ロナプリーブ注射液セット１３３２

警告

〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の発症抑制〉ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の予防の基本はワクチンによる予防であり、本剤はワクチンに置き換わるものではない。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の発症抑制。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症〉臨床試験における主な投与経験を踏まえ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者を対象に投与を行うこと〔１７．１．１参照〕。
５．２．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症〉高流量酸素を要する又は人工呼吸器管理を要する患者において症状が悪化したとの報告がある〔１５．１．１参照〕。
５．３．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の発症抑制〉次のすべてを満たす者に投与する［①ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症患者濃厚接触者又は無症状病原体保有者、②原則としてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症重症化リスク因子保有者、③ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症ワクチン接種歴なし又は接種歴はあるが効果不十分と考えられる者］〔１７．１．２参照〕、また、本剤の投与対象については最新のガイドラインも参考にすること〔７．３参照〕（濃厚接触者：同居家族又は共同生活者等）。
５．４．　〈効能共通〉本剤の中和活性が低いＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株に対しては本剤の有効性が期待できない可能性があるため、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の最新の流行株の情報を踏まえ、最新のガイドライン等も参考に、本剤投与の適切性を検討すること〔７．３、１８．２参照〕。

用法・用量

通常、成人及び１２歳以上かつ体重４０ｋｇ以上の小児には、カシリビマブ（遺伝子組換え）及びイムデビマブ（遺伝子組換え）としてそれぞれ６００ｍｇを併用により単回点滴静注又は単回皮下注射する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症〉ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の症状が発現してから速やかに投与すること（臨床試験において、症状発現から８日目以降に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていない）〔１７．１．１参照〕。
７．２．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症〉点滴静注により投与し、点滴静注による投与が実施できずやむを得ない場合にのみ皮下注射による投与を検討すること（臨床試験において皮下注射による投与時の有効性は確認されていない）。
７．３．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の発症抑制〉本剤の投与が適切と判断された後に速やかに投与すること〔５．３、５．４参照〕。
７．４．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の発症抑制〉投与後３０日目以降の有効性を裏付けるデータは得られていない〔１７．１．２参照〕。

特定の背景を有する患者に関する注意

８．１．　アナフィラキシーを含む重篤な過敏症があらわれることがあるので、本剤投与中はアナフィラキシーショック、アナフィラキシーに対する適切な薬物治療（アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬等）や緊急処置を直ちに実施できるようにしておくこと（また、投与終了後も症状のないことを確認すること）〔１１．１．１参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重篤な過敏症（頻度不明）：アナフィラキシーを含む重篤な過敏症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を直ちに中止し、薬物治療等の適切な処置を行うこと〔８．１参照〕。
１１．１．２．　ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（０．２％）：ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（発熱、呼吸困難、酸素飽和度低下、悪寒、嘔気、不整脈、胸痛、胸部不快感、脱力感、精神状態変化、頭痛、気管支痙攣、低血圧、高血圧、咽頭炎、蕁麻疹、そう痒、筋痛、めまい、失神等）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与速度の減速、投与中断又は投与中止し、アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬を投与するなど適切な処置を行うとともに症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

１１．２．　その他の副作用
その他：（頻度不明）注射部位反応（注射部位紅斑、注射部位そう痒、注射部位斑状出血、注射部位浮腫、注射部位疼痛、注射部位蕁麻疹等）。
発現頻度はＣＯＶ－２０６７試験から集計した。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（生殖発生毒性試験は実施していないが、一般にヒトＩｇＧは胎盤を通過することが知られている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本薬のヒト乳汁への移行性については不明であるが、一般にヒトＩｇＧは乳汁中へ移行することが知られている）。

小児等

１２歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　〈用法共通〉調製前に約２０分間室温に放置しておくこと。
１４．１．２．　〈用法共通〉調製前に微粒子又は変色がないか目視検査を行うこと（異物、変色、その他異常を認めた場合は、使用しないこと）。
１４．１．３．　〈用法共通〉１１．１ｍＬバイアルには、２回投与分（１回５ｍＬ）の溶液が含まれる。１回分の溶液を抜き取った後のバイアルは、室温（２５℃まで）で最大１６時間、又は２～８℃で最大４８時間保存可能である（最大保存期間を超えた場合は使用せず廃棄すること）。
１４．１．４．　〈点滴静注〉［カシリビマブ６００ｍｇ／イムデビマブ６００ｍｇを調製する場合］を参考に、点滴静注時、それぞれ別の滅菌シリンジで、カシリビマブ製剤及びイムデビマブ製剤のバイアルから必要量を抜き取り、同一の日局生理食塩液の点滴バッグに全量を投入すること。
１４．１．５．　〈点滴静注〉点滴静注時、１０回を目安に静かに点滴バッグを転倒混和すること（振り混ぜないこと）。
１４．１．６．　〈皮下注射〉皮下注射時、カシリビマブ製剤及びイムデビマブ製剤のバイアルからそれぞれ別の滅菌シリンジ各２本（計４本）に２．５ｍＬずつ抜き取ること（その際、カシリビマブ製剤及びイムデビマブ製剤を混ぜないこと）。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　〈点滴静注〉点滴静注時、０．２μｍのインラインフィルターを通して投与すること。
１４．２．２．　〈点滴静注〉調製した溶液は点滴静注時、独立したラインより投与するものとし、他の注射剤＜日局生理食塩液を除く＞、輸液＜日局生理食塩液を除く＞等と混合しないこと。
１４．２．３．　〈点滴静注〉希釈した液の投与速度は、［カシリビマブ６００ｍｇ／イムデビマブ６００ｍｇを調製する場合］における最大投与速度を超えないようにすること。
１４．２．４．　〈皮下注射〉皮下注射時、注射部位は、腹部、大腿部又は上腕部を選び、調製した計４本のシリンジを別々の場所に投与すること。皮下注射時、注射部位反応が報告されているので、同一箇所へ繰り返し注射することは避け、新たな注射部位は各回の注射部位から少なくとも５ｃｍ離すこと。
１４．２．５．　〈皮下注射〉皮下注射時皮膚が敏感な部位、皮下注射時皮膚に異常のある部位＜傷・発疹・発赤・硬結等＞には注射しないこと。
［カシリビマブ６００ｍｇ／イムデビマブ６００ｍｇを調製する場合（点滴静注）］１）．　バイアルからの吸引量カシリビマブ５ｍＬ・イムデビマブ５ｍＬ、必要なバイアル数各１本、（日局生理食塩液量）５０ｍＬ：最大投与速度１８０ｍＬ／時、最小投与時間２０分。
２）．　バイアルからの吸引量カシリビマブ５ｍＬ・イムデビマブ５ｍＬ、必要なバイアル数各１本、（日局生理食塩液量）１００ｍＬ：最大投与速度３３０ｍＬ／時、最小投与時間２０分。
３）．　バイアルからの吸引量カシリビマブ５ｍＬ・イムデビマブ５ｍＬ、必要なバイアル数各１本、（日局生理食塩液量）１５０ｍＬ：最大投与速度４８０ｍＬ／時、最小投与時間２０分。
４）．　バイアルからの吸引量カシリビマブ５ｍＬ・イムデビマブ５ｍＬ、必要なバイアル数各１本、（日局生理食塩液量）２５０ｍＬ：最大投与速度５２０ｍＬ／時、最小投与時間３０分。
外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　高流量酸素を要する又は人工呼吸器管理を要する患者において、本剤投与後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の徴候や症状の悪化（発熱、低酸素症、呼吸困難、不整脈、倦怠感、精神状態変化等）が報告されている〔５．２参照〕。
１５．１．２．　臨床試験において、本剤に対する抗体産生が報告されている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
（１）日本人成人被験者（ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症ではない被験者）
日本人成人被験者（ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症ではない被験者）を対象にカシリビマブ及びイムデビマブそれぞれ１２００～４０００ｍｇ注１）を６０分かけて単回点滴静注した際の薬物動態パラメータ及びそれぞれ６００ｍｇを単回皮下注射した際の薬物動態パラメータは次の通りであった。
表１６‐１　日本人成人被験者における単回点滴静注時のカシリビマブ及びイムデビマブの薬物動態パラメータ
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表１６‐２　日本人成人被験者におけるカシリビマブ及びイムデビマブそれぞれ６００ｍｇ単回皮下注射時の薬物動態パラメータ
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（２）外国人のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症患者
ＣＯＶ‐２０６７試験における１８歳以上のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症患者を対象にカシリビマブ及びイムデビマブそれぞれ６００～４０００ｍｇ注１）を６０分かけて単回点滴静注した際の薬物動態パラメータは次の通りであった（外国人データ）。
表１６‐３　外国人のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症患者における単回点滴静注時のカシリビマブ及びイムデビマブの薬物動態パラメータ
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注１）点滴静注及び皮下注射いずれにおいても、カシリビマブ及びイムデビマブの承認用量はそれぞれ６００ｍｇである。
注２）点滴静注直後の血清中濃度
注３）投与２８日後の血清中濃度
注４）皮下注射後の最高血清中濃度

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症〉
１７．１．１　海外第Ｉ／ＩＩ／ＩＩＩ相試験（ＣＯＶ‐２０６７試験）
１８歳以上のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症患者を対象に、本剤単回点滴静注時の有効性、安全性及び忍容性を評価することを目的として、第Ｉ／ＩＩ／ＩＩＩ相、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。第ＩＩＩ相パートでは、重症化リスク因子を有し酸素飽和度９３％（室内気）以上のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症患者を対象に、主要評価項目である無作為化後２９日目までのＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症に関連のある入院又は理由を問わない死亡（イベント）が認められた被験者の割合を評価した。イベント発現例数は、カシリビマブ６００ｍｇ及びイムデビマブ６００ｍｇ併用投与群では７／７３６例（１．０％）、プラセボ群では２４／７４８例（３．２％）であり、リスク減少率は７０．４％（９５％信頼区間：３１．６％、８７．１％）（Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定、ｐ＝０．００２４）であった。
表１７‐１　ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症に対する有効性
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なお、本試験の主な選択・除外基準は表１７‐２の通りであった。
表１７‐２　主な選択・除外基準
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本試験（第ＩＩＩ相パート）では、重篤な有害事象、投与後３日目までに発現したグレード２以上のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ、投与後２８日目までに発現したグレード２以上の過敏症反応、投与後２８日目までに発現した有害事象で医療機関受診に至った有害事象のみが収集された。有害事象の発現状況は表１７‐３の通りであった。本剤群で報告された副作用は、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ２例（０．２％）であった。［５．１、７．１参照］
なお、グレード分類はＣｏｍｍｏｎ　Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ　Ｃｒｉｔｅｒｉａ　ｆｏｒ　Ａｄｖｅｒｓｅ　Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）等が用いられた。
表１７‐３　有害事象の発現状況
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〈ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の発症抑制〉
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験（ＣＯＶ‐２０６９試験）
家庭内で最初のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２感染者と同居するＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の症状がない１２歳以上の被験者を対象に、本剤単回皮下注射時の有効性及び安全性を評価することを目的として、第ＩＩＩ相、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。本試験では、主要評価項目である無作為化後２９日目までにＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の症状が認められ、かつ症状発現がＲＴ‐ｑＰＣＲ陽性となった検体採取日から１４日以内である被験者（イベント）の割合を評価した。
コホートＡ（ベースラインのＲＴ‐ｑＰＣＲが陰性）において、イベント発現例数はカシリビマブ６００ｍｇ及びイムデビマブ６００ｍｇ併用投与群では１１／７５３例（１．５％）、プラセボ群では５９／７５２例（７．８％）であり、リスク減少率は８１．４％（９５％信頼区間：６５．３％、９０．１％）、オッズ比は０．１７（９５％信頼区間：０．０９０、０．３３２）（ロジスティック回帰分析、Ｐ＜０．０００１）であった。コホートＢ（ベースラインのＲＴ‐ｑＰＣＲが陽性）において、イベント発現例数はカシリビマブ６００ｍｇ及びイムデビマブ６００ｍｇ併用投与群では２９／１００例（２９．０％）、プラセボ群では４４／１０４例（４２．３％）であり、リスク減少率は３１．５％（９５％信頼区間：０．３％、５３．４％）、オッズ比は０．５４（９５％信頼区間：０．２９８、０．９６６）（ロジスティック回帰分析、Ｐ＝０．０３８０）であった。
表１７‐４　家庭内で最初のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２感染者と同居するＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の症状がない被験者に対する有効性
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なお、本試験の主な選択・除外基準は表１７‐５の通りであった。
表１７‐５　主な選択・除外基準
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コホートＡにおける副作用の発現状況は、カシリビマブ６００ｍｇ及びイムデビマブ６００ｍｇ併用投与群４．３％（５７／１３１１例）、プラセボ群２．５％（３２／１３０６例）であった。発現割合が１％以上の副作用は、カシリビマブ６００ｍｇ及びイムデビマブ６００ｍｇ併用投与群は注射部位反応４．０％（５３／１３１１例）、プラセボ群は注射部位反応１．３％（１７／１３０６例）であった。コホートＢにおける副作用の発現状況は、カシリビマブ６００ｍｇ及びイムデビマブ６００ｍｇ併用投与群４．５％（７／１５５例）、プラセボ群４．５％（７／１５６例）であった。発現割合が１％以上の副作用は、カシリビマブ６００ｍｇ及びイムデビマブ６００ｍｇ併用投与群は注射部位反応３．９％（６／１５５例）、プラセボ群はＣＯＶＩＤ‐１９が１．３％（２／１５６例）であった。［５．３、７．４参照］
注１）ｍＦＡＳ：ベースライン時の鼻咽頭ぬぐい検体を用いたＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２のＲＴ‐ｑＰＣＲ検査結果が陽性であった患者集団
注２）（１－カシリビマブ６００ｍｇ及びイムデビマブ６００ｍｇ併用投与群のイベント発現割合／プラセボ群のイベント発現割合）×１００
注３）治験責任医師等により、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症に関連する事象であるか否かが判断された。
注４）治療群、地域（米国、米国以外）、年齢（１２歳以上５０歳未満、５０歳以上）を固定効果としたロジスティック回帰

１８．１　作用機序
カシリビマブ及びイムデビマブは、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２ウイルスのスパイクタンパク質を認識し、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２の宿主細胞への侵入を阻害することにより、ウイルスの増殖を抑制すると考えられている。また、カシリビマブ及びイムデビマブはＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２のスパイクタンパク質に対して異なる部位を認識する。
１８．２　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるウイルス中和活性
野生型のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２の臨床分離株（ＵＳＡ‐ＷＡ１／２０２０株）に対して、カシリビマブ及びイムデビマブ併用は濃度依存的な中和作用を示し、５０％有効濃度（ＥＣ５０）は５ｎｇ／ｍＬであった（Ｖｅｒｏ　Ｅ６細胞）。
ａｌｐｈａ株（Ｂ．１．１．７系統）、ｂｅｔａ株（Ｂ．１．３５１系統）、ｇａｍｍａ株（Ｐ．１系統）、ｄｅｌｔａ株（Ｂ．１．６１７．２及びＡＹ．１系統）、ｋａｐｐａ株（Ｂ．１．６１７．１系統）、ｌａｍｂｄａ株（Ｃ．３７系統）及びｍｕ株（Ｂ．１．６２１系統）の臨床分離株に対するカシリビマブ及びイムデビマブ併用の中和活性のＥＣ５０は野生型の０．１２～２．１９倍であった（Ｖｅｒｏ　Ｅ６細胞）。また、ｏｍｉｃｒｏｎ株（Ｂ．１．１．５２９／ＢＡ．２、ＢＡ．２．１２．１及びＢＡ．４系統）に対するカシリビマブ及びイムデビマブ併用の中和活性のＥＣ５０は野生型の５１３、２３９及び６１７倍であった（Ｖｅｒｏ　Ｅ６細胞）。
ａｌｐｈａ株（Ｂ．１．１．７系統）、ｂｅｔａ株（Ｂ．１．３５１系統）、ｇａｍｍａ株（Ｐ．１系統）、ｄｅｌｔａ株（Ｂ．１．６１７．２、ＡＹ．１及びＡＹ４．２系統）、ｅｐｓｉｌｏｎ株（Ｂ．１．４２７及びＢ．１．４２９系統）、ｉｏｔａ株（Ｂ．１．５２６系統）、ｋａｐｐａ株（Ｂ．１．６１７．１系統）、ｌａｍｂｄａ株（Ｃ．３７系統）及びｍｕ株（Ｂ．１．６２１系統）のスパイクタンパク質の全配列又はその主要変異を導入したシュードウイルス粒子に対するカシリビマブ及びイムデビマブ併用の中和活性のＥＣ５０は野生型もしくはＤ６１４Ｇ変異の０．５５～３．０７倍であった（Ｖｅｒｏ細胞）。
また、ｏｍｉｃｒｏｎ株（Ｂ．１．１．５２９／ＢＡ．１、ＢＡ．１．１、ＢＡ．２、ＢＡ．２．１２．１、ＢＡ．２．７５、ＢＡ．３、ＢＡ．４／ＢＡ．５、ＢＡ．４．６、ＢＮ．１、ＢＱ．１、ＢＱ．１．１、ＸＢＢ及びＸＢＢ．１．５系統）のスパイクタンパク質の全配列を導入したシュードウイルス粒子に対するカシリビマブ及びイムデビマブ併用の中和活性のＥＣ５０はそれぞれＤ６１４Ｇ変異の＞１０１３、＞１４６１、３２５、２７５、８８１、＞１４５７、２０１、＞１６１１、＞１７６４、＞１９１３、＞１３６８、＞１３６８及び＞１７７７倍であった（Ｖｅｒｏ細胞）。［５．４参照］

製造販売会社

中外製薬

販売会社