ボカブリア水懸筋注４００ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　リファンピシン投与中、フェニトイン投与中、ホスフェニトイン投与中、フェノバルビタール投与中、カルバマゼピン投与中の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

ＨＩＶ－１感染症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤は、ウイルス学的失敗の経験がなく、切り替え前６ヵ月間以上においてウイルス学的抑制が得られており、カボテグラビル及びリルピビリンに対する耐性関連変異を持たず、本剤への切り替えが適切であると判断される抗ＨＩＶ薬既治療患者に使用すること〔１７．１．１－１７．１．３参照〕（ウイルス学的抑制：ヒト免疫不全ウイルス［ＨＩＶ］－１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満）。
５．２．　本剤の投与の前にカボテグラビル経口剤をリルピビリン経口剤との併用により１ヵ月間（少なくとも２８日間）を目安に経口投与し、カボテグラビル及びリルピビリンに対する忍容性が確認された患者を対象とすること。
５．３．　本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること。

用法・用量

〈１ヵ月間隔投与〉
リルピビリンとの併用において、通常、成人にはカボテグラビルとして６００ｍｇを臀部筋肉内に投与する。以降は、４００ｍｇを１ヵ月に１回、臀部筋肉内に投与する。
〈２ヵ月間隔投与〉
リルピビリンとの併用において、通常、成人にはカボテグラビルとして６００ｍｇを臀部筋肉内に投与する。本剤初回投与１ヵ月後に６００ｍｇを臀部筋肉内に投与し、以降は６００ｍｇを２ヵ月に１回、臀部筋肉内に投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈共通〉本剤の投与スケジュールを遵守すること。投与スケジュールを遵守できなかった場合は、本剤の継続の可否も含め、治療法を再考すること。
７．２．　〈共通〉本剤の初回投与は、カボテグラビル経口剤及びリルピビリン経口剤の投与最終日と同日に行うこと。
７．３．　〈共通〉本剤の用法及び用量は、患者の状態及びリスク・ベネフィットを考慮して、医師が慎重に選択すること〔１７．１．３参照〕。
７．４．　〈１ヵ月間隔投与〉本剤の２回目以降の投与は、投与予定日の前後７日以内に投与し、投与予定日の７日後までに投与できない場合は、代替としてカボテグラビル経口剤とリルピビリン経口剤を１日１回併用経口投与すること（経口剤による代替期間が２ヵ月間を超える場合は、他の抗ＨＩＶ薬へ切り替えることを考慮すること）。
７．５．　〈１ヵ月間隔投与〉代替経口投与後、本剤の１ヵ月間隔投与を再開する場合は、本剤最終投与からの期間に基づき、次に従い再開すること（なお、本剤の投与再開は、代替経口投与最終日と同日に行うこと）。
１）．　〈１ヵ月間隔投与〉代替経口投与後、本剤の１ヵ月間隔投与を再開する場合で本剤最終投与からの期間が２ヵ月以内：可能な限り早期にカボテグラビル４００ｍｇを１回臀部筋肉内に投与して再開する（再開以降はカボテグラビル４００ｍｇを１ヵ月に１回臀部筋肉内に投与する）。
２）．　〈１ヵ月間隔投与〉代替経口投与後、本剤の１ヵ月間隔投与を再開する場合で本剤最終投与からの期間が２ヵ月超：カボテグラビル６００ｍｇを１回臀部筋肉内に投与して再開する（再開以降はカボテグラビル４００ｍｇを１ヵ月に１回臀部筋肉内に投与する）。
７．６．　〈１ヵ月間隔投与〉１ヵ月間隔投与から２ヵ月間隔投与に切り替える際は、カボテグラビル４００ｍｇを最終投与した１ヵ月後に、カボテグラビル６００ｍｇを１回臀部筋肉内に投与し、以降はカボテグラビル６００ｍｇを２ヵ月に１回臀部筋肉内に投与すること。
７．７．　〈２ヵ月間隔投与〉本剤の２回目以降の投与は、投与予定日の前後７日以内に投与し、投与予定日の７日後までに投与できない場合は、代替としてカボテグラビル経口剤とリルピビリン経口剤を１日１回併用経口投与すること（経口剤による代替期間が２ヵ月間を超える場合は、他の抗ＨＩＶ薬へ切り替えることを考慮すること）。
７．８．　〈２ヵ月間隔投与〉代替経口投与後、本剤の２ヵ月間隔投与を再開する場合は、本剤最終投与からの期間に基づき、次に従い再開すること（なお、本剤の投与再開は、代替経口投与最終日と同日に行うこと）。
１）．　〈２ヵ月間隔投与〉代替経口投与後、本剤の２ヵ月間隔投与を再開する場合で経口投与により代替した本剤投与が２回目、本剤最終投与からの期間が２ヵ月以内：可能な限り早期にカボテグラビル６００ｍｇを１回臀部筋肉内に投与して再開する（再開以降はカボテグラビル６００ｍｇを２ヵ月に１回臀部筋肉内に投与する）。
２）．　〈２ヵ月間隔投与〉代替経口投与後、本剤の２ヵ月間隔投与を再開する場合で経口投与により代替した本剤投与が２回目、本剤最終投与からの期間が２ヵ月超：カボテグラビル６００ｍｇを１回臀部筋肉内に投与して再開する（再開１ヵ月後にカボテグラビル６００ｍｇを１回臀部筋肉内に投与し、以降はカボテグラビル６００ｍｇを２ヵ月に１回臀部筋肉内に投与する）。
３）．　〈２ヵ月間隔投与〉代替経口投与後、本剤の２ヵ月間隔投与を再開する場合で経口投与により代替した本剤投与が３回目以降、本剤最終投与からの期間が３ヵ月以内：可能な限り早期にカボテグラビル６００ｍｇを１回臀部筋肉内に投与して再開する（再開以降はカボテグラビル６００ｍｇを２ヵ月に１回臀部筋肉内に投与する）。
４）．　〈２ヵ月間隔投与〉代替経口投与後、本剤の２ヵ月間隔投与を再開する場合で経口投与により代替した本剤投与が３回目以降、本剤最終投与からの期間が３ヵ月超：カボテグラビル６００ｍｇを１回臀部筋肉内に投与して再開する（再開１ヵ月後にカボテグラビル６００ｍｇを１回臀部筋肉内に投与し、以降はカボテグラビル６００ｍｇを２ヵ月に１回臀部筋肉内に投与する）。
７．９．　〈２ヵ月間隔投与〉２ヵ月間隔投与から１ヵ月間隔投与に切り替える際は、カボテグラビル６００ｍｇを最終投与した２ヵ月後に、カボテグラビル４００ｍｇを１回臀部筋肉内に投与し、以降はカボテグラビル４００ｍｇを１ヵ月に１回臀部筋肉内に投与すること。

肝機能障害患者

８．１．　本剤による治療は、抗ＨＩＶ療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。
８．２．　本剤は投与スケジュールが遵守されない場合、ウイルスの再増殖及び薬剤耐性リスクのおそれがあるため、投与スケジュールを遵守するよう患者に指導すること。
８．３．　本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。
・　本剤はＨＩＶ感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。
・　本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。
・　本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合には、事前に担当医に報告すること。
８．４．　肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行う等、観察を十分に行うこと〔１１．１．１参照〕。
８．５．　本剤の投与を中止する場合は、次の点に留意すること。
・　本剤の投与を中止する場合は、本剤は投与後に長期間（１２ヵ月以上）にわたって血中に残留する可能性があるため、本剤の長期作用に注意すること〔９．５妊婦、９．６授乳婦、１０．相互作用の項参照〕。
・　本剤の投与を中止する場合は、ウイルス耐性の発現リスクを最小限に抑えるため、本剤を１ヵ月間隔で投与していた場合は最終投与後１ヵ月以内に、本剤を２ヵ月間隔で投与していた場合は最終投与後２ヵ月以内に、他の抗レトロウイルス療法を開始すること。
９．３．１．　重度の肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類：Ｃ）患者：重度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類：Ｃ＞の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない〔１１．１．１参照〕。

相互作用

カボテグラビルは主にＵＧＴ１Ａ１で代謝される。また、カボテグラビルはＯＡＴ１及びＯＡＴ３を阻害する〔８．５、１６．４．１、１６．７．１参照〕。
１０．１．　併用禁忌：リファンピシン＜リファジン＞〔２．２、１６．７．３参照〕、カルバマゼピン＜テグレトール＞〔２．２参照〕、フェニトイン＜アレビアチン＞〔２．２参照〕、ホスフェニトイン＜ホストイン＞〔２．２参照〕、フェノバルビタール＜フェノバール＞〔２．２参照〕［本剤の血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（これらの薬剤がＵＧＴ１Ａ１を誘導することにより、本剤の代謝が促進される）］。
１０．２．　併用注意：１）．　リファブチン〔１６．７．３参照〕［本剤の血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（リファブチンがＵＧＴ１Ａ１を誘導することにより、カボテグラビルの代謝が促進される）］。
２）．　メトトレキサート〔１６．７．１参照〕［メトトレキサートの作用が増強するおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察すること（本剤のＯＡＴ１／ＯＡＴ３の阻害作用により、メトトレキサートの血漿中濃度が上昇する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　肝機能障害（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．４、９．３．１参照〕。
１１．１．２．　薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：重度発疹又は発熱を伴う発疹、全身倦怠感、疲労、筋肉痛又は関節痛、水疱、口腔病変、結膜炎、顔面浮腫、肝炎、好酸球増加症又は血管性浮腫等があらわれた場合には投与を中止し、肝機能検査を行う等、患者の状態を十分に観察すること。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神・神経系：（１～１０％未満）頭痛、不安、異常な夢、不眠症、浮動性めまい、（１％未満）うつ病、傾眠、（頻度不明）血管迷走神経性反応、自殺念慮、自殺企図。
２）．　消化器：（１～１０％未満）悪心、下痢、（１％未満）嘔吐、腹痛、鼓腸。
３）．　皮膚：（１～１０％未満）発疹、（頻度不明）血管性浮腫、蕁麻疹。
４）．　筋骨格：（１～１０％未満）筋肉痛。
５）．　投与部位：（１０％以上）注射部位反応（疼痛、結節、硬結）、（１～１０％未満）注射部位反応（不快感、腫脹、紅斑、そう痒感、内出血、熱感、血腫、知覚消失）、（１％未満）注射部位反応（蜂巣炎、膿瘍、出血、変色）。
６）．　全身症状：（１～１０％未満）発熱、疲労、無力症、倦怠感。
７）．　臨床検査：（１％未満）体重増加、トランスアミナーゼ上昇、リパーゼ増加、（頻度不明）総ビリルビン上昇。
リルピビリン製剤併用時の経口剤及び注射剤における発現頻度。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤は投与後に長期間（１２ヵ月以上）にわたって血中に残留する可能性があるため、妊娠した場合に胎児が本剤に曝露される可能性があり、動物実験（ラット）において、１０００ｍｇ／ｋｇ／日（最大臨床用量におけるヒト曝露量の２６倍）の経口投与時に、胎仔体重低値、分娩遅延、死産数増加及び出生仔生存率低下が報告されており、また、動物実験（ラット）で胎盤通過性が認められている）〔８．５参照〕。
授乳を避けさせること（一般に、乳児へのＨＩＶ感染を防ぐため、あらゆる状況下においてＨＩＶに感染した女性は授乳をすべきでない、また、本剤の最後の投与から長期間（１２ヵ月以上）にわたって本剤が乳汁中に認められる可能性があり、動物実験（ラット）において、妊娠６日から分娩２０日にカボテグラビルを経口投与したとき、生後１０日の出生仔血漿中に薬物が認められたことから、ヒトにおいても乳汁に移行する可能性がある）〔８．５参照〕。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　バイアル内の懸濁液が均一になるまで約１０秒間激しく振とうする（小さな気泡が見えることがあるが問題はない）。
１４．１．２．　シリンジに採取後、ただちに使用しない場合は、室温で保存し、２時間以内に使用すること（２時間を超えて放置した場合は、廃棄すること）。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　注射部位は、臀部の外側上部とすること。筋肉内にのみ投与し、静脈内には投与しないこと。
１４．２．２．　本剤とリルピビリン注射剤は、同日に臀部の筋肉の異なる部位（左右異なる側又は２ｃｍ以上間隔をあける）に投与すること。
１４．２．３．　本剤を投与する場合、２１～２３ゲージの注射針の使用が推奨される。
なお、注射針の長さは、ＢＭＩを考慮し、臀部の筋肉に到達するものを用いること。
１４．２．４．　注射部位での薬物漏出を最小限に抑えるため、Ｚ－ｔｒａｃｋ法を用いて投与する（皮膚を一方向へ約２．５ｃｍ強く引いて保持し、針を筋肉に達するまで深く刺入して投与し、抜針後、速やかに引いていた皮膚を戻すこと）。なお、注射部位を押さえるが、もまないこと。
凍結を避けて保存すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人１４例にカボテグラビル４００ｍｇを単回筋肉内投与注）した時の薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移をそれぞれ表‐１及び添付文書の図‐１に示す（外国人データ）。
表‐１　健康成人にカボテグラビル４００ｍｇを単回筋肉内投与した時の血漿中薬物濃度パラメータ
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図‐１　健康成人にカボテグラビル４００ｍｇを単回筋肉内投与した時の血漿中薬物濃度推移（平均値＋標準偏差、１４例）

１６．１．２　反復投与
母集団薬物動態モデルを用いた、ＨＩＶ感染症患者を対象とした国際共同第ＩＩＩ相試験（２０１５８４試験及び２０１５８５試験）におけるカボテグラビルとリルピビリン注射剤投与時のカボテグラビルの薬物動態パラメータ（推定値）を日本人及び外国人集団別に表‐２に示す。［１７．１．１、１７．１．２参照］
初回投与及び４週間隔で投与したときの薬物動態パラメータ（推定値）については、国際共同第ＩＩＩ相試験における実測値データに基づく推定値であり、８週間隔で投与したときの薬物動態パラメータ（推定値）については、カボテグラビル注射剤を４週間隔で反復筋肉内投与した時の実測値に基づく各被験者の事後推定値を踏まえて予測した結果である。
表‐２　ＨＩＶ感染症患者にカボテグラビルを投与した時の血漿中薬物動態パラメータ（母集団薬物動態解析による推定値）
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１６．３　分布
１６．３．１　血漿蛋白結合率
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのカボテグラビルのヒト血漿蛋白結合率は９９％超であった。
１６．３．２　分布容積
カボテグラビルの見かけの中心コンパートメント及び末梢コンパートメントの分布容積はそれぞれ５．２７Ｌ及び２．４３Ｌであった（母集団薬物動態解析による推定値）。
１６．３．３　血球移行性
ヒトでの血液：血漿の比（平均値）は０．４３７～０．５７１であった。
１６．３．４　脳脊髄液への移行
カボテグラビルは脳脊髄液中に分布する。ＨＩＶ感染症患者にカボテグラビル４００ｍｇを４週間隔で、カボテグラビル６００ｍｇを８週間隔で筋肉内投与した時、定常状態における投与１週間後のカボテグラビルの脳脊髄液中濃度と血漿中濃度との比（中央値）はいずれも０．００３であった（外国人データ）。
１６．３．５　組織内分布
カボテグラビルは男性及び女性の生殖器に分布する。健康成人にカボテグラビル４００ｍｇを単回筋肉内投与した時、子宮頸部及び膣組織：血漿比の中央値は０．１６～０．２８、直腸組織：血漿比の中央値は０．０８以下であった（外国人データ）。
１６．４　代謝
１６．４．１　主な代謝酵素
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいてカボテグラビルは主にＵＧＴ１Ａ１で、一部ＵＧＴ１Ａ９でグルクロン酸抱合された。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人に１４Ｃ‐カボテグラビル３０ｍｇ（水溶液）注）を単回経口投与した時の総投与量の約５９％が糞中に、約２７％が尿中に回収された。糞中排泄物の大部分（総投与量の約４７％）は未変化体であり、尿中には代謝物のみ検出された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
重度の腎機能低下者（８例、クレアチニンクリアランス（Ｃｃｒ）：３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）及び健康成人８例にカボテグラビル３０ｍｇを単回経口投与注）した時の血漿中カボテグラビルの薬物動態パラメータを表‐３に示す（外国人データ）。なお、透析患者での本剤の薬物動態に及ぼす影響については検討していない。
表‐３　重度の腎機能低下者及び健康成人にカボテグラビル３０ｍｇを単回経口投与した時の血漿中カボテグラビルの薬物動態パラメータ
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１６．６．２　肝機能障害患者
中等度の肝機能低下者（８例、Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類：Ｂ）及び健康成人８例にカボテグラビル３０ｍｇを単回経口投与注）した時の血漿中カボテグラビルの薬物動態パラメータを表‐４に示す（外国人データ）。なお、重度の肝機能低下者での本剤の薬物動態に及ぼす影響については検討していない。
表‐４　中等度の肝機能低下者及び健康成人にカボテグラビル３０ｍｇを単回経口投与した時の血漿中カボテグラビルの薬物動態パラメータ
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１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいてカボテグラビルはＰ‐ｇｐ及びＢＣＲＰの基質であった。また、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいてカボテグラビルはＯＡＴ１及びＯＡＴ３を阻害し、ＩＣ５０はそれぞれ０．８１及び０．４１μＭであった。［１０．、１０．２参照］
１６．７．２　カボテグラビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響
カボテグラビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響を表‐５に示す（外国人データ）。
表‐５　カボテグラビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響
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１６．７．３　併用薬がカボテグラビルの薬物動態に及ぼす影響
併用薬がカボテグラビルの薬物動態に及ぼす影響を表‐６に示す（外国人データ）。［１０．１、１０．２参照］
表‐６　併用薬がカボテグラビルの薬物動態に及ぼす影響
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注）本剤の承認された用法及び用量は、「〈１ヵ月間隔投与〉リルピビリンとの併用において、通常、成人にはカボテグラビルとして６００ｍｇを臀部筋肉内に投与する。以降は、４００ｍｇを１ヵ月に１回、臀部筋肉内に投与する。〈２ヵ月間隔投与〉リルピビリンとの併用において、通常、成人にはカボテグラビルとして６００ｍｇを臀部筋肉内に投与する。本剤初回投与１ヵ月後に６００ｍｇを臀部筋肉内に投与し、以降は６００ｍｇを２ヵ月に１回、臀部筋肉内に投与する。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＦＬＡＩＲ：２０１５８４試験）
抗レトロウイルス療法による治療経験のない成人ＨＩＶ‐１感染症患者を対象にインテグラーゼ阻害剤（ＩＮＳＴＩ）を含む１日１回１錠のレジメンからカボテグラビルとリルピビリンの併用療法に切り替えた後のウイルス学的抑制の維持の評価を目的としたランダム化非盲検比較試験に６２９例が組み入れられた。組み入れられた被験者にドルテグラビル・アバカビル・ラミブジン配合錠［ＨＬＡ‐Ｂ＊５７０１陽性被験者では、ドルテグラビルと核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）２剤］を１日１回、２０週間経口投与した。ＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった被験者５６６例（日本人患者２０例を含む）のうち、カボテグラビルとリルピビリンの併用投与群（ＣＡＢ＋ＲＰＶ群）に２８３例、ドルテグラビル・アバカビル・ラミブジン配合錠［ＨＬＡ‐Ｂ＊５７０１陽性被験者では、ドルテグラビルと核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）２剤］を継続する群（継続投与群）に２８３例が割り付けられた。ＣＡＢ＋ＲＰＶ群に割り付けられた被験者には、カボテグラビル経口剤３０ｍｇとリルピビリン経口剤２５ｍｇを１日１回、少なくとも４週間併用経口投与した後、カボテグラビル注射剤（１ヵ月目６００ｍｇ、２ヵ月目以降４００ｍｇ）とリルピビリン注射剤（１ヵ月目９００ｍｇ、２ヵ月目以降６００ｍｇ）を１ヵ月間隔で４４週間臀部筋肉内に併用投与した。両群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられずＣＡＢ＋ＲＰＶ群の年齢中央値は３４歳（範囲１９－６８歳）、女性２２％、人種は白人７６％、黒人又はアフリカ系アメリカ人１７％、アジア人４％、その他が３％であった。ベースラインのＣＤ４陽性リンパ球数３５０ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３未満は７％であった。
主要評価項目である投与４８週時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった被験者の割合は、継続投与群の２．５％に対して、ＣＡＢ＋ＲＰＶ群で２．１％であり、調整した群間差の９５％信頼区間の上限値（２．１％）は、非劣性マージン（６％）より小さく、継続投与群に対するＣＡＢ＋ＲＰＶ群の非劣性が示された。４８週時までにウイルス学的失敗の基準（ＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満に抑制された後、２回の連続するＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量の測定結果が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上）を満たした被験者はＣＡＢ＋ＲＰＶ群で１．４％（４／２８３例）、継続投与群で１．１％（３／２８３例）であった。４８週時のベースライン特性別のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった被験者の割合は、ＣＡＢ＋ＲＰＶ群及び継続投与群で同程度であった。日本人集団における主要評価項目である投与４８週時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった被験者は、ＣＡＢ＋ＲＰＶ群（８例）及び継続投与群（１２例）両群ともに０例であった。［５．１、１６．１．２参照］
副作用発現頻度は、ＣＡＢ＋ＲＰＶ群で８３％（２３６／２８３例）であった。主な副作用は、注射部位疼痛７８％（２２１／２８３例）、注射部位結節１５％（４３／２８３例）、注射部位硬結１３％（３７／２８３例）、注射部位腫脹８％（２２／２８３例）、注射部位そう痒感６％（１６／２８３例）、頭痛５％（１４／２８３例）、発熱５％（１３／２８３例）、注射部位紅斑４％（１２／２８３例）、注射部位熱感３％（８／２８３例）及び体温上昇３％（８／２８３例）であった。日本人集団において２例以上にみられた副作用は、注射部位疼痛８８％（７／８例）、倦怠感３８％（３／８例）であった。
なお、本試験における試験成績の要約を表‐１に、ベースラインの特性別の４８週時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の被験者の割合を表‐２に示した。
表‐１　試験成績の要約
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表‐２　ベースラインの特性別の４８週時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の被験者の割合
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１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験（ＡＴＬＡＳ：２０１５８５試験）
抗レトロウイルス療法により、少なくとも６ヵ月間ウイルス学的に抑制されている成人ＨＩＶ‐１感染症患者６１６例を対象としたランダム化非盲検試験において、カボテグラビルとリルピビリンの併用投与群（ＣＡＢ＋ＲＰＶ群）に３０８例、現行のレジメンを継続する群（継続投与群）に３０８例が割り付けられた。ＣＡＢ＋ＲＰＶ群に割り付けられた被験者には、カボテグラビル経口剤３０ｍｇとリルピビリン経口剤２５ｍｇを１日１回、少なくとも４週間併用経口投与した後、カボテグラビル注射剤（１ヵ月目６００ｍｇ、２ヵ月目以降４００ｍｇ）とリルピビリン注射剤（１ヵ月目９００ｍｇ、２ヵ月目以降６００ｍｇ）を１ヵ月間隔で４４週間臀部筋肉内に併用投与した。両群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられずＣＡＢ＋ＲＰＶ群の年齢中央値は４０歳（範囲２１－７４歳）、女性３２％、人種は白人６９％、黒人又はアフリカ系アメリカ人２０％、アジア人７％、その他が３％であった。ベースラインのＣＤ４陽性リンパ球数３５０ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３未満は７％であった。
主要評価項目である投与４８週時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった被験者の割合は、継続投与群の１．０％に対して、ＣＡＢ＋ＲＰＶ群で１．６％であり、調整した群間差の９５％信頼区間の上限値（２．５％）は、非劣性マージン（６％）より小さく、継続投与群に対するＣＡＢ＋ＲＰＶ群の非劣性が示された。４８週時までにウイルス学的失敗の基準（ＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満に抑制された後、２回の連続するＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量の測定結果が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上）を満たした被験者はＣＡＢ＋ＲＰＶ群で１．０％（３／３０８例）、継続投与群で１．３％（４／３０８例）であった。４８週時のベースライン特性別のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった被験者の割合は、ＣＡＢ＋ＲＰＶ群及び継続投与群で同程度であった。［５．１、１６．１．２参照］
副作用発現頻度は、ＣＡＢ＋ＲＰＶ群で８３％（２５５／３０８例）であった。主な副作用は、注射部位疼痛７４％（２２７／３０８例）、注射部位結節１２％（３６／３０８例）、注射部位硬結９％（２９／３０８例）、注射部位腫脹７％（２２／３０８例）、注射部位紅斑４％（１２／３０８例）、疲労４％（１１／３０８例）、発熱４％（１１／３０８例）、注射部位内出血３％（１０／３０８例）、悪心４％（１１／３０８例）、頭痛４％（１１／３０８例）及び不眠症３％（８／３０８例）であった。
なお、本試験における試験成績の要約を表‐３に、ベースラインの特性別の４８週時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の被験者の割合を表‐４に示した。
表‐３　試験成績の要約
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表‐４　ベースラインの特性別の４８週時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の被験者の割合
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１７．１．３　海外第ＩＩＩ相試験（ＡＴＬＡＳ‐２Ｍ：２０７９６６試験）
抗レトロウイルス療法により、ウイルス学的に抑制されている成人ＨＩＶ‐１感染症患者１０４５例を対象としたランダム化非盲検試験において、カボテグラビルとリルピビリンを１ヵ月間隔で併用投与する群（１ヵ月間隔投与群）に５２３例、２ヵ月間隔で併用投与する群（２ヵ月間隔投与群）に５２２例が割り付けられた。
割付け前にカボテグラビルとリルピビリンの併用療法以外の治療を受けていた被験者には、カボテグラビル経口剤３０ｍｇとリルピビリン経口剤２５ｍｇを１日１回、少なくとも４週間併用経口投与した。１ヵ月間隔投与群では、カボテグラビル注射剤（１ヵ月目６００ｍｇ、２ヵ月目以降１ヵ月間隔で４００ｍｇ）とリルピビリン注射剤（１ヵ月目９００ｍｇ、２ヵ月目以降１ヵ月間隔で６００ｍｇ）を４４週間臀部筋肉内に併用投与した。２ヵ月間隔投与群では、カボテグラビル注射剤（１、２ヵ月目及び以降２ヵ月間隔で６００ｍｇ）とリルピビリン注射剤（１、２ヵ月目及び以降２ヵ月間隔で９００ｍｇ）を４４週間臀部筋肉内に併用投与した。１ヵ月間隔投与群及び２ヵ月間隔投与群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられず、年齢の中央値はいずれも４２．０歳、性別は両群ともに男性が７０％以上で、人種も７０％以上が白人であり、ＣＤ４陽性リンパ球数３５０ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３未満は、それぞれ５％及び７％であった。
主要評価項目である投与４８週時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった被験者の割合は、１ヵ月間隔投与群の１．０％に対して、２ヵ月間隔投与群で１．７％であり、調整した群間差の９５％信頼区間の上限値（２．２％）は、非劣性マージン（４％）より小さく、１ヵ月間隔投与群に対する２ヵ月間隔投与群の非劣性が示された。４８週時までにウイルス学的失敗の基準（ＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満に抑制された後、２回の連続するＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量の測定結果が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上）を満たした被験者は１ヵ月間隔投与群で０．４％（２／５２３例）、２ヵ月間隔投与群で１．５％（８／５２２例）であった。４８週時のベースライン特性別のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった被験者の割合は、両群で同程度であった。［５．１、７．３参照］
副作用発現頻度は、１ヵ月間隔投与群で７６％（３９９／５２３例）、２ヵ月間隔投与群で７７％（４００／５２２例）であった。１ヵ月間隔投与群の主な副作用は、注射部位疼痛６８％（３５８／５２３例）、注射部位結節１７％（８７／５２３例）、注射部位硬結７％（３７／５２３例）、注射部位不快感８％（４０／５２３例）、注射部位腫脹５％（２６／５２３例）、発熱５％（２５／５２３例）、注射部位そう痒感５％（２４／５２３例）、疲労４％（１９／５２３例）、注射部位紅斑３％（１５／５２３例）及び注射部位血腫３％（１４／５２３例）であり、２ヵ月間隔投与群の主な副作用は、注射部位疼痛７０％（３６４／５２２例）、注射部位結節１０％（５４／５２２例）、注射部位硬結８％（４０／５２２例）、注射部位不快感７％（３４／５２２例）、注射部位腫脹６％（３２／５２２例）、注射部位そう痒感５％（２６／５２２例）及び発熱４％（１９／５２２例）であった。
なお、本試験における試験成績の要約を表‐５に、ベースラインの特性別の４８週時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の被験者の割合を表‐６に示した。
表‐５　試験成績の要約
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表‐６　ベースラインの特性別の４８週時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の被験者の割合
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１８．１　作用機序
カボテグラビルはレトロウイルスの複製に必要な酵素であるＨＩＶインテグラーゼの活性部位に結合してその活性を阻害し、ウイルスＤＮＡの宿主ＤＮＡへの組込みを抑制する。
１８．２　抗ウイルス作用
野生型ＨＩＶ‐１　Ｂａ‐Ｌ株を感染させた末梢血単核球を用いた時のカボテグラビルのウイルス複製に対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は０．２２ｎＭであった。２４種類のＨＩＶ‐１臨床分離株［グループＭ（サブタイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧ；それぞれ３種類ずつ）及びグループＯ；３種類］を感染させた細胞を用いた時のカボテグラビルのＩＣ５０は０．０２～１．０６ｎＭであり、３種類のＨＩＶ‐２臨床分離株に対するＩＣ５０は０．１０～０．１４ｎＭであった。
ＨＩＶ‐１　ＩＩＩＢ株を感染させたＭＴ‐４細胞において、カボテグラビルをリルピビリン、ラミブジン、テノホビル又はエムトリシタビンと併用した時の抗ウイルス活性には、いずれも相加又は相乗効果が認められた。
１８．３　薬剤耐性
１８．３．１　非臨床試験成績
ＨＩＶ‐１　ＩＩＩＢ株（Ｔ１２４Ａ多型を有する）をカボテグラビル存在下で１１２日間継代培養した試験で新たに認められたインテグラーゼ領域のアミノ酸変異はＱ１４６Ｌ、Ｓ１５３Ｙ及びＩ１６２Ｍであり、感受性変化度［Ｆｏｌｄ　Ｃｈａｎｇｅ（ＦＣ）：各変異を有する株に対するＩＣ５０／野生型ＨＩＶ‐１　ＮＬ４３２株に対するＩＣ５０］はそれぞれ１．３～４．６、２．８～８．４及び２．８であった。野生型ＨＩＶ‐１　ＮＬ４３２株をカボテグラビルの存在下で５６日間継代培養した試験ではインテグラーゼ領域にアミノ酸変異は認められなかった。
１８．３．２　臨床試験成績
２０１５８４（ＦＬＡＩＲ）試験のＣＡＢ＋ＲＰＶ群において、耐性データの得られたウイルス学的失敗例３例中２例では、治療中にＩＮＳＴＩ耐性関連Ｑ１４８Ｒ変異を生じており、１例ではカボテグラビルに対する感受性低下を示すＧ１４０Ｒ変異が生じた。また、３例すべての被験者で１種類のリルピビリン耐性関連変異（Ｋ１０１Ｅ、Ｅ１３８Ｅ／Ａ／Ｋ／Ｔ又はＥ１３８Ｋ）を生じており、３例中２例でリルピビリンに対する感受性の低下を示した。
２０１５８５（ＡＴＬＡＳ）試験のウイルス学的失敗例３例中１例ではウイルス学的失敗の疑い時にＩＮＳＴＩ耐性関連Ｎ１５５Ｈ変異が検出された。また、３例すべての被験者で治療中にリルピビリン耐性関連変異（Ｅ１３８Ａ、Ｅ１３８Ｅ／Ｋ又はＥ１３８Ｋ）を生じており、リルピビリンに対する感受性の低下を示し、３例中１例はカボテグラビルに対する感受性の低下を示した。
カボテグラビルに対する耐性関連変異は、Ｇ１４０Ｒ（１例）、Ｑ１４８Ｒ（２例）及びＮ１５５Ｈ（１例）であった。
２０７９６６（ＡＴＬＡＳ‐２Ｍ）試験において、１ヵ月間隔投与群のウイルス学的失敗例（２例）では、いずれの被験者もベースライン時にリルピビリン又はＩＮＳＴＩ耐性関連変異を有していなかった。１例で非核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）関連変異（Ｇ１９０Ｑ）とＮＮＲＴＩ多型（Ｖ１８９Ｉ）が同時に検出された。ウイルス学的失敗の疑い時に１例で治療中にリルピビリン耐性関連変異（Ｋ１０１Ｅ＋Ｍ２３０Ｌ）が検出され、別の被験者ではＮＮＲＴＩ関連変異（Ｇ１９０Ｑ＋Ｖ１８９Ｉ）にＶ１７９Ｖ／Ｉが追加されていた。いずれの被験者においてもリルピビリンに対する感受性の低下を示した。また、いずれの被験者もウイルス学的失敗の疑い時にＩＮＳＴＩ耐性関連変異（Ｑ１４８Ｒ＋Ｅ１３８Ｅ／Ｋ又はＮ１５５Ｎ／Ｈ）を有しており、１例ではカボテグラビルに対する感受性の低下を示した。いずれもＩＮＳＴＩ関連変異であるＬ７４Ｉは有しておらず、これらの被験者におけるカボテグラビルの感受性変化度は１．８～４．６であった。２ヵ月間隔投与群のウイルス学的失敗例（８例）において、ベースライン時に５例がリルピビリン耐性関連変異（Ｙ１８１Ｙ／Ｃ＋Ｈ２２１Ｈ／Ｙ、Ｙ１８８Ｙ／Ｆ／Ｈ／Ｌ、Ｙ１８８Ｌ、Ｅ１３８Ａ又はＥ１３８Ｅ／Ａ）を有し、１例がカボテグラビル耐性関連変異（Ｇ１４０Ｇ／Ｒ）を有していた（リルピビリン耐性関連変異Ｙ１８１Ｙ／Ｆ／Ｈ／Ｌを有していた症例と同一）。ウイルス学的失敗の疑い時に６例がリルピビリン耐性関連変異を有しており、うち２例でＫ１０１Ｅ、１例でＥ１３８Ｅ／Ｋがベースライン時から追加されていた。リルピビリンの感受性変化度は７例の被験者で生物学的カットオフ値を上回っていた（範囲：２．４～１５）。リルピビリン耐性関連変異を有していた６例中５例がＩＮＳＴＩ耐性関連変異［Ｎ１５５Ｈ（２例）、Ｑ１４８Ｒ（１例）及びＱ１４８Ｑ／Ｒ＋Ｎ１５５Ｎ／Ｈ（２例）］を有していた。ＩＮＳＴＩ耐性関連変異であるＬ７４Ｉが７例中４例の被験者でみられた。１例の被験者は、インテグラーゼ遺伝子型及び表現型アッセイの結果が得られず、他の１例ではカボテグラビル表現型の結果が得られなかった。これらの被験者におけるカボテグラビルの感受性変化度の範囲は０．６～９．１であった。
１８．４　交差耐性
ＩＮＳＴＩに対する耐性関連変異（Ｇ１１８Ｒ、Ｑ１４８Ｋ、Ｑ１４８Ｒ、Ｔ６６Ｋ／Ｌ７４Ｍ、Ｅ９２Ｑ／Ｎ１５５Ｈ、Ｅ１３８Ａ／Ｑ１４８Ｒ、Ｅ１３８Ｋ／Ｑ１４８Ｋ／Ｒ、Ｇ１４０Ｃ／Ｑ１４８Ｒ、Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｈ／Ｋ／Ｒ、Ｙ１４３Ｈ／Ｎ１５５Ｈ及びＱ１４８Ｒ／Ｎ１５５Ｈ）を導入したＨＩＶ‐１　ＮＬ４３２株において、カボテグラビルに対する感受性の低下（野生型ＮＬ４３２株に対するＩＣ５０と比較することにより算出した感受性変化度が５以上）が認められた。そのうち、Ｑ１４８Ｋ又はＱ１４８Ｒを含む複数の変異を導入した場合に顕著な感受性の低下が認められ、Ｎ１５５Ｈ／Ｑ１４８Ｒ及びＥ１３８Ｋ／Ｑ１４８Ｋでの感受性変化度はそれぞれ６１及び８１であった。
カボテグラビルはＮＮＲＴＩ耐性関連変異（Ｋ１０３Ｎ及びＹ１８８Ｌ）及びＮＲＴＩ耐性関連変異（Ｍ１８４Ｖ、Ｄ６７Ｎ／Ｋ７０Ｒ／Ｔ２１５Ｙ及びＶ７５Ｉ／Ｆ７７Ｌ／Ｆ１１６Ｙ／Ｑ１５１Ｍ）を有する変異株に対して抗ウイルス活性を示した。

製造販売会社

ヴィーブヘルスケア

販売会社

ＧＳＫ