オビザー静注用５００

禁忌

２．１．　本剤の成分に対してアナフィラキシー又はハムスター細胞由来タンパク質に対してアナフィラキシーの既往歴のある患者〔１１．１．１参照〕。
２．２．　インヒビター保有先天性血友病Ａ患者［既往免疫反応を起こすおそれがある］。

効能・効果

後天性血友病Ａ患者における出血抑制。

用法・用量

本剤を添付の日本薬局方注射用水１ｍＬで溶解し、緩徐に静脈内に注射する。
１８歳以上の患者には、初回投与量は体重１ｋｇ当たり２００単位とする。その後は、出血の程度に応じて、血液凝固第８因子活性や患者の状態を確認しながら投与量と投与頻度を調節する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　初回投与後、血液凝固第８因子活性や患者の状態を適宜モニタリングしながら、臨床判断に基づいて投与量、投与頻度及び投与期間を決定すること。
７．１．１．　急性出血の治療においては、次を参考にすること。
急性出血の治療においては、初回投与量は２００Ｕ／ｋｇとし、２回目以降の投与頻度は次の目標血液凝固第８因子活性トラフ値を維持するように、臨床反応に基づき決定すること。
［出血の程度に応じた目標血液凝固第８因子活性トラフ値及び投与頻度の目安］
１）．　軽度（軽度の筋肉内出血（神経血管障害なし）及び関節内出血）：目標血液凝固第８因子活性トラフ値≧５０（％又はＩＵ／ｄＬ）、投与頻度は４～１２時間ごと（適宜、血液凝固第８因子活性や患者の状態に基づいて決定する）。
２）．　中等度及び重度（中等度から重度の筋肉内出血及び関節内出血、後腹膜出血、消化管出血、頭蓋内出血）：目標血液凝固第８因子活性トラフ値≧８０（％又はＩＵ／ｄＬ）、投与頻度は４～１２時間ごと（適宜、血液凝固第８因子活性や患者の状態に基づいて決定する）。
７．１．２．　本剤による治療効果は多くの場合２４時間以内に認められる。治療効果が認められた後は、出血がコントロールされるまで、血液凝固第８因子活性トラフ値が３０～４０％に維持される投与量及び投与頻度で本剤の投与を継続することができる（なお、投与期間は患者の状態に基づき判断すること）。
７．１．３．　本剤の投与量を調整する際、血液凝固第８因子活性上限は２００％、１回投与量上限は２時間毎４００Ｕ／ｋｇを目安（但し投与後の血液凝固第８因子活性及び患者の状態に基づき治療上の有益性を考慮した上で必要性を認める場合、１回投与量上限は４時間毎８００Ｕ／ｋｇを目安）。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤の投与は、血友病治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで開始すること。
８．２．　本剤の投与前後に患者の血中に本剤に対するインヒビターが存在又は本剤に対するインヒビターが発生するおそれがあり、本剤の効果が得られない可能性がある。また、ヒト血液凝固第８因子又は本剤に対するインヒビター上昇に伴う既往免疫反応が報告されており、本剤の効果が減弱するおそれがある。本剤を投与しても血液凝固第８因子活性の上昇がみられない場合、又は十分な止血効果が得られない場合には本剤に対するインヒビターの検査を行うなど注意深く対応し、他の治療法への切替えを考慮するなど、適切な処置を行うこと。
８．３．　本剤の投与開始前に本剤に対するインヒビター検査を実施することが望ましいが、患者の状態に基づき、検査結果がわかる前に投与を開始することもできる。また、本剤投与中に血液凝固第８因子活性を継続的にモニタリングすることは、投与継続の可否の判断に有用である。
８．４．　バイパス止血製剤から本剤に切り替える場合［活性型血液凝固第７因子製剤投与後３時間以内、活性型プロトロンビン複合体製剤投与後６時間以内（乾燥人血液凝固因子抗体迂回活性複合体製剤投与後６時間以内）、乾燥濃縮人血液凝固第１０因子加活性化第７因子製剤投与後８時間以内］、本剤からバイパス止血製剤へ切り替える場合及び本剤とエミシズマブ＜遺伝子組換え＞を併用する場合は、血栓塞栓性事象があらわれる可能性が否定できないため血栓塞栓性事象の兆候を注意深く確認しながら投与すること〔１１．１．２参照〕。
９．１．１．　本剤の成分に対し過敏症又はハムスター由来タンパク質に対し過敏症の既往歴のある患者。
９．１．２．　血液凝固第８因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者。
９．１．３．　心血管疾患を合併する患者：血栓塞栓性事象を発現するリスクが上昇するおそれがある〔１１．１．２参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（頻度不明）：血管浮腫、胸部圧迫感、呼吸困難、低血圧、喘鳴、じん麻疹、そう痒症等の症状が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと〔２．１参照〕。
１１．１．２．　血栓塞栓症（頻度不明）：深部静脈血栓症等を起こすことがある〔８．４、９．１．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
免疫系障害：（５～１０％未満）抗ブタ血液凝固第８因子抗体陽性。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（生殖発生毒性試験は実施していない）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　他の製剤と混合しないこと。
１４．１．２．　溶解時に沈殿や白濁、変色が認められるものは使用しないこと。
１４．１．３．　溶解した液を注射器に移す場合、添付の専用溶解器（オビザー溶解器）を用いること。
１４．１．４．　薬剤の調製後は常温で保存し、３時間以内に使用すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意本剤全量を１～２ｍＬ／分の速度で投与すること。
２０．１．　本剤は凍結させないこと。
２０．２．　個装箱開封後は遮光保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報本剤はｖｏｎ　Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子を含んでいない。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　後天性血友病Ａ患者を対象とした海外第ＩＩ／ＩＩＩ相試験において、本剤を非出血状態（組入れ時の出血エピソードが本剤により止血された後の状態）で静脈内投与した際の薬物動態パラメータを次表に示す（５例、投与量３０－２０７Ｕ／ｋｇ）。
本剤の薬物動態パラメータ（ベースライン非補正）
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　ヒト血液凝固第ＶＩＩＩ因子に対するインヒビターを保有する先天性血友病Ａ患者及び後天性血友病Ａ患者（計３５例）から得られた血漿中血液凝固第ＶＩＩＩ因子活性値（５３２ポイント）を用いて母集団薬物動態解析を行った。この母集団薬物動態解析の結果を基に、国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験及び海外第ＩＩ／ＩＩＩ相試験における後天性血友病Ａ患者の薬物動態パラメータ推定値（本剤を出血状態で投与した際の初回投与から２４時間以内の血漿中血液凝固第ＶＩＩＩ因子活性値に基づく）を次表に示す。
本剤投与時の推定薬物動態パラメータ〔幾何平均値［幾何変動係数（％）］〕
→図表を見る（PDF）

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（非盲検非対照試験）
１８歳以上のヒト血液凝固第ＶＩＩＩ因子に対するインヒビターを保有する後天性血友病Ａ患者５例を対象とした多施設共同非盲検非対照試験において、重大な出血エピソードの治療のため初回投与量として本剤２００Ｕ／ｋｇを投与後、血液凝固第ＶＩＩＩ因子活性及び患者の状態に応じて追加投与した。治療期間中における血液凝固第ＶＩＩＩ因子活性は、本剤の初回投与前、初回投与３０分後、各投与時、初回投与２４時間後までは８時間ごと、初回投与７２時間後までは１２時間ごと、以降は２４時間ごとに測定した。治療開始から２４時間後の時点における、出血コントロール、臨床評価及び血液凝固第ＶＩＩＩ因子活性に基づく医師評価では、５例全例が本剤に対して「反応あり」とされた。注１）
医師により関連ありと判断された有害事象は１例（２件）に認められ、報告された事象は中枢性甲状腺機能低下症及びクリオグロブリン血症であった。
１７．１．２　海外第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（非盲検非対照試験）
１８歳以上の血液凝固第ＶＩＩＩ因子に対するインヒビターを保有し、かつ本剤に対するインヒビター力価２０ＢＵ以下の後天性血友病Ａ患者２９例注２）を対象とした多施設共同非盲検非対照試験において、重大な出血エピソードの治療のため初回投与量として本剤２００Ｕ／ｋｇを投与後、血液凝固第ＶＩＩＩ因子及び患者の状態に応じて追加投与した。治療期間中における血液凝固第ＶＩＩＩ因子活性は、初回投与１０～２０分後、各投与時、初回投与２４時間後までは約２～３時間ごと、以降は初回投与１２０時間後までは１２時間ごと、１２０時間以降は２４時間ごとに測定した。出血エピソードがコントロールされた後に投与を継続した場合は、少なくとも２４時間ごとに測定した。治療開始から２４時間後の時点における、出血コントロール、臨床評価及び血液凝固第ＶＩＩＩ因子活性に基づく医師評価では、２９例全例が本剤に対して「反応あり」とされた。注１）
医師により関連ありと判断された有害事象は６例（７件）に認められ、報告された主な事象は抗体検査陽性（２件）であった。
注１）国内及び海外第ＩＩ／ＩＩＩ相試験で用いた治療効果判定の要素は「出血のコントロール」／「臨床評価」／「血液凝固第ＶＩＩＩ因子活性」の３つである。次の定義に基づき「効果あり」又は「部分的に効果あり」と判定された場合を「反応あり」（本剤に対して治療反応が認められた）とした。
・効果あり：出血停止／臨床的にコントロール／５０％以上
・部分的に効果あり：出血量減少／臨床的安定化、改善又は別の理由による出血／２０％以上
出血の評価が最も重要な要素とされ、臨床反応（「出血のコントロール」及び「臨床評価」）と「血液凝固第ＶＩＩＩ因子活性値」が不一致の場合は、臨床反応により治療効果判定を行った。
注２）２９例中１例については、本剤の投与前における本剤に対するインヒビター力価が２０ＢＵを超える症例であった。

１８．１　作用機序
スソクトコグ　アルファはＢドメイン欠損遺伝子組換えブタ血液凝固第ＶＩＩＩ因子であり、血液凝固第ＶＩＩＩ因子の欠乏を一時的に補正することにより、出血を抑制する。
１８．２　止血効果
本剤の静脈内投与により、血友病Ａマウスの尾出血及び血友病Ａイヌの爪上皮出血に対する止血効果が認められた。

製造販売会社

武田薬品

販売会社