イデルビオン静注用３５００

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効能・効果

血液凝固第９因子欠乏患者における出血傾向の抑制。

用法・用量

本剤を添付の溶解液全量で溶解し、緩徐に静脈内に注射する。
通常、１回体重１ｋｇ当たり５０国際単位を投与するが、患者の状態に応じて適宜増減する。
定期的に投与する場合、通常、体重１ｋｇ当たり３５～５０国際単位を７日に１回投与する。また、患者の状態に応じて、体重１ｋｇ当たり７５国際単位の１４日に１回投与に変更することもできる。さらに、１４日に１回投与し、６ヵ月以上状態が安定している１２歳以上の患者では、体重１ｋｇ当たり１００国際単位の２１日に１回投与に変更することもできる。なお、いずれの投与間隔においても投与量は適宜調節するが、７日又は１４日に１回投与の場合は１回体重１ｋｇ当たり７５国際単位を、２１日に１回投与の場合は１回体重１ｋｇ当たり１００国際単位を超えないこと。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　体重１ｋｇ当たり本剤１国際単位（ＩＵ）を投与することにより循環血漿中の血液凝固第９因子レベルが１２歳以上の患者では１．３％（１．３ＩＵ／ｄＬ）、１２歳未満では１％（１ＩＵ／ｄＬ）上昇することが見込まれる。
なお、患者の状態と反応により調整すること。必要量は次の計算式に基づき算出すること。
必要量（ＩＵ）＝体重（ｋｇ）×血液凝固第９因子の目標上昇値（％又はＩＵ／ｄＬ）×上昇値の逆数［（ＩＵ／ｋｇ）／（ＩＵ／ｄＬ）］。
７．２．　急性出血時又は周術期に使用する場合は、血液凝固第９因子活性の測定を行うなど患者の状態を観察し、次を参考に投与量及び投与間隔を調節すること。血液凝固第９因子の活性に到達し維持されるようにすること。
［急性出血時における投与量設定及び投与間隔の目安］
１）．　軽度及び中等度（例：関節出血、筋出血、口腔内出血）：必要な血液凝固第９因子レベル３０～６０（％又はＩＵ／ｄＬ）、通常、単回投与で十分である。さらに出血所見が認められる場合、４８～７２時間後に追加投与すること。
２）．　重度（例：生命を脅かす出血、腸腰筋を含む深部の筋出血）：必要な血液凝固第９因子レベル６０～１００（％又はＩＵ／ｄＬ）、初めの週では４８～７２時間ごとに追加投与。出血が停止し、治癒するまで、維持用量を週１回投与する。
［周術期における投与量設定及び投与間隔の目安］
１）．　小手術（合併症のない抜歯を含む）：必要な初回血液凝固第９因子レベル５０～８０（％又はＩＵ／ｄＬ）、通常、単回投与で十分である。必要に応じ、出血が停止し治癒するまで４８～７２時間後に追加投与を行う。
２）．　大手術：必要な初回血液凝固第９因子レベル６０～１００（％又はＩＵ／ｄＬ）、初めの週では４８～７２時間ごとに追加投与。出血が停止し、治癒するまで、維持用量を週１～２回投与する。
７．３．　定期的な投与について、７日に１回の投与から１４日に１回の投与に変更、又は定期的な投与について、１４日に１回の投与から２１日に１回の投与に変更する場合は、直近の出血状況等、患者の状態を考慮して変更の要否を判断すること。ただし、２１日に１回投与への変更は、１４日に１回投与において安定した用量で６ヵ月以上状態が安定している場合に限り変更できるものであること。また、投与間隔延長後に出血が増加した場合は、速やかに用法及び用量の変更を検討すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の投与は、血友病の治療経験をもつ医師のもとで開始すること。
８．２．　患者の血中に血液凝固第９因子に対するインヒビター発生するおそれがある。
本剤を投与しても予想した止血効果が得られない場合には、インヒビター発生を疑い、血液凝固第９因子回収率や血液凝固第９因子に対するインヒビターの検査を行うなど注意深く対応し、適切な処置を行うこと。
８．３．　十分な血液凝固第９因子レベルに到達・維持していることを確認するため、必要に応じ、血漿中血液凝固第９因子レベルをモニタリングすること。
８．４．　本剤の在宅自己注射は、医師がその妥当性を慎重に検討し、患者又はその家族が適切に使用可能と判断した場合のみに適用すること。本剤を在宅自己注射で処方する際には、使用方法等の患者教育を十分に実施したのち、在宅にて適切な治療が行えることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、患者又はその家族に対し本剤の注射により発現する可能性のある副作用等についても十分説明し、在宅自己注射後何らかの異常が認められた場合や注射後の止血効果が不十分な場合には速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。在宅自己注射適用後、在宅自己注射の継続が困難な場合には、医師の管理下で慎重に観察するなど、適切な対応を行うこと。
９．１．１．　本剤の有効成分及び添加剤に対し過敏症、又はハムスター由来蛋白質に対し過敏症の既往歴のある患者。
９．１．２．　血液凝固第９因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者：過敏症の既往歴のある患者には、血液凝固第９因子に対するインヒビターの有無を確認すること〔９．１．３参照〕。
９．１．３．　血液凝固第９因子に対するインヒビターが発生した患者：急性過敏症反応の徴候及び症状を慎重に観察し、本剤投与初期には特に注意すること（血液凝固第９因子投与によりアナフィラキシーのリスクが増加する可能性がある）〔９．１．２、１１．１．１参照〕。
９．１．４．　術後の患者、血栓塞栓性事象のリスクのある患者、線維素溶解の徴候又は播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）のある患者：投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること〔１１．１．２参照〕。
肝機能障害患者：投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること〔１１．１．２参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：血管浮腫、悪寒、じん麻疹、血圧低下、頻脈、呼吸困難等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔９．１．３参照〕。
１１．１．２．　血栓塞栓症（頻度不明）〔９．１．４、９．３肝機能障害患者の項、９．７．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液及びリンパ系障害：（頻度不明）インヒビター発現。
２）．　神経系障害：（１～２％未満）浮動性めまい、頭痛。
３）．　免疫系障害：（１％未満）過敏症。
４）．　皮膚及び皮下組織障害：（１％未満）発疹、湿疹。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（生殖発生毒性試験は実施していない）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

９．７．１．　１２歳未満の小児：投与量の調節について適宜検討すること（１２歳未満の患者では、成人よりも高い投与量が必要になる可能性がある）〔１６．１．２参照〕。
９．７．２．　新生児：投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること〔１１．１．２参照〕。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤及び添付溶解液を冷所保存している場合、調製前に室温に戻しておくこと。
１４．１．２．　添付の溶解液以外は使用しないこと。本剤に溶解液全量を加えた後、バイアルを静かに円を描くように回して溶解する（激しく振とうしない）。
１４．１．３．　他剤と混合しないこと。
１４．１．４．　溶解液をさらに希釈しないこと。
１４．１．５．　一度溶解した液は２５℃以下で４時間保存することができ、４時間以内に使用されない場合は、廃棄すること。
１４．１．６．　使用後の残液は、細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意微粒子又は変色の有無を投与前に目視検査する（濁り又は沈殿のある薬液は使用しない）。
１４．３．　薬剤交付時の注意１４．３．１．　子供による誤用等を避けるため、薬剤の保管に十分注意すること。
１４．３．２．　光の影響を防ぐために、薬剤バイアルは外箱に入れた状態で保存すること。
１４．３．３．　使用後の残液や医療機器は施設の指示に従い適切に廃棄すること。
外箱開封後は遮光して保存すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　成人
１８～６５歳（日本人及び外国人）の血友病Ｂ患者（内因性血液凝固第ＩＸ因子活性が２％以下）を対象に、本剤及び既存の遺伝子組換え血液凝固第ＩＸ因子製剤（ｒＦＩＸ）（５０ＩＵ／ｋｇ）を単回静脈内投与した際の薬物動態（ＰＫ）パラメーターは次のとおりであった。
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また、日本人及び外国人患者に本剤（５０ＩＵ／ｋｇ）を単回静脈内投与した際のＰＫパラメーターは次のとおりであった。
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本剤の臨床試験を完了した血友病Ｂ患者、及び緊急性のない大手術を予定している１２～７０歳の血友病Ｂ患者を対象とした国際共同第ＩＩＩ相継続試験（日本人９例を含む）に参加した１８歳以上の日本人及び外国人患者に、本剤（１００ＩＵ／ｋｇ）を単回静脈内投与した際のＰＫパラメーターは次のとおりであった。
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１６．１．２　小児
１８歳未満（外国人）の血友病Ｂ患者（内因性血液凝固第ＩＸ因子活性が２％以下）を対象に、本剤（５０ＩＵ／ｋｇ）を単回静脈内投与した際のＰＫパラメーターは次のとおりであった。［９．７．１参照］
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１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩ／ＩＩＩ相臨床試験
１２～６５歳の治療歴のある血友病Ｂ患者（内因性血液凝固第ＩＸ因子活性が２％以下）６３例（日本人患者１０例を含む）を対象とした国際共同第ＩＩ／ＩＩＩ相臨床試験において、出血時の投与及び定期的な投与の有効性並びに安全性が検討された。
（１）定期的な投与における有効性
出血時にのみ本剤を投与する期間の後、本剤３５～５０ＩＵ／ｋｇの７日に１回投与に切り替えた群において、年間自然出血回数は次のとおりであった。
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また、本剤３５～５０ＩＵ／ｋｇを７日に１回投与する期間の後、患者の状態に応じて本剤７５ＩＵ／ｋｇの１０又は１４日に１回投与に切り替えた群において、年間自然出血回数は次のとおりであった。なお、７日間に１回投与を２６週間以上受けた後、１０又は１４日に１回投与への切替えは、直近の１ヵ月間で投与量の調節を必要とせず、自然出血が発現していない被験者を対象に行われた。［７．３参照］
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（２）出血時の止血効果
出血３５８件のうち９３．６％は本剤の１回投与により止血し、９８．６％は１回又は２回の投与で止血した。また、止血効果について９４．１％で著効又は有効であった。
（３）周術期管理
４例６件の外科手術で本剤を投与した結果、止血効果はいずれも著効又は有効であった。
（４）副作用発現頻度
安全性解析対象６３例（日本人１０例を含む）中５例（７．９％、日本人１例を含む）に副作用が認められた。主な副作用は、発疹５例（７．９％）、湿疹、頭痛２例（３．２％）であった。
１７．１．２　国際共同第ＩＩＩ相継続試験
本剤の臨床試験を完了した血友病Ｂ患者、及び緊急性のない大手術を予定している１２～７０歳の血友病Ｂ患者を対象とした国際共同第ＩＩＩ相継続試験（日本人９例を含む）において、１８歳以上の患者で本剤１００ＩＵ／ｋｇの２１日に１回の定期的な投与の有効性並びに安全性が検討された。
（１）定期的な投与における有効性
２１日に１回投与を行った１１例（日本人３例を含む）における７日、１４日及び２１日に１回投与時の年間自然出血回数は次のとおりであった。なお、２１日に１回投与へ切り替えた患者は、６ヵ月以上１４日に１回の投与を行い、直近の２ヵ月間で投与量の調節を必要としない被験者であった。さらに１１例中１０例では、直近の２ヵ月間で自然出血の発現がなかった。また、１１例中２例は、出血増加により１４日に１回投与に再度切り替えた。［７．３参照］
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（２）副作用発現頻度
２１日に１回投与を行った１１例を含む、本試験の１２歳以上の被験者５９例（日本人９例を含む）中、２例（３．４％、日本人では発現なし）に副作用が認められた。副作用は、浮動性めまい、末梢性虚血が各１例（１．７％）であった。

１８．１　作用機序
本剤の構造及び作用は、内因性血液凝固第ＩＸ因子と類似しており、血漿中血液凝固第ＩＸ因子レベルを一時的に補正し、血液凝固障害を改善する。遺伝子組換えアルブミンと遺伝子組換え血液凝固第ＩＸ因子の融合により、血中半減期が延長するものと考えられる。
１８．２　主な非臨床試験（止血効果）
血友病Ｂイヌ及び血友病Ｂマウス（ＦＩＸノックアウトマウス）において、本剤の止血効果が認められている。また、血友病Ｂイヌにおいて、本剤の血漿中薬物動態と相関して血漿中血液凝固第ＩＸ因子活性の延長が認められている。

製造販売会社

ＣＳＬベーリング

販売会社