ベネフィクス静注用２０００

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効能・効果

血友病Ｂ（先天性血液凝固第９因子欠乏症）患者における出血傾向の抑制。

用法・用量

本剤は製剤に添付された溶解液を全量用いて溶解し、数分かけて緩徐に静脈内に注射する。初回用量は通常、本剤５０国際単位／ｋｇとするが、患者の状態に応じて適宜増減できる。また、次回以降は患者の状態、血液凝固第９因子の上昇値［（国際単位／ｄＬ）／（国際単位／ｋｇ）］に応じて適宜増減する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤を含む血液凝固第９因子製剤の投与は、個々の患者に応じて用量調節が必要である。用量及び投与期間は、血液凝固第９因子欠乏の程度、出血の部位と程度及び患者の臨床症状により決定すること。
７．２．　本剤の回収率はヒト血漿由来の血液凝固第９因子製剤の回収率より低い可能性があるため、投与量の調節を考慮すること〔１６．１参照〕。
７．３．　血液凝固第９因子活性測定等によりモニタリングすること（特に外科的処置の場合は留意すること）。臨床症状、血液凝固第９因子活性、薬物動態パラメータ（血液凝固第９因子の上昇値等）を考慮し、用量を調節すること。
７．４．　投与速度が速すぎると注射部位疼痛等が発現するおそれがあるので、患者の状態をみながら１分間に４ｍＬを超えない速度でゆっくり注入すること。
７．５．　用量は、次に基づいて算出すること。
必要な第９因子単位＝体重（ｋｇ）×血液凝固第９因子の目標上昇値（％又は国際単位／ｄＬ）×血液凝固第９因子の上昇値の逆数（国際単位／ｄＬあたりの国際単位／ｋｇ）。
血液凝固第９因子の上昇値［（国際単位／ｄＬ）／（国際単位／ｋｇ）］：本剤投与前から本剤投与３０分後の第９因子の増加量を体重あたりの投与量（国際単位／ｋｇ）で除した値として求める。
７．６．　出血エピソード及び外科手術における用量は、国内外の最新のガイドラインも参照のこと。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の投与は、血友病の治療経験をもつ医師のもとで開始すること。
８．２．　本剤の投与によりアナフィラキシーを含むアレルギー反応があらわれることがあるので、患者に対しては、アレルギー反応の初期症状が認められた場合には、本剤の投与を中止し、症状や重症度に応じて、直ちに医師に連絡するよう、あらかじめ、説明すること〔９．１．１－９．１．３、１１．１．１参照〕。
８．３．　患者の血中に血液凝固第９因子に対するインヒビター発生するおそれがある。
本剤を投与しても予想した止血効果が得られない場合には、インヒビター発生を疑い、血液凝固第９因子回収率や血液凝固第９因子に対するインヒビターの検査を行う等注意深く対応し、適切な処置を行うこと〔９．１．２、１１．１．１参照〕。
８．４．　本剤の持続注入に対する安全性と有効性は確立されていないため、持続注入の際は、血友病治療に十分な知識及び経験のある医師の下で行うこと〔１５．１．２参照〕。
８．５．　薬効の減弱が認められた場合には、投与量の再検討や必要に応じて血液凝固第９因子に対するインヒビターの測定を行うこと。
９．１．１．　本剤の成分に対し過敏症又はハムスターたん白質に対し過敏症の既往歴のある患者〔８．２、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　ヒト血漿由来の血液凝固第９因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者：過敏症の既往歴のある患者には、血液凝固第９因子に対するインヒビターの有無を確認すること〔８．２、８．３、９．１．３、１１．１．１参照〕。
９．１．３．　血液凝固第９因子に対するインヒビターが発生した患者：アレルギー反応の発現の可能性を考慮して、投与初期（約１０～２０実投与日）はアレルギー反応に対する適切な処置が可能な医師のもとで投与すること（血液凝固第９因子投与によりアナフィラキシーのリスクが増加する可能性がある）〔８．２、９．１．２、１１．１．１参照〕。
９．１．４．　術後の患者、血栓塞栓性事象のリスクのある患者、線維素溶解の徴候又は播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）のある患者：投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること〔１１．１．２参照〕。
肝機能障害患者：投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること〔１１．１．２参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）：蕁麻疹、悪寒、血管浮腫、呼吸困難、血圧低下、頻脈等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．２、８．３、９．１．１－９．１．３参照〕。
１１．１．２．　血栓症（頻度不明）〔９．１．４、９．３肝機能障害患者の項、９．７．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　眼：（１％未満）霧視。
２）．　消化管：（２％以上）嘔気、（１％未満）嘔吐。
３）．　投与部位：（２％以上）注射部位反応、注射部位疼痛。
４）．　精神神経系：（２％以上）頭痛、浮動性めまい、（１～２％未満）味覚異常、（１％未満）振戦。
５）．　呼吸器：（１％未満）呼吸困難、咳嗽、低酸素症、胸部不快感。
６）．　皮膚：（２％以上）発疹、蕁麻疹、（１％未満）蜂巣炎。
７）．　その他：（１～２％未満）潮紅、（１％未満）発熱、悪寒、静脈炎。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること（生殖発生毒性試験は実施していない）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

９．７．１．　新生児：投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること〔１１．１．２参照〕。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　調製前に、本剤及び添付溶解液を室温に戻しておくこと。本剤は、添付溶解液（０．２３４％塩化ナトリウム液、５ｍＬ）全量で溶解し、全量の溶解液をフィルター付バイアルアダプターでバイアルから抜き取ること。
１４．１．２．　他剤と同じチューブを使用しないこと（また、同じ容器で混合しないこと）。
１４．１．３．　可塑剤としてＤＥＨＰ［ｄｉ－（２－ｅｔｈｙｌｈｅｘｙｌ）ｐｈｔｈａｌａｔｅ；フタル酸ジ－（２－エチルヘキシル）］を含むポリ塩化ビニル製の輸液セット等を使用した場合、ＤＥＨＰが製剤中に溶出するので、ＤＥＨＰを含む輸液セット等の使用を避けること。
１４．１．４．　本剤は保存剤を含有していないので、溶解後３時間以内に使用すること。
１４．１．５．　使用後の残液は細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　本剤投与においてチューブ又はシリンジ中に赤血球凝集が起きたとの報告がある。これに関連する有害事象の報告はない。赤血球凝集の可能性を最小限に抑えるため、シリンジに血液を入れないようにし、チューブ又はシリンジに赤血球凝集が認められた場合には全て（チューブ、シリンジ及び本剤溶液）を廃棄し、新しい製品を用いて再投与すること。
１４．３．　薬剤交付時の注意１４．３．１．　子供の手の届かないところに保管すること。
１４．３．２．　使用済みの医療機器等の処理については、主治医の指示に従うこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　本剤による免疫寛容導入療法の安全性と有効性は確立されていない。なお、海外において、血液凝固第９因子に対するインヒビターを有しかつ血液凝固第９因子に過敏症の既往のある血友病Ｂ患者では、血液凝固第９因子製剤に伴う免疫寛容導入療法後に、ネフローゼ症候群を発現したとの報告がある。
１５．１．２．　海外において、中心静脈カテーテルにより、本剤を持続注入された患者では、血栓塞栓性事象が報告されている。また、重症疾患のある新生児において、生命を脅かす上大静脈症候群が発現したとの報告もある〔８．４参照〕。

１６．１　血中濃度
日本人血友病Ｂ患者３例において本剤５０国際単位／ｋｇを１０分間以上かけて単回投与した結果、回収率は２３．３～３２．７％であった。本剤は１国際単位／ｋｇあたり血液凝固第ＩＸ因子の上昇値を０．５２～０．７３国際単位／ｄＬ上昇させた。消失半減期の範囲（補足）は１３．６～２７．１時間であった。本剤５０国際単位／ｋｇの６ヵ月間の治療後の薬物動態は初回投与時と同様であり、本剤の薬物動態に繰り返し投与による変化はみられなかった。血友病Ｂ患者を対象とし海外で実施された臨床試験での本剤７５国際単位／ｋｇ単回投与時の薬物動態パラメータは、年齢層の同じ日本人のデータと同様の値を示していた。主な薬物動態パラメータを次に示す。
表　日本人及び外国人血友病Ｂ患者における本剤初回投与後の薬物動態パラメータ
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本剤の回収率はヒト血漿由来の血液凝固第ＩＸ因子よりも２８％低かった（海外データ）。この回収率の違いはヒト血漿由来血液凝固第ＩＸ因子と遺伝子組換え血液凝固第ＩＸ因子の分子構造上の違いが関係していると考えられる。［７．２参照］

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第Ｉ／ＩＩ相試験
国内臨床試験の評価対象３例において、６ヵ月間の治療期間中に認められた合計４９件の出血エピソードに対し、本剤の止血効果が検討された。計４９件の出血エピソードのうち、４６件（９３．９％）では、本剤の１回又は２回の投与で止血し得た（それぞれ７３．５％及び２０．４％）。治療的投与（合計６７回）の有効性（止血に要した２回目以降の投与回数も対象）は、関節内出血の９２．６％及び軟部組織／筋肉内出血の７７．５％で「著効」又は「有効」と判定された。「無効」と判定された投与はなかった。
表１　日本人血友病Ｂ患者における治療的投与に対する出血部位別有効性評価（％）
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副作用を発現した被験者はいなかった。
１７．１．２　海外第Ｉ／ＩＩ相試験（３０１試験）
６歳未満の外国人小児血友病Ｂ患者において、１６例に認められた合計６０件の関節内及び軟部組織／筋肉内の出血エピソードに対し、本剤の止血効果が検討された。計６０件の出血エピソードのうち、５３件（８８．３％）では、本剤の１回又は２回の投与で止血し得た（それぞれ６８．３％及び２０．０％）。治療的投与の有効性（最初の投与に対する評価のみ）は、関節内出血の８１．３％及び軟部組織／筋肉内出血の８８．６％で「著効」又は「有効」と判定された。また「無効」と判定された投与はなかった。
表２　外国人小児血友病Ｂ患者における治療的投与に対する出血部位別有効性評価（％）
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副作用の発現率は１６．０％（４／２５例）であった。主な副作用は、一般的全身障害の臨床検査異常８．０％（２／２５例）、アレルギー反応４．０％（１／２５例）、皮膚及び付属器障害の発疹８．０％（２／２５例）及び蕁麻疹４．０％（１／２５例）、血液及びリンパ系障害の第ＩＸ因子抑制４．０％（１／２５例）、呼吸器系障害の咳嗽増加４．０％（１／２５例）、処置に至った局所反応４．０％（１／２５例）であった。
１７．１．３　海外第ＩＩＩ相試験（３０２試験）
外国人の血友病Ｂ患者において、１８例に認められた合計１００件の出血エピソードに対し、本剤の止血効果が検討された。計１００件の出血エピソードのうち、８１件（８１．０％）では、本剤の１回又は２回の投与で止血し得た（それぞれ５３．０％及び２８．０％）。治療的投与の有効性（最初の投与に対する評価のみ）は、関節内出血の８７．３％及び軟部組織／筋肉内出血の７９．３％で「著効」又は「有効」と判定された。また関節内出血の４．２％（３件）の投与が「無効」と判定された。軟部組織／筋肉内出血では「無効」と判断された投与はなかった。
表３　外国人血友病Ｂ患者における治療的投与に対する出血部位別有効性評価（％）
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副作用の発現率は１７．４％（４／２３例）であった。主な副作用は、一般的全身障害の注射部位反応８．７％（２／２３例）、臨床検査異常８．７％（２／２３例）及び注射部位疼痛４．３％（１／２３例）、その他のカテーテル関連事象４．３％（１／２３例）、神経系障害の浮動性めまい４．３％（１／２３例）であった。
１７．１．４　海外第ＩＩＩ相試験（３０４試験）
外国人血友病Ｂ患者において、１５例に認められた合計８４件の出血エピソードに対し、本剤の止血効果が検討された。計８４件の関節内及び軟部組織／筋肉内の出血エピソードのうち、７８件（９２．９％）では、本剤の１回又は２回の投与で止血し得た（それぞれ８２．１％及び１０．７％）。治療的投与の有効性（最初の投与に対する評価のみ）は、関節内出血の８５．４％及び軟部組織／筋肉内出血の８６．１％で「著効」又は「有効」と判定された。また「無効」と判定された投与はなかった。
表４　外国人血友病Ｂ患者における治療的投与に対する出血部位別有効性評価（％）
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副作用の発現率は８．８％（３／３４例）であった。主な副作用は、一般的全身障害の頭痛２．９％（１／３４例）、消化管系障害の悪心２．９％（１／３４例）、神経系障害の浮動性めまい２．９％（１／３４例）、特殊感覚器障害の味覚倒錯２．９％（１／３４例）であった。

１８．１　作用機序
本剤は、遺伝子組換え血液凝固第ＩＸ因子を有効成分とし、その構造及び機能的特性は内因性血液凝固第ＩＸ因子と類似している。血液凝固第ＩＸ因子は内因性凝固系で血液凝固第ＸＩａ因子により活性化されるのと同時に、外因性凝固系で血液凝固第ＶＩＩ因子／組織因子複合体によって活性化される。活性化された血液凝固第ＩＸ因子は、活性化血液凝固第ＶＩＩＩ因子と共に血液凝固第Ｘ因子を活性化する。この結果、最終的にプロトロンビンをトロンビンに変換する。トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリンに変換し、血餅が生じる。本剤による補充療法により血液凝固第ＩＸ因子の血漿中レベルを増加し、その結果、血液凝固第ＩＸ因子欠乏状態を一時的に矯正し、出血のコントロールを可能とする。

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ファイザー

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