アレモ皮下注６０ｍｇ

警告

１．１．　本剤の臨床試験において重篤な血栓塞栓性事象の発現が複数例に認められているので、観察を十分に行い、血栓塞栓性事象が疑われる場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、患者に対し、血栓塞栓性事象の兆候や症状について十分説明すること〔８．１、８．３．１、９．１．２、１１．１．２参照〕。
１．２．　本剤は血友病治療に十分な知識・経験を持つ医師のもと、緊急時に十分対応できる医療機関で投与開始すること〔８．１、９．１．２、１１．１．２参照〕。
１．３．　本剤の投与開始に先立ち、患者又はその家族に危険性を十分説明し、同意を得た上で本剤を投与すること。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

先天性血友病患者における出血傾向の抑制。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤は、血液凝固第８因子又は第９因子に対するインヒビターの有無によらず有効性が確認されている〔１７．１．１－１７．１．２参照〕。

用法・用量

通常、１２歳以上の患者には、１日目に負荷投与としてコンシズマブ（遺伝子組換え）１ｍｇ／ｋｇを皮下投与する。２日目以降は維持用量として１日１回、０．２０ｍｇ／ｋｇを皮下投与する。
なお、０．２０ｍｇ／ｋｇの投与を開始後、コンシズマブの血中濃度や患者の状態により、０．１５ｍｇ／ｋｇに減量又は０．２５ｍｇ／ｋｇに増量できる。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤投与開始後の維持用量の用量調節に際しては、次の事項に留意すること。
７．１．１．　本剤投与開始から４週を経過した時点でコンシズマブの血中濃度を確認すること。０．２５ｍｇ／ｋｇへの増量は血中濃度が２００ｎｇ／ｍＬ未満である場合に、０．１５ｍｇ／ｋｇへの減量は目安として血中濃度が４０００ｎｇ／ｍＬ超である場合に、行うことができる。
７．１．２．　７．１．１に基づく用量調節は血中濃度の結果入手後早期（本剤投与開始から８週以内目安）が望ましい。
７．１．３．　患者の臨床症状により、必要に応じて本薬の血中濃度を測定し、追加の用量調節も考慮すること。
７．１．４．　本薬の血中濃度が特に高くなった場合に血栓塞栓性事象の発現リスクが高まるおそれがある。
７．２．　血中濃度の測定にあたっては、指定された方法を用いること。
７．３．　本剤は、出血傾向の抑制を目的とした定期的な投与のみに使用し、出血時の止血を目的とした投与は行わないこと。
７．４．　１日１回投与を遵守すること。
７．５．　本剤の投与中止により数日間で血中コンシズマブ濃度低下し、有効性が低下するおそれがある。投与を１回忘れた場合は、追加の負荷用量は投与せず、維持用量で１日１回投与を再開すること。投与を連続して２回以上忘れた場合は、速やかに医療機関へ連絡するよう患者にあらかじめ指導しておき、出血リスク等の患者の状態を確認した上で、再開時の用量（増量又は負荷投与を含む）を指示すること。

生殖能を有する者

８．１．　臨床試験において、血栓塞栓症が認められている。血栓塞栓性事象があらわれることがあるので、血栓塞栓性事象の既往又は危険因子の有無を慎重に確認した上で、本剤の投与を開始すること。また、患者に対し、血栓塞栓性事象の兆候や症状について十分説明し、次の事項の注意の重要性について理解を得た上で投与を開始すること〔１．１、１．２、９．１．２、１１．１．２参照〕。
８．２．　活性型第７因子製剤の投与は本剤投与開始１２時間前までに中止し、活性型プロトロンビン複合体（乾燥人血液凝固因子抗体迂回活性複合体）製剤及び乾燥濃縮人血液凝固第１０因子加活性化第７因子製剤の投与は本剤投与開始４８時間前までに中止すること。半減期標準型の第８因子製剤及び第９因子製剤の定期的な投与は、本剤投与開始２４時間前までに中止すること。半減期延長型など、その他の製剤から本剤へ切替える場合には、切替え前の製剤の半減期を考慮すること。
８．３．　本剤投与中に出血が発生した場合は、次の点に注意すること。
８．３．１．　軽度から中等度の出血に対して、バイパス止血製剤（活性型第７因子製剤、活性型プロトロンビン複合体製剤、乾燥濃縮人血液凝固第１０因子加活性化第７因子製剤）、第８因子製剤又は第９因子製剤による治療を行う場合は承認されている最低用量を目安として出血部位や程度に応じて投与量や投与期間を判断し、活性型プロトロンビン複合体製剤については、２４時間以内の最高用量は体重１ｋｇ当たり１００単位を上限とすることが望ましい。また、血液凝固系検査やその他の関連する診断方法等により患者の状態を注意深く確認し、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと〔１．１、１１．１．２参照〕。
８．３．２．　本剤投与中にバイパス止血製剤、第８因子製剤又は第９因子製剤の使用が必要になった場合に備え、バイパス止血製剤、第８因子製剤又は第９因子製剤の投与量や投与間隔等をあらかじめ患者に指導すること。
８．３．３．　本剤投与中に出血が発生し他剤による出血時治療を行っている場合でも本剤の用量を変更しないこと。
８．３．４．　重度出血が生じた場合は、血友病や出血性疾患の治療経験をもつ医師に相談すること。
８．４．　大手術が必要な場合には、血友病や出血性疾患の治療経験をもつ医師に相談すること。大手術時の使用経験は限られているため、通常は大手術時には本剤による治療を中断することが望ましい（なお、小手術時に本剤の用量を調節する必要はない）。
８．５．　本剤の自己注射にあたっては、次の点に留意すること。
・　本剤の自己注射にあたっては、投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。
・　本剤の自己注射にあたっては、患者に対し、全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。
・　本剤の自己注射にあたっては、添付されている取扱説明書を必ず読むよう患者に指導すること。
・　患者又はその家族に対し、自己注射後に何らかの異常が認められた場合は、速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。
９．１．１．　組織因子が過剰に発現している状態にある患者：組織因子が過剰に発現している状態（進行したアテローム性疾患、癌、挫滅、敗血症、炎症病態等）では、本剤投与により血栓塞栓性事象又は播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）のリスクが高まる可能性がある。
９．１．２．　血栓塞栓性事象の既往又は血栓塞栓性事象の危険因子を有する患者：治療上の有益性と危険性を十分考慮すること〔１．１、１．２、８．１、１１．１．２参照〕。
妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与終了後７週間は適切な避妊法を用いるよう指導すること。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：そう痒、全身性蕁麻疹、胸部圧迫感、喘鳴、低血圧等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．２．　血栓塞栓性事象（１．１％）：観察を十分に行い、血栓塞栓性事象が疑われる場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと〔１．１、１．２、８．１、８．３．１、９．１．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　免疫系障害：（１％未満）過敏症。
２）．　皮膚および皮下組織障害：（１％～５％未満）皮膚そう痒症。
３）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（５％以上）注射部位反応（注射部位紅斑、注射部位蕁麻疹、注射部位血腫、注射部位そう痒感、注射部位内出血、注射部位発疹及び注射部位疼痛等）（１６．２％）。
４）．　臨床検査：（５％以上）プロトロンビンフラグメント１・２増加、Ｄダイマー増加、（１％～５％未満）線維素溶解（Ｄダイマー増加及びプロトロンビンフラグメント１・２増加）。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（生殖発生毒性試験は実施していないが、一般に、ヒトＩｇＧは胎盤を通過することが知られている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁中への移行性については不明であるが、一般にヒトＩｇＧは母乳に分泌されることが知られている）。

小児等

１２歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与前の注意１４．１．１．　本剤は無色～微黄色の澄明～僅かに濁った液であり、半透明の微粒子が認められることがある（薬液が変色している場合には、本剤を使用しない）。
１４．１．２．　本剤とＡ型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　投与時：本剤は、ＪＩＳ　Ｔ　３２２６－２に準拠した３２Ｇ・４ｍｍのＡ型専用注射針を用いて使用すること。本剤はＡ型専用注射針との適合性の確認をペンニードルプラスで行っている。針の長さが４ｍｍを超えるＡ型専用注射針を使用する場合や子供又は痩躯患者が使用する場合は、筋肉内注射を避けるための処置（皮膚をつまんだ状態で注射するなど）を指導すること。
１４．２．２．　投与部位：腹部又は大腿部に皮下注射すること。注射箇所は毎回変更すること。皮膚が敏感な部位、あざ・発赤又は硬結が認められる部位あるいはほくろや傷がある部位には投与しないこと。
１４．２．３．　その他（１）．　本剤に薬液を補充しないこと。
（２）．　本剤は製剤ごとに１人の患者が使用し、複数の患者と共有しないこと。
（３）．　他の医薬品と混合しないこと。
１４．３．　薬剤投与後の注意１４．３．１．　使用開始後は冷蔵庫又は室温（３０℃以下）で保管し、４週以内に使用
すること。
１４．３．２．　汚染、感染及び液漏れ防止のため、注射針を付けたまま保管せず、注射の後は毎回注射針を廃棄すること。
凍結を避けること。また、熱及び光を避けて保管し、直射日光下での保管は避けること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　本剤による治療期間［４１５９試験：１１週間、４２５５試験及び４３１０試験（７６週間以上）、４３１１試験（５６週間以上）、４３０７試験（５６週以上）］中、本剤による治療を受けた３２０例中７１例（２２．２％）で抗コンシズマブ抗体の発生が認められた。このうち１８例（５．６％）でｉｎ　ｖｉｔｒｏ中和抗コンシズマブ抗体陽性であった。ｉｎ　ｖｉｔｒｏ中和抗コンシズマブ抗体が発生した１例において、遊離ＴＦＰＩ濃度がベースライン値まで戻った。
１５．１．２．　免疫寛容導入療法と本剤を併用した際の安全性及び有効性は確立していない。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与時
コンシズマブの全身曝露量（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）は、コンシズマブの内皮細胞上のＴＦＰＩ（標的）への結合とその後の薬物‐標的複合体の消失によって起こる標的介在性の薬物動態（ＴＭＤＤ）により、用量増加に伴い、用量比例性を上回る増加を示した。外国人健康被験者及び血友病Ａ患者ならびに日本人健康被験者（海外在住）を対象に本剤０．０５～３ｍｇ／ｋｇを単回皮下投与した際の薬物動態パラメータは次のとおりであった。
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１６．１．２　反復投与時
日本人及び外国人のインヒビターを保有する血友病Ａ及びＢ患者に対して、初日に本剤の負荷用量１．０ｍｇ／ｋｇ／日を投与し、２日目以降０．２０ｍｇ／ｋｇ／日を投与した（最初の５～８週以内に０．２５ｍｇ／ｋｇ／日への増量又は０．１５ｍｇ／ｋｇ／日への減量を可能とした）際の血漿中コンシズマブ濃度の幾何平均の推移は次のとおりであった。２４週時点の血漿中コンシズマブ濃度トラフ値の幾何平均は６６５．４ｎｇ／ｍＬ（幾何変動係数：２．２）（Ｎ＝９４例、うち日本人は４例）であった。
エラーバーは幾何平均の標準偏差を表す。
定量下限値を下回る血漿中濃度については定量下限値の半分の値とした。

日本人及び外国人のインヒビターを保有しない血友病Ａ及びＢ患者に対して、初日に本剤の負荷用量１．０ｍｇ／ｋｇ／日を投与し、２日目以降０．２０ｍｇ／ｋｇ／日を投与した（最初の５～８週以内に０．２５ｍｇ／ｋｇ／日への増量又は０．１５ｍｇ／ｋｇ／日への減量を可能とした）際の血漿中コンシズマブ濃度の幾何平均の推移は次のとおりであった。２４週時点の血漿中コンシズマブ濃度トラフ値の幾何平均は６４７．３ｎｇ／ｍＬ〔幾何変動係数：１．８〕（Ｎ＝１１６例、うち日本人は９例）であった。
エラーバーは幾何平均の標準偏差を表す。
定量下限値を下回る血漿中濃度については定量下限値の半分の値とした。

１６．８　その他
日本人及び外国人のインヒビターを保有する、又は保有しない血友病Ａ及びＢ患者に対して、初日に本剤の負荷用量１．０ｍｇ／ｋｇ／日を投与し、２日目以降０．２０ｍｇ／ｋｇ／日を投与した（最初の５～８週以内に０．２５ｍｇ／ｋｇ／日への増量又は０．１５ｍｇ／ｋｇ／日への減量を可能とした）際の血漿中ＴＦＰＩ濃度の幾何平均の推移は次のとおりであった（４３１１試験及び４３０７試験に基づく）。
ＨＡ：インヒビターを保有しない血友病Ａ、ＨＢ：インヒビターを保有しない血友病Ｂ、ＨｗＩ：インヒビターを保有する血友病Ａ及びＢ
エラーバーは幾何平均の標準偏差を表す。
定量下限値を下回る血漿中濃度については定量下限値の半分の値とした。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相臨床試験（４３１１試験）
４３１１試験は１２歳以上のインヒビターを保有する血友病Ａ及びＢ患者１３３例（日本人７例を含む）を対象として実施された。本試験は４つの治療群で構成され、治療群１及び２（治療群１：バイパス製剤による出血時治療群又は治療群２：本剤定期投与群）において主要な評価を行った。治療群２の被験者には初日に負荷投与として１ｍｇ／ｋｇを、２日目以降０．２０ｍｇ／ｋｇ／日を投与し、４週時点の曝露量に基づき０．２５ｍｇ／ｋｇ／日への増量又は０．１５ｍｇ／ｋｇ／日への減量を可能とした。治療群１及び２のすべての被験者が本試験の主要パート（それぞれ２４及び３２週）を完了した時点で有効性を評価した。主要パート完了後、治療群１の被験者は治療群２と同様の投与方法で本剤の投与を開始した。主要評価項目として、治療群１及び２の治療された出血（自然出血及び外傷性出血）の発現回数について、年換算の出血率を比較した。負の二項回帰モデルを用いた年換算の出血率の推定値、治療群１に対する治療群２の比を次表に示す。
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本試験で本剤を投与された全被験者（治療群１～４）での副作用発現割合は２６．０％（３３／１２７例）であった。主な副作用は、注射部位反応１７．３％（２２／１２７例）であった。［５．参照］
１７．１．２　国際共同第ＩＩＩ相臨床試験（４３０７試験）
４３０７試験は１２歳以上のインヒビターを保有しない血友病Ａ及びＢ患者１５６例（日本人１１例を含む）を対象として実施された。本試験は４つの治療群で構成され、治療群１及び２（治療群１：凝固因子製剤による出血時治療群又は治療群２：本剤定期投与群）において主要な評価を行った。治療群２の被験者には初日に負荷投与として１ｍｇ／ｋｇを、２日目以降０．２０ｍｇ／ｋｇ／日を投与し、４週時点の曝露量に基づき０．２５ｍｇ／ｋｇ／日への増量又は０．１５ｍｇ／ｋｇ／日への減量を可能とした。治療群１、２及び４のすべての被験者が本試験の主要パート（それぞれ２４週、少なくとも３２週及び少なくとも３２週）を完了した時点で有効性を評価した。主要パート完了後、治療群１の被験者は治療群２と同様の投与方法で本剤の投与を開始した。主要評価項目として、治療群１及び２の治療された出血（自然出血及び外傷性出血）の発現回数について、年換算の出血率を比較した。負の二項回帰モデルを用いた年換算の出血率の推定値、治療群１に対する治療群２の比を次表に示す。
→図表を見る（PDF）

本試験で本剤を投与された全被験者（治療群１～４）での副作用発現割合は３１．１％（４７／１５１例）であった。主な副作用は、注射部位反応１５．２％（２３／１５１例）であった。［５．参照］

１８．１　作用機序
コンシズマブは抗組織因子経路インヒビター（抗ＴＦＰＩ）抗体である。ＴＦＰＩは活性型血液凝固第Ｘ因子を阻害する。コンシズマブはＴＦＰＩに結合することにより、ＴＦＰＩによる活性型血液凝固第Ｘ因子の阻害を抑制する。活性型血液凝固第Ｘ因子活性が増加すると血液凝固の開始期が延長され、効果的な止血に十分な量のトロンビンが生成される。コンシズマブは血液凝固第ＶＩＩＩ因子及び第ＩＸ因子とは独立して作用し、コンシズマブの作用は血液凝固第ＶＩＩＩ因子又は第ＩＸ因子に対する阻害抗体の有無の影響を受けない。
コンシズマブは血液凝固第ＶＩＩＩ因子又は第ＩＸ因子との構造相関性あるいは配列相同性が認められないことから、血液凝固第ＶＩＩＩ因子又は第ＩＸ因子に対するインヒビターの生成を誘発又は増強しない。
１８．２　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏトロンビン生成改善作用
コンシズマブは血友病Ａ（インヒビターの有無に関わらず）及び血友病Ｂ（インヒビター無）患者から得られた血漿において、トロンビン生成を改善した。
１８．３　全血を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ止血栓形成改善作用
コンシズマブは、正常血液にそれぞれ抗血液凝固第ＶＩＩＩ因子抗体と抗血液凝固第ＩＸ因子抗体を添加することによって模倣されたヒト血友病Ａ様又は血友病Ｂ様状態の全血に対し、止血栓形成を改善した。
１８．４　Ｉｎ　ｖｉｖｏ止血作用
コンシズマブは抗体誘発血友病Ａウサギの爪上皮出血モデルに対し、出血量を減少させた。

製造販売会社

ノボ　ノルディスク　ファーマ

販売会社