感受性の低下と、ＨＩＶ‐１　ＲＴのＭ１８４Ｖ／Ｉ変異との間に関連性が認められた。
（３）テノホビル　アラフェナミド
ＴＡＦに対する感受性が低下したＨＩＶ‐１分離株では、ＨＩＶ‐１　ＲＴにＫ６５Ｒ変異が発現しており、Ｋ７０Ｅ変異も一過性に認められた。Ｋ６５Ｒ変異を有するＨＩＶ‐１分離株はアバカビル、ＦＴＣ、テノホビル及びラミブジンに対する感受性が低下した。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ耐性獲得試験において、長期の培養後もＴＡＦに対する高度な耐性株は出現しなかった。
１８．３．２　臨床試験
プロテアーゼ阻害剤及びＦＴＣ・ＴＤＦ配合剤の併用投与によりウイルス学的抑制が得られている患者を対象とした本剤の臨床試験（ＴＭＣ１１４ＩＦＤ３０１３試験）において、過去に治療失敗の経験がある１６９例のベースライン時検体を用いて遺伝子型解析を事後的に行い結果が得られた１４０例（本剤群９８例、治療継続群４２例）のうち、テノホビル耐性関連変異は４％（５／１４０例：本剤群４／９８例、治療継続群１／４２例）に認められ、Ｋ６５Ｒの変異が４例（本剤群４例）、Ｋ７０位の変異が１例（治療継続群１例）に認められた。ＦＴＣ耐性関連変異は３８％（５３／１４０例：本剤群３５／９８例、治療継続群１８／４２例）に認められ、Ｍ１８４位の変異が４９例（本剤群３１例、治療継続群１８例）、Ｋ６５Ｒの変異が４例（本剤群４例）に認められた。ＤＲＶ耐性関連変異は４％（６／１４０例：本剤群４／９８例、治療継続群２／４２例）に認められ、Ｉ８４Ｖ　４例（本剤群４例）、Ｌ３３Ｆ　１例（治療継続群１例）、Ｔ７４Ｐ　１例（治療継続群１例）及びＬ７６Ｖ　１例（本剤群１例）に認められた。テノホビル、ＦＴＣ及びＤＲＶ耐性関連変異が認められたすべての患者において、投与後４８週時又は治療終了時点でＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬを達成した。ウイルス学的リバウンドが出現したすべての患者２７例のうちベースライン時の遺伝子型解析結果が得られた２４例においては、いずれもテノホビル、ＦＴＣ又はＤＲＶ耐性関連変異は認められなかった。
抗ＨＩＶ薬による治療未経験の患者を対象とした本剤の臨床試験（ＧＳ‐ＵＳ‐２９９‐０１０２試験、ＴＭＣ１１４ＦＤ２ＨＴＸ３００１試験）及びＴＭＣ１１４ＩＦＤ３０１３試験において、本剤が投与された１２２８例のうち、投与期間中にＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上等のウイルス学的リバウンド又は失敗の基準を満たし、本剤投与後の耐性検査が実施された１４例では、ＮＲＴＩ関連耐性変異は３例に認められ、そのうちテノホビル又はＦＴＣ耐性関連変異は２例に認められ、Ｍ１８４Ｉ／Ｖ　２例（ＦＴＣ耐性関連変異）、Ｋ６５Ｒ　１例（テノホビル及びＦＴＣ耐性関連変異）が検出された。プロテアーゼ阻害剤の一次変異又はＤＲＶ耐性関連変異は認められなかった。［５．２、１７．１．１、１７．１．２参照］
１８．４　交叉耐性
１８．４．１　ダルナビル
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤には交叉耐性が認められやすい。アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル又はｔｉｐｒａｎａｖｉｒに対する感受性が低下した臨床分離株３，３０９株の９０％に対して、ダルナビルの感受性低下は１０倍未満であり、ほとんどのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対して耐性を示すウイルスにダルナビルの感受性は保持されていた。作用機序の違いから、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、融合阻害剤とダルナビルとの間に交叉耐性は生じないと考えられる。
１８．４．２　エムトリシタビン
ＦＴＣ耐性株（Ｍ１８４Ｖ／Ｉ）はラミブジンに対して交叉耐性を示したが、ジダノシン、サニルブジン、テノホビル、ジドブジンに対しては感受性を維持した。サニルブジン及びジドブジンに対する感受性低下をもたらすチミジン誘導体関連変異（Ｍ４１Ｌ、Ｄ６７Ｎ、Ｋ７０Ｒ、Ｌ２１０Ｗ、Ｔ２１５Ｙ／Ｆ、Ｋ２１９Ｑ／Ｅ）又はジダノシン関連変異（Ｌ７４Ｖ）を有するウイルスは、ＦＴＣに対する感受性を維持した。ＮＮＲＴＩ耐性と関連づけられるＫ１０３Ｎ変異又はその他の変異を有するＨＩＶ‐１は、ＦＴＣに対して感受性を示した。
１８．４．３　テノホビル　アラフェナミド
Ｋ６５Ｒ、Ｋ７０Ｅ変異によりアバカビル、ジダノシン、ラミブジン、ＦＴＣ、テノホビルに対する感受性が低下するが、ジドブジンに対する感受性は維持される。Ｔ６９Ｓ二重挿入変異、又はＫ６５Ｒを含むＱ１５１Ｍ複合変異を持ち、核酸系逆転写酵素阻害薬に多剤耐性を持つＨＩＶ‐１は、ＴＡＦに対する感受性の低下を示した。Ｋ１０３Ｎ又はＹ１８１ＣのＮＮＲＴＩ関連変異を有するＨＩＶ‐１は、ＴＡＦに対して感受性を示した。プロテアーゼ関連変異を有するＨＩＶ‐１はＴＡＦに対して感受性を示した。

一包可：不明

バラ包装

分割：可能

粉砕：可能

粉砕して使用しない。

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ヤンセンファーマ

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