ノボエイト静注用３０００

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効能・効果

血液凝固第８因子欠乏患者における出血傾向の抑制。

用法・用量

本剤を添付の溶解液全量で溶解し、１～２ｍＬ／分で緩徐に静脈内に注射する。
通常、１回体重１ｋｇ当たり１０～３０国際単位を投与するが、症状に応じて適宜増減する。
定期的に投与する場合、通常、体重１ｋｇ当たり２０～４０国際単位を隔日投与、又は２０～５０国際単位を週３回投与し、１２歳未満の小児に対しては体重１ｋｇ当たり２５～５０国際単位を隔日投与、又は２５～６０国際単位を週３回投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
１国際単位（ＩＵ）の第８因子活性は健常人の血漿１ｍＬ中の第８因子活性に相当する。必要量は、体重１ｋｇ当たり１ＩＵの第８因子の投与により血漿第８因子活性が２ＩＵ／ｄＬ上昇するという経験則より、次の計算式に基づいて算出すること。
必要な単位（ＩＵ）＝体重（ｋｇ）×第８因子の目標上昇値（％又はＩＵ／ｄＬ）×０．５（ＩＵ／ｋｇ／ＩＵ／ｄＬ）。
出血症状の程度に応じて必要な期間、次に示す第８因子活性（％又はＩＵ／ｄＬ）を下回らないように維持する。用量及び投与の間隔は臨床的な効果が得られるように個々の症例に応じて調整すること。
［出血エピソード及び外科手術における用量の指標］
１）．　出血：
①．　軽度（関節内出血、筋肉内出血又は口腔内出血の早期）：必要な第８因子活性値２０～４０（％）（ＩＵ／ｄＬ）、投与の間隔は１２～２４時間毎、治療期間は疼痛が改善し、出血エピソードが回復するまで。
②．　中等度（より進行した関節内出血、筋肉内出血又は血腫）：必要な第８因子活性値３０～６０（％）（ＩＵ／ｄＬ）、投与の間隔は１２～２４時間毎、治療期間は疼痛や急性の障害が回復するまで３～４日又はそれ以上。
③．　重度（生命を脅かす出血）：必要な第８因子活性値６０～１００（％）（ＩＵ／ｄＬ）、投与の間隔は８～２４時間毎、治療期間は危機的状況から脱するまで。
２）．　外科手術：
①．　小手術（抜歯を含む）：必要な第８因子活性値３０～６０（％）（ＩＵ／ｄＬ）、投与の間隔は２４時間毎、治療期間は必要に応じて回復するまで。
②．　大手術：必要な第８因子活性値８０～１００（％）（ＩＵ／ｄＬ）（手術前～術後）、８～２４時間毎に注射し、第８因子レベルを創傷が治癒するまで維持する。引き続き７日間、第８因子レベルを３０～６０％（ＩＵ／ｄＬ）に維持する。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　患者の血中に血液凝固第８因子に対するインヒビター発生するおそれがある。
特に、血液凝固第８因子製剤による補充療法開始後、投与回数が少ない時期（補充療法開始後の比較的早期）や短期間に集中して補充療法を受けた時期にインヒビター発生しやすいことが知られている。本剤を投与しても予想した止血効果が得られない場合には、インヒビター発生を疑い、血液凝固第８因子回収率や血液凝固第８因子に対するインヒビターの検査を行うなど注意深く対応し、適切な処置を行うこと。
８．２．　本剤の在宅自己注射は、医師がその妥当性を慎重に検討し、患者又はその家族が適切に使用可能と判断した場合のみに適用すること。本剤を在宅自己注射で処方する際には、使用方法等の患者教育を十分に実施した後、在宅にて適切な治療が行えることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、患者又はその家族に対し本剤の注射により発現する可能性のある副作用等についても十分説明し、在宅自己注射後何らかの異常の認められた場合や投与後の止血効果が不十分な場合には速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。在宅自己注射適用後、在宅自己注射の継続が困難な場合には、医師の管理下で慎重に観察するなど、適切な対応を行うこと。
９．１．１．　ハムスター細胞由来の生物学的製剤に過敏症の既往歴のある患者。
９．１．２．　本剤の成分又は他の第８因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（頻度不明）：じん麻疹、胸部圧迫感、喘鳴、低血圧、過敏症等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（１％未満）発疹。
２）．　肝臓：（１％以上）肝酵素上昇（ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇等）。
３）．　循環器：（１％未満）高血圧、心拍数増加、洞頻脈。
４）．　精神神経系：（１％未満）めまい、頭痛、不眠症。
５）．　筋・骨格：（１％未満）筋骨格硬直。
６）．　注射部位：（１％以上）注射部位反応（紅斑等）。
７）．　その他：（１％未満）浮腫、発熱、疲労、熱感。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に高齢者では生理機能が低下している）。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（生殖発生毒性試験は実施されていない）。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　添付の溶解液以外は使用しないこと。
１４．１．２．　他の製剤と混注しないこと。
１４．１．３．　溶解後の保存（１）．　溶解後は直ちに使用すること。
（２）．　溶解後、２～８℃で保存する場合は２４時間以内に使用し、３０℃以下で保存する場合は４時間以内に使用する（３０℃以下で４時間を超えて保存する場合、分解物が認められる可能性がある）。
（３）．　溶解した液はバイアル中にて保存すること。
１４．１．４．　使用後の残液は細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意溶解時に沈殿・混濁が認められるものや溶解後に凍結したものは使用しないこと。
１４．３．　薬剤交付時の注意１４．３．１．　患者が家庭で保存する場合においては、冷蔵庫内での保存が望ましいが取り出して４０℃以下で保存した場合使用期限を超えない範囲で次の期間内は使用できる（再び冷蔵庫に戻さない）：１）３０℃を超えない場合１２ヵ月以内、２）３０℃超の場合３ヵ月以内。
１４．３．２．　冷蔵庫の外で保存した場合は、再び冷蔵庫に戻さないように指導すること。
１４．３．３．　子供による誤用等を避けるため、薬剤の保管に十分注意すること。
１４．３．４．　光の影響を防ぐために、薬剤バイアルは外箱に入れた状態で保存すること。
１４．３．５．　使用済みの医療機器の処理については、主治医の指示に従うこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報本剤はｖｏｎ　Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子を含んでいない。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与時の薬物動態
１２歳以上の日本人及び外国人の重症型血友病Ａ患者（ＦＶＩＩＩ活性が１％以下）を対象に、本剤（５０ＩＵ／ｋｇ）を静脈内単回投与した際の薬物動態パラメータは次のとおりであった。
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　単回投与時の薬物動態（小児）
小児の重症型血友病Ａ患者（ＦＶＩＩＩ活性が１％以下）を対象に、本剤（５０ＩＵ／ｋｇ）を静脈内単回投与した際の薬物動態パラメータは次のとおりであった（外国人データ）。
→図表を見る（PDF）

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　第ＩＩＩ相国際共同試験（ＮＮ７００８‐３５４３試験）
治療歴（１５０曝露日以上）のある１２～６５歳のインヒビターを保有しない重症型（ＦＶＩＩＩ活性が１％以下）の血友病Ａ患者１５０例（日本人９例を含む）を対象に、定期補充療法及び出血時治療における本剤の安全性及び有効性を検討した。
定期補充療法には本剤を週３回２０～５０ＩＵ／ｋｇ又は２日に１回２０～４０ＩＵ／ｋｇ投与した。出血時には治験責任医師の判断に従い、血漿ＦＶＩＩＩ活性が０．５ＩＵ／ｍＬ以上になるように本剤が投与された。また、手術時は治験責任医師の判断に従い、ＦＶＩＩＩトラフ値が０．５ＩＵ／ｍＬ超になるように投与された。その結果、全被験者における全出血エピソードに基づく年換算の推定出血率は、６．５回／人・年（９５％信頼区間：５．３－８．０回／人・年）であった。１５０例中１０５例／４９９件の出血のうち、３３２件（６６．５％）は自然出血であり、大部分（４４９件、９０．０％）は軽度又は中等度の出血であった。最も出血が多かった部位（３７３件、７４．７％）は関節であった。止血効果は４９９件の出血のうち、４０３件（８０．８％）が「著効」又は「有効」、６２件（１２．４％）が「やや有効」、１２件（２．４％）が「無効」、２２件（４．４％）が不明であった。また、４４６件（８９．４％）は本剤の１～２回の投与で止血した。９件の手術（大手術８件、小手術１件）の止血治療はいずれも「著効」又は「有効」であった。
１５０例中１１例（７．３％）に１７件の副作用が報告された。そのほとんどは非重篤であったが、２例に４件の重篤な副作用（高血圧、洞性頻脈、不眠症、肝酵素上昇）が報告された。第ＶＩＩＩ因子インヒビターの発生は認められなかった。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験（ＮＮ７００８‐３５４５試験）（小児）
治療歴（５０曝露日以上）のある１２歳未満のインヒビターを保有しない重症型（ＦＶＩＩＩ活性が１％以下）の血友病患者６３例を対象に、定期補充療法及び出血時における有効性及び安全性を検討した。
定期補充療法には本剤を週３回２５～６０ＩＵ／ｋｇ又は２日に１回２５～５０ＩＵ／ｋｇを投与した。出血時には治験責任医師の判断に従い、血漿ＦＶＩＩＩ活性が０．５ＩＵ／ｍＬ以上になるように本剤が投与された。その結果、全被験者における全出血エピソードの年換算の推定出血率は、５．３回／人・年（９５％信頼区間：３．９－７．３回／人・年）であった。６３例中４１例／１２６件の出血のうち、８４件（６６．７％）は外傷出血であり、大部分（１１５件、９１．３％）は軽度又は中等度の出血であった。最も出血が多かった部位（５９件、４６．８％）は関節であった。止血効果は１２６件の出血のうち、１１６件（９２．１％）が「著効」又は「有効」、５件（４．０％）が「やや有効」、２件（１．６％）が「無効」、３件（２．４％）が不明であった。また、１２０件（９５．２％）は本剤の１～２回の投与で止血した。
６３例中１例に２件の副作用が報告されたが、いずれも非重篤であった。第ＶＩＩＩ因子インヒビターの発生は認められなかった。
１７．１．３　第ＩＩＩ相国際共同試験（ＮＮ７００８‐３５６８試験）（継続試験）
ＮＮ７００８‐３５４３試験、ＮＮ７００８‐３５４５試験、薬物動態試験のいずれか１試験を完了した重症型血友病Ａ患者１８７例（日本人５例を含む）を対象に、定期補充療法及び出血時治療における本剤の安全性及び有効性を検討した。
定期補充療法には本剤を週３回２０～６０ＩＵ／ｋｇ又は２日に１回２０～５０ＩＵ／ｋｇを投与した。出血時には治験責任医師の判断に従い、血漿ＦＶＩＩＩ活性が０．５ＩＵ／ｍＬ以上になるように本剤が投与された。また、手術時は治験責任医師の判断に従い、ＦＶＩＩＩトラフ値が０．５ＩＵ／ｍＬ超になるように投与された。その結果、全被験者における全出血エピソードの年換算の推定出血率は、３．５回／人・年（９５％信頼区間：２．９－４．３回／人・年）であった。１８７例中８６例／３６６件の出血のうち、多く（２４１件、６５．８％）は自然出血であったが、６～１２歳未満の小児では外傷出血の割合が高かった（２３件中２０件、８７．０％）。出血の大部分（３１５件、８６．１％）は軽度又は中等度の出血であった。最も出血が多かった部位（２８５件、７７．９％）は関節であった。止血効果は３６６件の出血のうち、３１９件（８７．２％）が「著効」又は「有効」、４４件（１２．０％）が「やや有効」、３件（０．８％）が「無効」であった。また、３３２件（９０．７％）は本剤の１～２回の投与で止血した。２件の大手術の止血治療はいずれも「著効」又は「有効」であった。
１８７例中２例に３件の副作用が報告されたが、いずれも非重篤であった。第ＶＩＩＩ因子インヒビターの発生は認められなかった。

１８．１　作用機序
本剤は血液凝固第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）のＢドメインから２１個のアミノ酸以外を切断した構造をもち、活性化されると内因性の活性型ＦＶＩＩＩと同様の分子形態となり、血液凝固因子としての薬理作用を示す。
１８．２　止血効果（Ｉｎ　ｖｉｖｏ試験）
血友病Ａマウス（ＦＶＩＩＩノックアウト：ＦＶＩＩＩ‐ＫＯ）の尾出血モデル及び膝部損傷モデルにおいて止血効果が認められた。
また、血友病Ａイヌにおいて全血凝固時間が正常化した。

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