シナジス筋注液１００ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者〔８．１、１１．１．１参照〕。

効能・効果

次記の新生児、乳児および幼児におけるＲＳウイルス感染による重篤な下気道疾患（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｓｙｎｃｙｔｉａｌ　Ｖｉｒｕｓ）の発症抑制：ＲＳウイルス感染流行初期において、１）在胎期間２８週以下の早産で、１２ヵ月齢以下の新生児および乳児、２）在胎期間２９週～３５週の早産で、６ヵ月齢以下の新生児および乳児、３）過去６ヵ月以内に気管支肺異形成症（ＢＰＤ）の治療を受けた２４ヵ月齢以下の新生児、乳児および幼児、４）２４ヵ月齢以下の血行動態に異常のある先天性心疾患（ＣＨＤ）の新生児、乳児および幼児、５）２４ヵ月齢以下の免疫不全を伴う新生児、乳児および幼児、６）２４ヵ月齢以下のダウン症候群の新生児、乳児および幼児、７）２４ヵ月齢以下の肺低形成を伴う新生児、乳児および幼児、８）２４ヵ月齢以下の気道狭窄を伴う新生児、乳児および幼児、９）２４ヵ月齢以下の先天性食道閉鎖症の新生児、乳児および幼児、１０）２４ヵ月齢以下の先天代謝異常症の新生児、乳児および幼児、１１）２４ヵ月齢以下の神経筋疾患の新生児、乳児および幼児。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤の投与に際しては、学会等から提唱されているガイドライン等を参考とし、個々の症例ごとに本剤の適用を考慮すること。
５．２．　既に発症したＲＳウイルス感染症に対する本剤の治療効果は確立されていない。

用法・用量

パリビズマブ（遺伝子組換え）として体重１ｋｇあたり１５ｍｇをＲＳウイルス流行期を通して月１回筋肉内に投与する。なお、注射量が１ｍＬを超える場合には分割して投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の投与液量は次による。
１回投与液量（ｍＬ）＝体重（ｋｇ）×１５ｍｇ／ｋｇ÷１００ｍｇ／ｍＬ。
７．２．　本剤投与中に患者がＲＳウイルスに感染した場合においても、再感染による重篤な下気道疾患の発症を抑制するためにＲＳウイルスの流行期間中は本剤を継続投与することが推奨される。
７．３．　心肺バイパス施行により本剤の血中濃度が低下するので、心肺バイパス施行後は前回投与から１ヵ月を経過していなくても速やかに本剤の投与を行うことが望ましく、以後、その投与を基点とし、通常どおりの間隔で投与すること〔１６．１参照〕。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤投与により、重篤な過敏症を発現するおそれがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔２．１、１１．１．１参照〕。
８．２．　過去に抗生物質等の筋肉内注射により、筋拘縮症が発現したとの事例が報告されているので、投与に際しては、適用上の注意を守り、特に組織、神経に対する影響には十分注意しながら慎重に投与すること〔１４．２．１－１４．２．４参照〕。
９．１．１．　血小板減少症により出血傾向あるいはその他の凝固障害により出血傾向等のある患者：止血を確認できるまで投与部位を押さえるなど慎重に投与すること（出血により重篤な状態を招くおそれがある）。
９．１．２．　急性感染症又は発熱性疾患のある患者：中等度から重度の急性感染症又は中等度から重度の発熱性疾患がある場合は、本剤の投与による有益性が危険性を上回ると医師が判断した場合を除き、本剤の投与を延期すること。一般に、軽度上気道感染症等の軽度な発熱性疾患は本剤の投与延期の理由とはならない。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：観察を十分行い、チアノーゼ、冷汗、血圧低下、呼吸困難、喘鳴、頻脈等があらわれた場合には投与を中止し、エピネフリン（１：１０００）の投与による保存的治療等の適切な処置を行うこと〔２．１、８．１参照〕。
１１．１．２．　血小板減少（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（０．１％以上）神経過敏、（０．１％未満）傾眠、（頻度不明）痙攣。
２）．　消化器：（０．１％以上）下痢、嘔吐。
３）．　循環器：（０．１％未満）不整脈、頻脈、徐脈。
４）．　呼吸器：（０．１％以上）喘鳴、呼吸困難、咳、上気道感染、鼻炎、鼻漏、（０．１％未満）肺炎、細気管支炎。
５）．　血液：（０．１％以上）白血球減少。
６）．　皮膚：（０．１％以上）発疹、（０．１％未満）真菌性皮膚炎、湿疹。
７）．　肝臓：（０．１％以上）肝機能検査値異常。
８）．　その他：（０．１％以上）発熱、注射部位反応、疼痛、ウイルス感染、（０．１％未満）悪寒、哺乳障害、中耳炎。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　感染性疾患の伝播を避けるため、必ず使い捨ての注射針および注射筒を使用し、また再使用しないこと。
１４．１．２．　本剤を希釈しないこと。
１４．１．３．　本剤を振ったり、激しくかき回したりしないこと。
１４．１．４．　バイアルのキャップを取り去り、ゴム栓をエタノール綿等で清拭すること。
１４．１．５．　本剤は保存剤を含有していないため、バイアルからの採取後は速やかに投与すること。
１４．１．６．　バイアルからの採取は一回のみとし、残液は廃棄すること。バイアルに注射針を再度刺通しないこと。
１４．１．７．　他の薬剤との混合注射をしないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　筋肉内、好ましくは大腿前外側部に注射する。臀筋への投与は坐骨神経を損傷する危険性があるため、避けること〔８．２参照〕。
１４．２．２．　神経走行部位を避けるよう注意して注射すること〔８．２参照〕。
１４．２．３．　同一部位への反復注射は行わないこと〔８．２参照〕。
１４．２．４．　注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり、血液の逆流をみた場合は、直ちに針を抜き、部位をかえて注射すること〔８．２参照〕。
投与前にバイアルに異物および変色がないことを目視で確認すること（異物および変色がある場合は使用しないこと）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　本剤の５回を超える投与に関する海外市販後報告では、ＲＳウイルス流行期間内での６回もしくはそれを超える回数の投与後における有害事象の特性は、５回までの投与後にみられるものと同様であると示唆されている。
１５．１．２．　海外における臨床試験では本剤投与により、一部の新生児、乳児および幼児で抗イディオタイプ抗体が検出されているが、現在までに、この抗体による副作用、体内動態への影響は報告されていない。
１５．１．３．　他のヒト化抗体投与経験した新生児、ヒト化抗体投与経験した乳児およびヒト化抗体投与経験した幼児、ヒト・マウスキメラ抗体投与経験した新生児、ヒト・マウスキメラ抗体投与経験した乳児およびヒト・マウスキメラ抗体投与経験した幼児、マウス抗体投与経験した新生児、マウス抗体投与経験した乳児およびマウス抗体投与経験した幼児に対して本剤を投与した場合の安全性は確立されていない（このような新生児、乳児および幼児に対して本剤を投与する場合には過敏症等について十分注意すること）。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報がん原性試験、遺伝毒性試験、生殖毒性試験は実施されていない。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　反復投与
〈早産（在胎期間３５週未満、６ヵ月齢未満）又は気管支肺異形成症（ＢＰＤ）の新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢未満）〉
国内における早産（在胎期間３５週未満、６ヵ月齢未満）又は気管支肺異形成症（ＢＰＤ）の新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢未満）を対象にした臨床試験（月１回、１５ｍｇ／ｋｇ筋肉内２回反復投与、凍結乾燥注射製剤）では、初回および２回目投与後３０日目の本剤の平均血清中濃度は次のとおりであった。
表１　反復筋肉内投与後の平均血清中濃度（μｇ／ｍＬ）
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〈先天性心疾患（ＣＨＤ）を有する新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）〉
国内における先天性心疾患（ＣＨＤ）を有する新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）を対象にした第ＩＩＩ相臨床試験（月１回、１５ｍｇ／ｋｇ筋肉内４ないし５回反復投与、凍結乾燥注射製剤）では、初回および４回目投与後３０日目の本剤の平均血清中濃度は次のとおりであった。
表２　反復筋肉内投与後の平均血清中濃度（μｇ／ｍＬ）
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〈免疫不全を伴う新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）又はダウン症候群の新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）〉
国内における免疫不全を伴う新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）又はダウン症候群の新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）を対象にした第ＩＩＩ相臨床試験（月１回、１５ｍｇ／ｋｇ筋肉内４ないし７回反復投与、凍結乾燥注射製剤）では、初回および４回目投与後３０日目の本剤の平均血清中濃度は次のとおりであった。
表３　反復筋肉内投与後の平均血清中濃度（μｇ／ｍＬ）
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〈肺低形成を伴う新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）、気道狭窄を伴う新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）、先天性食道閉鎖症の新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）、先天代謝異常症の新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）又は神経筋疾患の新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）〉
国内における肺低形成、気道狭窄、先天性食道閉鎖症、先天代謝異常症又は神経筋疾患を伴う新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）を対象にした第ＩＩ相臨床試験（月１回、１５ｍｇ／ｋｇ筋肉内４ないし６回反復投与、注射液製剤）では、初回および４回目投与後３０日目の本剤の平均血清中濃度は次のとおりであった。
表４　反復筋肉内投与後の平均血清中濃度（μｇ／ｍＬ）
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〈早産（６ヵ月齢以下）又は気管支肺異形成症（ＢＰＤ）の新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）〉
海外における早産（６ヵ月齢以下）又は気管支肺異形成症（ＢＰＤ）の新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）を対象とした臨床試験（本剤５、１０、１５ｍｇ／ｋｇ※を３０日間隔で２回筋肉内投与、凍結乾燥注射製剤）では、本剤の平均血清中濃度推移および投与後３０日目の平均血清中濃度は次のとおりであった。
図１　反復筋肉内投与後の平均血清中濃度推移

表５　反復筋肉内投与後の平均血清中濃度（μｇ／ｍＬ）
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本剤は投与後７日までに最大に達し、以降穏やかに血中から消失した。初回投与３０日後の平均血清中濃度は５ｍｇ／ｋｇ投与で１２．５μｇ／ｍＬ（４．２～２６．２μｇ／ｍＬ）、１０ｍｇ／ｋｇ投与で４８．５μｇ／ｍＬ（２８．７～６５．７μｇ／ｍＬ）、１５ｍｇ／ｋｇで４９．２μｇ／ｍＬ（１３．５～１３２．０μｇ／ｍＬ）であり、１０～１５ｍｇ／ｋｇで目標濃度である３０μｇ／ｍＬを上回った。消失半減期は１８．１～４３．８日であった。
※承認を受けた用法及び用量は体重１ｋｇあたり１５ｍｇを筋肉内に投与である。
〈２４ヵ月齢以下の先天性心疾患（ＣＨＤ）を有する新生児、乳児および幼児〉
２４ヵ月齢以下の先天性心疾患（ＣＨＤ）を有する新生児、乳児および幼児を対象とした海外臨床試験（１５ｍｇ／ｋｇを３０日間隔で計５回筋肉内投与、凍結乾燥注射製剤）での平均血清中濃度（トラフ値）は２回目投与前（１回目投与後）が５５．５±１９μｇ／ｍＬ、５回目投与前（４回投与後）が９０．８±３５μｇ／ｍＬであった（６３９例）。また、そのうち投与期間中に心肺バイパスを伴う開心術を行った症例（１３９例）の平均血清中濃度は、バイパス前９８．０±５２μｇ／ｍＬからバイパス後４１．４±３３μｇ／ｍＬと５８％減少した。［７．３参照］
〈健康成人〉
健康成人を対象とした並行群間比較試験での凍結乾燥注射製剤と注射液製剤（それぞれパリビズマブ３ｍｇ／ｋｇを３０日毎に計２回筋肉内および１５ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与）の血清中パリビズマブ濃度推移は同様であった（各１２例、外国人データ）。
※承認を受けた用法及び用量は体重１ｋｇあたり１５ｍｇを筋肉内に投与である。
〈６ヵ月齢以下の早産児〉
６ヵ月齢以下の早産児（１５３例）を対象としたクロスオーバー試験（パリビズマブ１５ｍｇ／ｋｇ筋肉内投与）では凍結乾燥注射製剤と注射液製剤のトラフ値は同等であった。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　薬物相互作用に関する臨床試験は実施されていない。
海外における第ＩＩＩ相臨床試験において、プラセボ投与群および本剤投与群の患者はいずれも同様の割合で通常の小児予防接種ワクチン、インフルエンザワクチン、気管支拡張剤、副腎皮質ステロイドの投与を受けていたが、副作用発現率の上昇は認められなかった。なお、日本脳炎ウイルスワクチンおよびＢＣＧワクチンとの併用投与に関する知見は得られていない。
１６．７．２　本剤はＲＳウイルスに特異的に作用するため、ワクチン接種による免疫応答を妨げないと考えられる。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈在胎期間３５週以下で６ヵ月齢以下の新生児、乳児ならびに２４ヵ月齢以下の気管支肺異形成症（ＢＰＤ）の新生児、乳児および幼児〉
１７．１．１　海外第ＩＩＩ相試験
海外第ＩＩＩ相二重盲検比較試験において在胎期間３５週以下で６ヵ月齢以下の新生児、乳児ならびに２４ヵ月齢以下の気管支肺異形成症（ＢＰＤ）の新生児、乳児および幼児を対象に、ＲＳウイルス感染による入院を指標として本剤の有効性について検討した（月１回１５ｍｇ／ｋｇ、合計５回筋肉内投与、凍結乾燥注射製剤）。
本剤はＲＳウイルス感染による入院率をプラセボ群に比べて有意に減少させた。
表１　ＲＳウイルス感染による入院を指標とした本剤の有効性（海外第ＩＩＩ相試験）
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本剤投与群（１，００２例）のうち、１０９例（１０．９％）に副作用が発現した。主な副作用は発熱２８例（２．８％）、注射部位反応、神経過敏２５例（２．５％）等であった。
〈２４ヵ月齢以下の先天性心疾患（ＣＨＤ）を有する新生児、乳児および幼児〉
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験
海外第ＩＩＩ相二重盲検比較試験において２４ヵ月齢以下の先天性心疾患（ＣＨＤ）を有する新生児、乳児および幼児を対象に、ＲＳウイルス感染による入院を指標として本剤の有効性について検討した（月１回１５ｍｇ／ｋｇ、合計５回筋肉内投与、凍結乾燥注射製剤）。本剤はＲＳウイルス感染による入院率をプラセボ群に比べて有意に減少させた。
本剤投与群（６３９例）のうち、４６例（７．２％）に副作用が発現した。主な副作用は注射部位反応１７例（２．７％）等であった。
表２　ＲＳウイルス感染による入院を指標とした本剤の有効性（海外ＣＨＤ試験）
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１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験
国内における先天性心疾患（ＣＨＤ）を有する新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）を対象にした第ＩＩＩ相臨床試験（月１回、１５ｍｇ／ｋｇ筋肉内４ないし５回反復投与、凍結乾燥注射製剤）では本剤のＲＳウイルス感染による入院率は４．５％（有効性評価対象６７例中３例）であった。
安全性評価対象７１例のうち、１３例（１８．３％）に副作用が発現した。主な副作用は注射部位反応６例（８．５％）、咳嗽、発疹各４例（５．６％）等であった。
〈免疫不全を伴う新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）又はダウン症候群の新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）〉
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相試験
国内における免疫不全を伴う新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）又はダウン症候群の新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）を対象にした第ＩＩＩ相臨床試験（月１回、１５ｍｇ／ｋｇ筋肉内４ないし７回反復投与、凍結乾燥注射製剤）では、有効性評価対象２８例においてＲＳウイルス感染による入院は認められなかった。試験に組み入れられた患児の内訳は次の通り。複合免疫不全症、抗体産生不全症およびその他の免疫不全症（４例）、ダウン症候群（５例）、臓器移植後（８例）、骨髄移植後（４例）、免疫抑制性化学療法施行中（５例）、高用量副腎皮質ステロイド療法施行中（６例）、免疫抑制療法施行中（１１例）。
安全性評価対象２８例のうち、７例（２５．０％）に副作用が発現した。主な副作用は鼻咽頭炎２例（７．１％）等であった。
〈肺低形成を伴う新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）、気道狭窄を伴う新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）、先天性食道閉鎖症の新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）、先天代謝異常症の新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）又は神経筋疾患の新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）〉
１７．１．５　国内第ＩＩ相試験
国内における肺低形成、気道狭窄、先天性食道閉鎖症、先天代謝異常症又は神経筋疾患を伴う新生児、乳児および幼児（２４ヵ月齢以下）を対象にした第ＩＩ相臨床試験（月１回、１５ｍｇ／ｋｇ筋肉内４ないし６回反復投与、注射液製剤）では、有効性評価対象２３例においてＲＳウイルス感染による入院は認められなかった。試験に組み入れられた患児の内訳は次の通り。先天性食道閉鎖症（６例）、気道狭窄（５例）［咽頭狭窄（２例）、咽頭軟化症（２例）、咽頭狭窄・咽頭軟化症（１例）］、神経筋疾患（５例）［先天性ミオパチー（２例）、脊髄性筋萎縮症（１例）、筋強直性ジストロフィー（１例）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（１例）］、先天代謝異常症（４例）［プロピオン酸血症（２例）、中鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（１例）、極長鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（１例）］、肺低形成（３例）［先天性横隔膜ヘルニア（２例）、先天性嚢胞性肺疾患（１例）］。
安全性評価対象２３例において、副作用は認められなかった。

１８．１　作用機序
本剤はＲＳウイルスのＦたん白質上の抗原部位Ａ領域に対する特異的ヒト化モノクローナル抗体である。本剤はＲＳウイルスが宿主細胞に接着・侵入する際に重要な役割を果たすＦたん白質に結合してウイルスの感染性を中和し、ウイルスの複製および増殖を抑制する。
１８．２　臨床分離株に対する作用
米国で得られたＲＳウイルスのサブタイプＡおよびＢを含む臨床分離株の５７株（サブタイプＡ：３４株、Ｂ：２３株）すべてに対して本剤は中和活性を示した。
さらに、米国、ヨーロッパおよび南アメリカより計４９１株のＲＳウイルス臨床分離株に対する結合性を検討した結果、全株に対して本剤は結合した。
国内で得られたＲＳウイルス臨床分離株の２３株（サブタイプＡ：１３株、Ｂ：９株、不明：１株）すべてに対して本剤は結合した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　ＲＳウイルス感染予防試験
コットンラットを用いたＲＳウイルス感染予防試験において、ウイルス感染前に本剤２．５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した場合、本剤を投与したラットにおける肺組織中のＲＳウイルス量は本剤を投与しなかったラットの１００分の１以下に減少した。また、このときの本剤の平均血清中濃度は約３０μｇ／ｍＬであった。

製造販売会社

アストラゼネカ

販売会社