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ラピアクタ点滴静注液バッグ300mg

販売名
ラピアクタ点滴静注液バッグ300mg
薬価
300mg60mL1袋 6331.00円
製造メーカー
塩野義製薬

添付文書情報2019年12月改定(第3版)

商品情報

薬効分類名
抗ウイルス剤
一般名
ペラミビル水和物注射液
警告
1.1. 本剤の投与にあたっては、本剤の必要性を慎重に検討すること〔5.1-5.5参照〕。
1.2. 本剤の予防投与における有効性及び安全性は確立していない。
禁忌
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
効能・効果
A型インフルエンザウイルス感染症又はB型インフルエンザウイルス感染症。
(効能又は効果に関連する注意)
5.1. 本剤の投与にあたっては、抗ウイルス薬の投与がA型又はB型インフルエンザウイルス感染症の全ての患者に対しては必須ではないことを踏まえ、患者の状態を十分観察した上で、本剤の投与の必要性を慎重に検討すること〔1.1参照〕。
5.2. 本剤は点滴用製剤であることを踏まえ、経口剤や吸入剤等の他の抗インフルエンザウイルス薬の使用を十分考慮した上で、本剤の投与の必要性を検討すること〔1.1参照〕。
5.3. 流行ウイルスの薬剤耐性情報に留意し、本剤投与の適切性を検討すること〔1.1参照〕。
5.4. 本剤はC型インフルエンザウイルス感染症には効果がない〔1.1参照〕。
5.5. 本剤は細菌感染症には効果がない〔1.1、8.2参照〕。
用法・用量
〈成人〉
通常、ペラミビルとして300mgを15分以上かけて単回点滴静注する。
合併症等により重症化するおそれのある患者には、1日1回600mgを15分以上かけて単回点滴静注するが、症状に応じて連日反復投与できる。
なお、年齢、症状に応じて適宜減量する。
〈小児〉
通常、ペラミビルとして1日1回10mg/kgを15分以上かけて単回点滴静注するが、症状に応じて連日反復投与できる。投与量の上限は、1回量として600mgまでとする。
(用法及び用量に関連する注意)
7.1. 本剤の投与は、症状発現後、可能な限り速やかに開始することが望ましい(症状発現から48時間経過後に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていない)。
7.2. 反復投与は、体温等の臨床症状から継続が必要と判断した場合に行うこととし、漫然と投与を継続しないこと。なお、3日間以上反復投与した経験は限られている〔17.1参照〕。
7.3. 腎機能障害のある患者では、腎機能の低下に応じて、次を目安に投与量を調節し、本剤を反復投与する場合も、次を目安とすること〔9.2腎機能障害患者の項、16.6.1参照〕[1)50mL/min≦Ccr:通常の場合の1回投与量300mg、重症化するおそれのある患者の場合の1回投与量600mg、2)30mL/min≦Ccr<50mL/min:通常の場合の1回投与量100mg、重症化するおそれのある患者の場合の1回投与量200mg、3)10mL/min≦Ccr<30mL/min:通常の場合の1回投与量50mg、重症化するおそれのある患者の場合の1回投与量100mg(クレアチニンクリアランス10mL/min未満及び透析患者の場合、慎重に投与量を調節の上投与すること(ペラミビルは血液透析により速やかに血漿中から除去される))]。
Ccr:クレアチニンクリアランス。
腎機能障害患者
8.1. 抗インフルエンザウイルス薬の服用の有無又は種類にかかわらず、インフルエンザ罹患時には、異常行動を発現した例が報告されている。
異常行動による転落等の万が一の事故を防止するための予防的な対応として、①異常行動の発現のおそれがあること、②自宅において療養を行う場合、少なくとも発熱から2日間、保護者等は転落等の事故に対する防止対策を講じること、について患者・家族に対し説明を行うこと。
なお、転落等の事故に至るおそれのある重度の異常行動については、就学以降の小児・未成年者の男性で報告が多いこと、発熱から2日間以内に発現することが多いこと、が知られている〔11.1.5参照〕。
8.2. 細菌感染症がインフルエンザウイルス感染症に合併したり、インフルエンザ様症状と混同されることがあるので、細菌感染症の場合及び細菌感染症が疑われる場合には、抗菌剤を投与するなど適切な処置を行うこと〔5.5参照〕。
8.3. 肝機能障害、黄疸が投与翌日等の早期にあらわれることがあるので、投与直後から肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること〔11.1.3参照〕。
8.4. ショック、アナフィラキシーがあらわれることがあるので、投与中は救急処置の可能な状態で患者の状態を十分に観察すること。また、投与終了後もショック、アナフィラキシーがあらわれることがあるので、注意すること〔11.1.1参照〕。
9.1.1. 心臓機能障害、循環器系機能障害のある患者:添加剤(塩化ナトリウム、注射用水)によりナトリウムの負荷及び循環血液量を増やすことから心臓に負担をかけ、症状が悪化するおそれがある。
腎機能障害患者:クレアチニンクリアランス値に応じた用量に基づいて、状態を観察しながら慎重に投与すること(本剤は腎排泄型の薬剤であり、高い血漿中濃度が持続するおそれがあり、また、添加剤(塩化ナトリウム、注射用水)により水分、塩化ナトリウムの過剰投与に陥りやすく、症状が悪化するおそれがある)〔7.3、16.6.1参照〕。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
重大な副作用
11.1. 重大な副作用
11.1.1. ショック、アナフィラキシー(頻度不明):血圧低下、顔面蒼白、冷汗、呼吸困難、じん麻疹等があらわれることがある〔8.4参照〕。
11.1.2. 白血球減少、好中球減少(1~5%未満)。
11.1.3. 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸(頻度不明):著しいAST上昇、著しいALT上昇、著しいγ-GTP上昇、著しいAl-P上昇等を伴う肝機能障害、黄疸が投与翌日等の早期にあらわれることがある〔8.3参照〕。
11.1.4. 急性腎障害(頻度不明)。
11.1.5. 精神・神経症状(意識障害、譫妄、幻覚、妄想、痙攣等)、異常行動(頻度不明):因果関係は不明であるものの、インフルエンザ罹患時には、転落等に至るおそれのある異常行動(急に走り出す、徘徊する等)があらわれることがある〔8.1参照〕。
11.1.6. 肺炎(頻度不明)。
11.1.7. 中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)(頻度不明)。
11.1.8. 血小板減少(頻度不明)。
11.1.9. 出血性大腸炎(頻度不明)。
11.2. その他の副作用
1). 皮膚:(0.5~1%未満)発疹、(0.5%未満)湿疹、じん麻疹。
2). 消化器:(1%以上)下痢(6.3%)、悪心、嘔吐、(0.5~1%未満)腹痛、(0.5%未満)食欲不振、腹部不快感、口内炎。
3). 肝臓:(1%以上)AST上昇、ALT上昇、(0.5~1%未満)LDH上昇、ビリルビン上昇、γ-GTP上昇、(0.5%未満)Al-P上昇。
4). 腎臓:(1%以上)蛋白尿、尿中β2ミクログロブリン上昇、NAG上昇、(0.5~1%未満)BUN上昇。
5). 血液:(1%以上)リンパ球増加、(0.5~1%未満)好酸球増加、(0.5%未満)血小板減少。
6). 精神神経系:(0.5%未満)めまい、不眠。
7). その他:(1%以上)血中ブドウ糖増加、(0.5~1%未満)尿中血陽性、CK上昇、尿糖、(0.5%未満)霧視、(頻度不明)血管痛。
高齢者
患者の状態を観察しながら投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い〔16.6.3参照〕。
授乳婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性に投与する場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること(ラットで胎盤通過性、ウサギで流産及び早産が報告されている)。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(ラットで乳汁中に移行することが報告されている)。
小児等
低出生体重児、新生児、腎機能障害を有する小児等を対象とした臨床試験は実施していない〔16.6.2参照〕。

16.1 血中濃度
健康成人男性各6例に100mg、200mg、400mg、800mg注1を単回点滴静注したときの血漿中濃度を添付文書の図16‐1に、単回/反復点滴静注したときの薬物動態パラメータを表16‐1に示す。Cmax及びAUCは用量比例的に増大し、平均滞留時間(MRT)は約3時間でペラミビルは速やかに消失した。反復投与での体内動態は単回投与時とほとんど変わらず、蓄積性は認められなかった。
図16‐1 単回投与時の血漿中濃度(健康成人)

表16‐1 薬物動態パラメータ
→図表を見る(PDF)

16.3 分布
16.3.1 ヒトでの組織移行
健康成人男性各6例に100mg、200mg、400mg、800mg注1を単回点滴静注したとき、上気道分泌液(咽頭分泌液及び鼻腔分泌液)中の薬物濃度は投与量の増加に伴い増大した。上気道分泌液中には血漿中に比し、AUCとして3~9%が移行することが確認された。また、400mg投与時の咽頭分泌液及び鼻腔分泌液中の濃度は最高濃度としてそれぞれ平均930及び1210ng/mLであった。
16.3.2 ラットでの組織移行
ラットに[14C]‐ペラミビル24mg/kgを単回静脈内投与したとき、すべての組織中放射能濃度は投与5分後に最高濃度を示した。また、作用部位である肺及び気管においても良好な分布が認められ、主排泄臓器である腎臓ではより高い分布が認められた。すべての組織中放射能濃度は、投与48時間後までに定量限界未満となり、組織への蓄積性及び残留性は低いことが示唆された。一方、脳内への移行性は極めて低いことが示された。
16.3.3 蛋白結合率
限外ろ過法により測定したヒト血清蛋白結合率は、1~100μg/mLの濃度範囲において0.3~1.8%であった(in vitro試験)。
16.4 代謝
健康成人男性6例に400mgを単回点滴静注したときの血漿及び尿中に代謝物は検出されず、未変化体のみが検出された。
16.5 排泄
健康成人男性各6例に100mg、200mg、400mg、800mg注1を単回点滴静注したときの投与開始後48時間までの尿中排泄率(平均値)は86.3~95.4%、6日間反復投与したときの総投与量に対する尿中排泄率(平均値)は77.2~92.6%であった。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎機能障害者
(1)日本人健康成人及びインフルエンザ患者、並びに外国人健康成人、腎機能障害者及び健康高齢者を対象とした臨床試験より得られた332症例、3199ポイントの血漿中濃度について、母集団薬物動態解析を行った。ペラミビルの薬物動態(CL)に対する影響因子として、腎機能障害の程度(Ccr)が薬物動態に与える影響が大きく、Ccrに応じた投与量の調節が必要であると考えられた。[7.3、9.2参照]
腎機能障害者群における用量調節時(300mg投与相当)の血漿中濃度シミュレーションを添付文書の図16‐2に示す。また、各腎機能障害者群における用量調節時のCmax及びAUCを表16‐2に示す。
図16‐2 腎機能障害者群における用量調節時(300mg投与相当)の血漿中濃度シミュレーション

表16‐2 腎機能障害者群における用量調節時のCmax及びAUC※
→図表を見る(PDF)

(2)腎機能障害者を含む22例に2mg/kg注2を単回点滴静注したときの血漿中濃度を添付文書の図16‐3に、薬物動態パラメータを表16‐3に示す。腎機能の低下に伴い、ペラミビルの血漿中からの消失が遅延し、AUCが増大することが示された(外国人データ)。
図16‐3 単回投与時の血漿中濃度(腎機能障害者)

表16‐3 薬物動態パラメータ
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(3)血液透析患者6例に2mg/kg注2を単回点滴静注したときの血漿中濃度を添付文書の図16‐4に示す。点滴開始2時間後から4時間かけて血液透析することによって血漿中濃度は約1/4まで低下した(外国人データ)。[13.参照]
図16‐4 単回投与時の血漿中濃度(血液透析患者)

16.6.2 小児患者
小児患者115例(4ヵ月~15歳)に10mg/kg(体重60kg以上は600mg)を単回点滴静注したときの点滴終了後4時間までの血漿中濃度(185ポイント)を添付文書の図16‐5に示す。また、血漿中濃度が測定できた全297ポイントを用いて母集団薬物動態解析を行い、得られた薬物動態パラメータを表16‐4に示す。
図16‐5 単回投与時の血漿中濃度(小児患者)

表16‐4 薬物動態パラメータ※
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16.6.3 高齢者
健康高齢者(65歳以上)20例、健康非高齢者6例に4mg/kg注2を単回点滴静注したときの薬物動態パラメータを表16‐5に示す。高齢者のAUCは非高齢者の約1.3倍であったが、Cmaxは類似していた(外国人データ)。[9.8参照]
表16‐5 薬物動態パラメータ
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16.7 薬物相互作用
ペラミビルは主要なヒト肝チトクロームP450(CYP)酵素であるCYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1及び3A4に対して阻害作用を示さず、CYP1A2、2A6、2C9、2D6及び3A4に対して誘導作用を示さなかった。また、ペラミビルはP‐糖蛋白の基質ではなく、P‐糖蛋白による薬物輸送も阻害しないことが示された(in vitro試験)。
注1:本剤の成人に対する承認最高用量は600mgである。
注2:本剤の成人に対する承認された用法・用量とは異なる。

17.1 有効性及び安全性に関する試験
〈成人〉
17.1.1 国内第II相試験
成人患者を対象に、ペラミビル300mg、600mgを単回点滴静注したときの有効性について、プラセボを対照に二重盲検下で比較した。296例におけるインフルエンザ罹病期間(主要7症状が改善するまでの時間)の中央値を表17‐1に示す。ペラミビルの各用量群はプラセボ群よりインフルエンザ罹病期間を有意に短縮させた。(いずれもp<0.05)
表17‐1 国内第II相試験でのインフルエンザ罹病期間
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副作用発現頻度は54.5%(108/198例)であった。主な副作用は下痢10.6%(21/198例)、尿中β2‐ミクログロブリン増加9.6%(19/198例)、尿中蛋白陽性6.6%(13/198例)、N‐アセチル‐β‐D‐グルコサミニダーゼ増加6.1%(12/198例)であった。
17.1.2 国際共同第III相試験
成人患者を対象に、ペラミビル300mg、600mgを単回点滴静注したときの有効性について、オセルタミビル(75mg1日2回、5日間経口投与)を対照に二重盲検下で検討した。1091例(日本742例、台湾244例、韓国105例)におけるインフルエンザ罹病期間の中央値を表17‐2に示す。
表17‐2 国際共同第III相試験でのインフルエンザ罹病期間
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副作用発現頻度は16.1%(117/728例)であった。主な副作用は下痢4.7%(34/728例)、好中球数減少3.2%(23/728例)であった。
17.1.3 国内第III相試験
ハイリスク因子(糖尿病、慢性呼吸器疾患を合併、あるいは免疫抑制剤服用中)を有する成人患者を対象に、二重盲検下でペラミビル300mg又は600mgを1日1回1~5日間投与した。600mg群(19例)でのインフルエンザ罹病期間の中央値は42.3時間(90%信頼区間:30.0、82.7)であり、ハイリスク因子を有する患者に対する効果が示された。なお、300mg群(18例)では114.4時間(90%信頼区間:40.2、235.3)であった。また、ハイリスク因子を有する患者にペラミビルを反復投与することで、インフルエンザ罹病期間の短縮傾向が認められた。[7.2参照]
投与群別投与期間別のインフルエンザ罹病期間の中央値を表17‐3に示す。
表17‐3 投与群別投与期間別のインフルエンザ罹病期間(ハイリスク因子を有する患者)
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副作用発現頻度は33.3%(14/42例)であった。主な副作用は血中ブドウ糖増加7.1%(3/42例)、好中球数減少7.1%(3/42例)であった。
〈小児〉
17.1.4 国内第III相試験
小児患者を対象に、ペラミビル10mg/kg(体重60kg以上は600mg)を非盲検下で1日1回1~2日間投与した。115例(4ヵ月~15歳)におけるインフルエンザ罹病期間の中央値は27.9時間(95%信頼区間:21.7、31.7)であった。
インフルエンザ罹病期間について、年齢別の中央値を表17‐4に、投与期間別の中央値を表17‐5に示す。
表17‐4 年齢別のインフルエンザ罹病期間(小児)
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表17‐5 投与期間別のインフルエンザ罹病期間(小児)
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副作用発現頻度は29.1%(34/117例)であった。主な副作用は下痢10.3%(12/117例)、好中球数減少9.4%(11/117例)、嘔吐5.1%(6/117例)、好酸球数増加3.4%(4/117例)であった。

18.1 作用機序
ヒトA型及びB型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼを選択的に阻害する。インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼはシアル酸切断活性を有し、糖鎖末端のシアル酸を切断することで、子孫ウイルスが感染細胞の表面から遊離できるように働く。ペラミビルはノイラミニダーゼを阻害することによって感染細胞の表面から子孫ウイルスが遊離するステップを抑制し、ウイルスが別の細胞へ拡散することを防ぎ、結果的にウイルス増殖抑制作用を示す。
18.2 薬理作用
18.2.1 インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼに対する阻害作用
ヒトA型及びB型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼに対して阻害活性を示し、その50%阻害濃度はA型で0.54~11nmol/L、B型で6.8~17nmol/Lであった(in vitro試験)。
18.2.2 インフルエンザウイルス感染マウスに対する治療効果
ヒトA型及びB型インフルエンザウイルス感染マウス致死モデルにおいて、ペラミビルの単回静脈内投与により用量依存的に生存数の増加が認められ、その50%有効量はA型で0.4~1.5mg/kg、B型で0.1~1.0mg/kgであった。
18.3 耐性
成人患者を対象とした国内第II相試験及び小児患者を対象とした国内第III相試験において、本剤投与前後で、本剤に対する感受性が3倍以上低下した株がA型のみ少数例に認められた。なお、成人患者を対象とした国際共同第III相試験では、これらの感受性低下株と同じ亜型で同程度の感受性を示す株に感染した患者で治療効果が確認されている。また、in vitro耐性ウイルス分離試験において、類薬との交叉耐性を示す耐性株の出現が報告されているが、本剤に特有の耐性株は報告されていない。

製造販売会社
塩野義製薬
販売会社
 

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