ゼビュディ点滴静注液５００ｍｇ

禁忌

本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　臨床試験における主な投与経験を踏まえ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者を対象に投与を行うこと〔１７．１．１参照〕。
５．２．　他の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体が投与された高流量酸素を要する又は人工呼吸器管理を要する患者において症状が悪化したとの報告がある〔１５．１．１参照〕。
５．３．　本剤の中和活性が低いＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株に対しては本剤の有効性が期待できない可能性があるため、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の最新の流行株の情報を踏まえ、最新のガイドライン等も参考に、本剤投与の適切性を検討すること〔１８．２参照〕。

用法・用量

通常、成人及び１２歳以上かつ体重４０ｋｇ以上の小児には、ソトロビマブ（遺伝子組換え）として５００ｍｇを単回点滴静注する。
（用法及び用量に関連する注意）
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の症状が発現してから速やかに投与すること（症状発現から１週間程度までを目安に投与することが望ましい）〔１７．１．１参照〕。

特定の背景を有する患者に関する注意

アナフィラキシーを含む重篤な過敏症があらわれることがあるので、本剤投与中はアナフィラキシーショック、アナフィラキシーに対する適切な薬物治療（アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬等）や緊急処置を直ちに実施できるようにしておくこと（また、投与終了後も症状のないことを確認すること）〔１１．１．１参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重篤な過敏症（頻度不明）：アナフィラキシーを含む重篤な過敏症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を直ちに中止し、薬物治療等の適切な処置を行うこと〔８．重要な基本的注意の項参照〕。
１１．１．２．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（頻度不明）：Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（発熱、呼吸困難、酸素飽和度低下、悪寒、嘔気、不整脈、胸痛、胸部不快感、脱力感、精神状態変化、頭痛、気管支痙攣、低血圧、高血圧、咽頭炎、蕁麻疹、そう痒、筋痛、めまい等）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与速度の減速、投与中断又は投与中止し、アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬を投与するなど適切な処置を行うとともに症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（１％未満）発疹、皮膚反応。
２）．　胃腸障害：（１％未満）悪心。
３）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（１％未満）注入部位疼痛、疼痛。
４）．　臨床検査：（１％未満）血中重炭酸塩減少、Ｃ－反応性蛋白増加、ＡＳＴ増加、ＡＬＰ増加、γ－ＧＴＰ増加、酸素飽和度低下。
５）．　神経系障害：（１％未満）頭痛、味覚不全。
６）．　精神障害：（１％未満）不眠症。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に、生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（生殖発生毒性試験は実施していないが、一般にヒトＩｇＧは胎盤を通過することが知られている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁への移行性については不明であるが、一般にヒトＩｇＧは乳汁中へ移行することが知られている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤は生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液で用時希釈して使用すること（希釈前に生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液の点滴バッグ（５０ｍＬ又は１００ｍＬ）から８ｍＬをあらかじめ抜き取っておくこと）。
１４．１．２．　患者１人あたり１バイアルを冷蔵庫から取り出し、希釈前に室温で遮光して約１５分間静置すること。
１４．１．３．　溶液に粒子や変色がないこと、バイアルに欠陥がないことを目視で確認すること（これらの異常が認められた場合は使用しないこと）。
１４．１．４．　気泡ができないように穏やかにバイアルを数回回転させ、激しく振とうしないこと。
１４．１．５．　バイアルから８ｍＬを取り、点滴バッグへ添加すること。
１４．１．６．　点滴バッグを穏やかに３～５回前後に揺り動かす（点滴バッグの反転は避け、気泡ができないようにすること）。
１４．１．７．　本剤は調製後すみやかに点滴静注すること（希釈後の溶液を保存する場合は２５℃以下で保存し６時間以内に投与完了、低温（２～８℃）で保存した場合は使用
時に溶液を室温に戻し希釈時から２４時間以内に投与完了すること）。
１４．１．８．　バイアルの残液は廃棄すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　他の薬剤＜生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液以外＞と同時に投与しないこと（生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液以外との適合性は不明である）。
１４．２．２．　タンパク質低吸着性の０．２μｍインラインフィルター（ポリエーテルスルホン製等）を使用することが望ましい。
１４．２．３．　点滴静注は室温で投与する輸液量が５０ｍＬの場合は１５分、１００ｍＬの場合は３０分かけて行うこと。
凍結を避けて保存すること（外箱開封後は遮光して保存すること）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　他の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体が投与された高流量酸素を要する又は人工呼吸器管理を要する患者において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の徴候や症状の悪化（発熱、低酸素症、呼吸困難、不整脈、倦怠感、精神状態変化等）が報告されている〔５．２参照〕。
１５．１．２．　１８～３６週間のフォローアップ期間を伴う複数の比較臨床試験において、ソトロビマブ５００ｍｇの単回静脈内投与による治療下で抗薬物抗体（ＡＤＡ）が９％（１０１／１１０１）の患者で検出され、ソトロビマブに対する中和抗体の産生は認められなかった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　健康成人
日本人健康成人にソトロビマブ５００ｍｇを３０分かけて単回点滴静注した時の血清中濃度推移を添付文書の図１に、薬物動態パラメータを表１に示す。
図１　ソトロビマブ５００ｍｇを日本人健康成人に単回点滴静注した時の血清中濃度推移（平均値＋標準偏差、９例）

表１　ソトロビマブ５００ｍｇを日本人健康成人に単回点滴静注した時の薬物動態パラメータ
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１６．１．２　ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症患者
１８歳以上のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症患者にソトロビマブ５００ｍｇを１時間かけて単回点滴静注した時の薬物動態パラメータを表２に示す（外国人データ）。
表２　ソトロビマブ５００ｍｇをＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症患者に単回点滴静注した時の薬物動態パラメータ（外国人データ）
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１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　海外第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（ＣＯＭＥＴ‐ＩＣＥ試験、２１４３６７試験）
１８歳以上のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症患者を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験であり、ソトロビマブ５００ｍｇ又はプラセボを１時間かけて単回点滴静注した。主要評価項目は無作為化後２９日目までにＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の疾患進行（何らかの疾患の急性期管理のための２４時間超の入院、又は理由を問わない死亡と定義）のイベントが認められた被験者の割合とされた。中間解析（２０２１年３月４日データカットオフ）における主要評価項目の結果は、ソトロビマブ群１％（３／２９１例）及びプラセボ群７％（２１／２９２例）であり、調整相対リスク低下率は８５％（９７．２４％信頼区間：４４％、９６％）であり、試験は早期有効中止された（ｐ＝０．００２）。また、最終解析（２０２１年４月２７日データカットオフ）における主要評価項目の結果は、ソトロビマブ群１％（６／５２８例）及びプラセボ群６％（３０／５２９例）であり、調整相対リスク低下率は７９％（９５％信頼区間：５０％、９１％）であった（ｐ＜０．００１）。
表１　ＩＴＴ集団における主要評価項目の結果
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なお、本試験の主な選択・除外基準は表２のとおりであった。
表２　主な選択・除外基準
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副作用発現頻度はソトロビマブ群で２％（８／５２３例）であった。その内訳は、発疹、皮膚反応、悪心、注入部位疼痛、疼痛、血中重炭酸塩減少、Ｃ‐反応性蛋白増加、ＡＳＴ増加、血中ＡＬＰ増加、γ‐ＧＴＰ増加、酸素飽和度低下、味覚不全、頭痛、不眠症でいずれも１％未満（各１／５２３例）であった。［５．１、７．参照］

１８．１　作用機序
ソトロビマブは、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン上のＡＣＥ２受容体結合部位とは異なる部位に結合し、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に対する中和作用を示す。また、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２スパイクタンパク質を発現する細胞に対し抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性及び抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）活性を誘導した。
１８．２　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける抗ウイルス活性
ソトロビマブはＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２の臨床分離株を用いた試験において、野生型（ＵＳＡ‐ＷＡ１／２０２０株）に対して濃度依存的な中和作用を示し、ＥＣ５０は１００．１ｎｇ／ｍＬであった（Ｖｅｒｏ　Ｅ６細胞）。
ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２の変異株（スパイクタンパク質にみられる主要変異を導入したシュードタイプウイルス及び臨床分離株）を用いて検討した中和試験の成績を表１に示す。［５．３参照］
表１　ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２変異株に対する中和活性
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１８．３　耐性
１８．３．１　非臨床試験成績
抗体注）濃度を漸増させて実施したｉｎ　ｖｉｔｒｏ耐性選択試験において、モノクローナル抗体耐性変異としてＥ３４０Ａが同定された。ソトロビマブのエピトープに変異を導入したシュードタイプウイルスの試験では、Ｐ３３７、Ｅ３４０、Ｔ３４５、Ｋ３５６及びＬ４４１への変異導入により感受性の低下がみられた（中和活性のＥＣ５０は野生型の５．１３～１６９６倍超）。ｏｍｉｃｒｏｎ株のＢＡ．１、ＢＡ．２又はＢＡ．５系統にみられるスパイクタンパク質の主要変異に加え、Ｐ３３７、Ｅ３４０及びＫ３５６に変異を導入したシュードタイプウイルスの試験でも、感受性の低下がみられた（中和活性のＥＣ５０はｏｍｉｃｒｏｎ株のＢＡ．１、ＢＡ．２又はＢＡ．５系統の２２．０～６３１倍超）。
注）ソトロビマブのＦｃ領域に３アミノ酸変異が加えられている以外同一の構造の抗体
１８．３．２　臨床試験成績
臨床試験においてベースライン時及びソトロビマブ投与後のいずれの時点でもＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２の塩基配列解析が可能な検体が得られた被験者のうち、ソトロビマブ投与後にｉｎ　ｖｉｔｒｏにてソトロビマブの感受性が１００倍以上低下するエピトープのアミノ酸位置３３７及び／又は３４０で変異が検出された被験者の割合を表２に示す。
表２　ソトロビマブ投与後１）にエピトープのアミノ酸位置３３７及び／又は３４０で変異が検出された被験者の割合
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ＣＯＭＥＴ‐ＩＣＥ試験、ＣＯＭＥＴ‐ＴＡＩＬ試験においてベースライン時には認められずソトロビマブ投与後にエピトープのアミノ酸位置３３７及び／又は３４０で変異が検出された被験者において、無作為化後２９日目までにＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の疾患進行（何らかの疾患の急性期管理のための２４時間超の入院、又は理由を問わない死亡と定義）のイベントが認められた被験者はＣＯＭＥＴ‐ＩＣＥ試験では２４例のうち１例（Ｅ３４０Ｋ検出）、ＣＯＭＥＴ‐ＴＡＩＬ試験では３１例のうち０例であった。

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