エバシェルド筋注セット

警告

〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の発症抑制〉ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の予防の基本はワクチンによる予防であり、本剤はワクチンに置き換わるものではない。

禁忌

本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある者。

効能・効果

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の発症抑制。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症〉臨床試験における主な投与経験を踏まえ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者に投与すること〔１７．１．１参照〕。
５．２．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症〉他の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体が投与された高流量酸素を要する又は人工呼吸器管理を要する患者において症状が悪化したとの報告がある〔１５．１．１参照〕。
５．３．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の発症抑制〉ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症に対するワクチン接種が推奨されない者又は免疫機能低下等によりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症に対するワクチン接種で十分な免疫応答が得られない可能性がある者に投与すること。
５．４．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の発症抑制〉ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症患者の同居家族又は共同生活者等の濃厚接触者ではない者に投与すること（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症患者の同居家族又は共同生活者等の濃厚接触者における有効性は示されていない）〔１７．１．２、１７．１．４参照〕。
５．５．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の発症抑制〉本剤の投与対象については最新のガイドラインも参考にすること。
５．６．　〈効能共通〉本剤の中和活性が低いＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株に対しては本剤の有効性が期待できない可能性があるため、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の最新の流行株の情報を踏まえ、最新のガイドライン等も参考に、本剤投与の適切性を検討すること〔１８．２参照〕。

用法・用量

〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症〉
通常、成人及び１２歳以上かつ体重４０ｋｇ以上の小児には、チキサゲビマブ（遺伝子組換え）及びシルガビマブ（遺伝子組換え）としてそれぞれ３００ｍｇを併用により筋肉内注射する。
〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の発症抑制〉
通常、成人及び１２歳以上かつ体重４０ｋｇ以上の小児には、チキサゲビマブ（遺伝子組換え）及びシルガビマブ（遺伝子組換え）としてそれぞれ１５０ｍｇを併用により筋肉内注射する。なお、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株の流行状況等に応じて、チキサゲビマブ（遺伝子組換え）及びシルガビマブ（遺伝子組換え）としてそれぞれ３００ｍｇを併用により筋肉内注射することもできる。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症〉ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の症状が発現してから速やかに投与すること（臨床試験において、症状発現から８日目以降に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていない）。
７．２．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の発症抑制〉本剤の用法及び用量は、１７．「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株の流行状況等を踏まえて選択すること〔１７．１．２参照〕。
７．３．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の発症抑制〉本剤を２回目以降繰り返し投与する場合は、前回の投与から６カ月は間隔をあけること。なお、得られている臨床成績は１０～１４カ月後に再投与された成績である〔１７．１．３参照〕。

合併症・既往歴等のある患者

アナフィラキシーを含む重篤な過敏症があらわれることがあるので、アナフィラキシーショック、アナフィラキシーに対する適切な薬物治療（アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬等）や緊急処置を直ちに実施できるようにしておくこと（また、投与終了後も症状のないことを確認すること）〔１１．１．１参照〕。
９．１．１．　心血管疾患のリスクを有する者又は心血管疾患の既往歴のある者：治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与後に心血管疾患に関連する徴候又は症状が認められた場合は、速やかに受診するよう患者を指導すること。海外第３相試験（ＰＲＯＶＥＮＴ試験）において心筋梗塞、心不全等の重篤な心血管系事象の発現割合がプラセボ投与例（０．３％）に比べ、本剤投与例（０．７％）で高い傾向が報告されており、本剤投与例で発現が報告された患者はいずれも心血管疾患のリスクを有する者又は心血管疾患の既往歴のある者であった。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重篤な過敏症（頻度不明）：アナフィラキシーを含む重篤な過敏症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を直ちに中止し、薬物治療等の適切な処置を行うこと〔８．重要な基本的注意の項参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　局所症状（注射部位）：（１％以上）注射部位反応。
２）．　過敏症：（１％未満）発疹・蕁麻疹。
３）．　その他：（１％未満）注射に伴う反応。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（生殖発生毒性試験は実施していないが、一般にヒトＩｇＧは胎盤を通過することが知られている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁への移行性については不明であるが、一般にヒトＩｇＧは乳汁中へ移行することが知られている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　冷蔵庫から取り出し室温に戻しておくこと。
１４．１．２．　使用前に不溶性異物や変色がないことを目視により確認すること（濁り、変色又は不溶性異物が認められる場合は使用しないこと）。
１４．１．３．　バイアルは振盪しないこと。
１４．１．４．　それぞれ別の滅菌シリンジで、チキサゲビマブ製剤及びシルガビマブ製剤のバイアルから抜き取ること。
１４．１．５．　本剤は保存剤を含まないため、シリンジに抜き取り後は速やかに投与すること（シリンジに抜き取り後すぐに使用せず保存する場合、２～８℃又は室温（２５℃まで）で保存し、４時間以内に使用すること）。
１４．１．６．　バイアル中の残液は廃棄すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　別々のシリンジに抜き取った各製剤を別々の部位に逐次筋肉内注射すること。投与部位は左右の臀部とすること。
１４．２．２．　皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位＜傷・発疹・発赤・硬結等＞には注射しないこと。
２０．１．　凍結を避けること。凍結した場合は使用しないこと。
２０．２．　外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症〉他の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２モノクローナル抗体が投与された高流量酸素を要する又は人工呼吸器管理を要する患者において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の徴候や症状の悪化（発熱、低酸素症、呼吸困難、不整脈、倦怠感、精神状態変化等）が報告されている〔５．２参照〕。

１６．１　血中濃度
健康成人に本剤３００ｍｇ（チキサゲビマブ１５０ｍｇ及びシルガビマブ１５０ｍｇ）を単回筋肉内投与した際の血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった（外国人データ）。
図１６－１　健康成人における単回筋肉内投与時の血清中濃度推移（外国人データ）

表１６－１　健康成人における単回筋肉内投与時の薬物動態パラメータ（外国人データ）
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日本人健康成人に本剤６００ｍｇ（チキサゲビマブ３００ｍｇ及びシルガビマブ３００ｍｇ）を単回筋肉内投与した際の薬物動態パラメータは次のとおりであった。
表１６－２　日本人健康成人における単回筋肉内投与時の薬物動態パラメータ
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１６．２　吸収
日本人健康成人に本剤６００ｍｇ（チキサゲビマブ３００ｍｇ及びシルガビマブ３００ｍｇ）を単回筋肉内投与した際の絶対バイオアベイラビリティは、チキサゲビマブ及びシルガビマブについてそれぞれ５７．８４％及び５４．０４％であった。
１６．５　排泄
母集団薬物動態解析で推定したチキサゲビマブ及びシルガビマブの消失半減期（中央値）はそれぞれ８９日及び８４日であり、静脈内投与時のクリアランスはいずれも０．０４１Ｌ／ｄａｙであった（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症〉
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＴＡＣＫＬＥ試験）
１８歳以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症患者を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験であり、本剤６００ｍｇ（チキサゲビマブ３００ｍｇ及びシルガビマブ３００ｍｇを逐次投与）又はプラセボを単回筋肉内投与した。主要評価項目は、ベースライン時に入院しておらず、症状発現から７日以内に治験薬を投与した被験者（ｍＦＡＳ）における治験薬投与後２９日目までのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の重症化又は理由を問わない死亡の発現（イベント）に基づく相対リスク減少率［（１－本剤群のイベント発現割合／プラセボ群のイベント発現割合）×１００］であった。
主要解析（投与後追跡期間の中央値は本剤群及びプラセボ群ともに８４日）では、イベント発現割合は本剤群４．４％（１８／４０７例）、プラセボ群８．９％（３７／４１５例）であり、相対リスク減少率は５０％（９５％信頼区間：１５％、７１％）であった（ｐ＝０．０１０）。ｍＦＡＳにおける日本人は９例（本剤６００ｍｇ群６例、プラセボ群３例）であり、いずれの被験者でもイベントは認められなかった。
表１７－１　主要評価項目に対する有効性（主要解析）
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なお、本試験の主な選択・除外基準は表１７－２のとおりであった。
表１７－２　主な選択・除外基準
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本剤群の主要解析時点（投与後追跡期間の中央値は８４日）の副作用の発現割合は５．１％（２３／４５２例）であり、発現割合が１％以上の副作用は注射部位疼痛１．８％（８／４５２例）であった。［５．１参照］
〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の発症抑制〉
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験（ＰＲＯＶＥＮＴ試験）
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症に対するワクチンの効果が不十分と考えられる若しくは接種が推奨されない、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染リスクが高い場所若しくは状況に置かれる１８歳以上の被験者を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験であり、本剤３００ｍｇ（チキサゲビマブ１５０ｍｇ及びシルガビマブ１５０ｍｇを逐次投与）又はプラセボを単回筋肉内投与した。主要評価項目は、治験薬投与後１８３日目までのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の症状の発現、かつＲＴ－ＰＣＲ陽性の確認（イベント）に基づく相対リスク減少率［（１－本剤群のイベント発現割合／プラセボ群のイベント発現割合）×１００］であった。
主要解析（投与後追跡期間の中央値は本剤群及びプラセボ群ともに８３日）では、ベースライン時のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＴ－ＰＣＲ検査が陰性又は欠測の被験者（ＦＰＡＳ）において、イベント発現割合は本剤群０．２％（８／３４４１例）、プラセボ群１．０％（１７／１７３１例）であり、相対リスク減少率は７７％（９５％信頼区間：４６％、９０％）であった（ｐ＜０．００１）。
表１７－３　主要評価項目に対する有効性
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より長期間の有効性を検討するために行った追加解析（投与後追跡期間の中央値は本剤群及びプラセボ群ともに１９６日）では、ＦＰＡＳにおいて、イベント発現割合は本剤群０．３％（１１／３４４１例）、プラセボ群１．８％（３１／１７３１例）であり、相対リスク減少率は８３％（９５％信頼区間：６６％、９１％）であった（ｐ＜０．００１）。
なお、本試験の主な選択・除外基準は表１７－４のとおりであった。
表１７－４　主な選択・除外基準
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本剤群の追加解析時点（投与後追跡期間の中央値は１３７日）の副作用の発現割合は８．５％（２９３／３４６１例）であり、発現割合が１％以上の副作用は頭痛１．７％（５９／３４６１例）及び疲労１．２％（４３／３４６１例）であった。［５．４、７．２参照］
１７．１．３　海外第ＩＩＩ相試験（ＰＲＯＶＥＮＴ試験ｓｕｂ－ｓｔｕｄｙ）
海外第ＩＩＩ相試験（ＰＲＯＶＥＮＴ試験）において本剤３００ｍｇ（チキサゲビマブ１５０ｍｇ及びシルガビマブ１５０ｍｇを逐次投与）を単回筋肉内投与した被験者を対象に、初回投与の１０～１４カ月後に本剤３００ｍｇ（チキサゲビマブ１５０ｍｇ及びシルガビマブ１５０ｍｇを逐次投与）を再度単回筋肉内投与した。データカットオフ時点（２回目投与後追跡期間の中央値は１７日）の本剤の副作用の発現割合は２．３％（７／３０５例）であり、発現割合が１％以上の副作用は疲労１．０％（３／３０５例）であった。［７．３参照］
１７．１．４　海外第ＩＩＩ相試験（ＳＴＯＲＭ　ＣＨＡＳＥＲ試験）
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者と接触した可能性があり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症を発症するリスクがある１８歳以上の被験者を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験であり、本剤３００ｍｇ（チキサゲビマブ１５０ｍｇ及びシルガビマブ１５０ｍｇを逐次投与）又はプラセボを単回筋肉内投与した。主要評価項目は、治験薬投与後１８３日目までのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の症状の発現、かつＲＴ－ＰＣＲ陽性の確認（イベント）に基づく相対リスク減少率［（１－本剤群のイベント発現割合／プラセボ群のイベント発現割合）×１００］であった。
主要解析（投与後追跡期間の中央値は本剤群４９日、プラセボ群４８日）では、全体集団（ＦＡＳ）において、イベント発現割合は本剤群３．１％（２３／７４９例）、プラセボ群４．６％（１７／３７２例）であり、相対リスク減少率は３３％（９５％信頼区間：－２６％、６５％）であった（ｐ＝０．２１２）。
表１７－５　主要評価項目に対する有効性（主要解析）
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なお、本試験の主な選択・除外基準は表１７－６のとおりであった。
表１７－６　主な選択・除外基準
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本剤群の追加解析時点（投与後追跡期間の中央値は１２１日）の副作用の発現割合は４．５％（３４／７４９例）であり、発現割合が１％以上の副作用は頭痛１．２％（９／７４９例）であった。［５．４参照］

１８．１　作用機序
チキサゲビマブ及びシルガビマブは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスのスパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）上の各抗体が互いに重複しない部位に同時に結合し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する中和作用を示す。なお、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）、抗体依存性補体沈着（ＡＤＣＤ）及び抗体依存性ナチュラルキラー細胞活性（ＡＤＮＫＡ）はほぼ認められなかった。
１８．２　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるウイルス中和活性
野生型のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の臨床分離株（ＵＳＡ－ＷＡ１／２０２０株）に対して、チキサゲビマブ及びシルガビマブ併用は濃度依存的な中和作用を示し、５０％有効濃度（ＥＣ５０）は１０ｎｇ／ｍＬであった（Ｖｅｒｏ　Ｅ６細胞）。
ａｌｐｈａ株（Ｂ．１．１．７系統）、ｂｅｔａ株（Ｂ．１．３５１系統）、ｇａｍｍａ株（Ｐ．１系統）、ｄｅｌｔａ株（Ｂ．１．６１７．２系統）、ｉｏｔａ株（Ｂ．１．５２６系統）、ｋａｐｐａ株（Ｂ．１．６１７．１系統）及びｅｐｓｉｌｏｎ株（Ｂ．１．４２７／Ｂ．１．４２９系統）の臨床分離株に対して、チキサゲビマブ及びシルガビマブ併用の中和活性のＥＣ５０は野生型の０．３～３．８倍であった。また、ａｌｐｈａ株（Ｂ．１．１．７系統）、ｂｅｔａ株（Ｂ．１．３５１系統）、ｇａｍｍａ株（Ｐ．１系統）、ｄｅｌｔａ株（Ｂ．１．６１７．２、ＡＹ．１／ＡＹ．２系統）、ｅｔａ株（Ｂ．１．５２５系統）、ｉｏｔａ株（Ｂ．１．５２６系統）、ｋａｐｐａ株（Ｂ．１．６１７．１系統）、ｌａｍｂｄａ株（Ｃ．３７系統）、ｍｕ株（Ｂ．１．６２１系統）、ｅｐｓｉｌｏｎ株（Ｂ．１．４２７／Ｂ．１．４２９系統）及びｚｅｔａ株（Ｐ．２系統）のスパイクタンパク質の主要変異を有するシュードウイルス粒子に対して、チキサゲビマブ及びシルガビマブ併用の中和活性のＥＣ５０は野生型の０．７～７．５倍であった。
ｏｍｉｃｒｏｎ株（Ｂ．１．１．５２９系統）のうち、ＢＡ．１、ＢＡ．１．１、ＢＡ．２及びＢＡ．５系統の臨床分離株に対して、チキサゲビマブ及びシルガビマブ併用の中和活性のＥＣ５０はそれぞれ野生型の１２～３０、１７６、５．４及び２．８～１６倍であった。また、ＢＡ．１、ＢＡ．１．１、ＢＡ．２、ＢＡ．２．１２．１、ＢＡ．２．７５、ＢＡ．２．７５．２、ＢＡ．３、ＢＡ．４．６、ＢＡ．４／ＢＡ．５、ＢＦ．７、ＢＪ．１、ＢＮ．１、ＢＱ．１、ＢＱ．１．１、ＸＢＢ及びＸＢＢ．１．５系統のスパイクタンパク質の主要変異を有するシュードウイルス粒子に対して、チキサゲビマブ及びシルガビマブ併用の中和活性のＥＣ５０はそれぞれ野生型の１３２～１８３、４２４、３．２、５、２．４～１５、＞５０００、１６、＞１０００、３３～６５、＞５０００、２２８～４２４、６８、＞２０００、＞２０００、＞１４００及び＞５０００倍であった。［５．６参照］
１８．３　耐性
１８．３．１　非臨床試験成績
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質を発現する組換え水疱性口内炎ウイルスをチキサゲビマブ及びシルガビマブ併用下で継代培養したところ逃避変異は同定されなかった。
１８．３．２　臨床試験成績
ＴＡＣＫＬＥ試験において、ベースライン時点及び治験薬投与後におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の塩基配列データが得られた本剤群の１８例のうち、６例で本剤投与後にアレル頻度３％以上の新たな変異が計３５種類認められた。そのうち１６種類の変異をそれぞれ有するシュードウイルス粒子に対して、チキサゲビマブ及びシルガビマブ併用の中和活性が検討され、ＥＣ５０は野生型の１０倍未満であった。

製造販売会社

アストラゼネカ

販売会社