イムノブラダー膀注用４０ｍｇ

警告

１．１．　本剤の臨床試験において、カテーテル挿入等により外傷を生じた後のＢＣＧ投与による播種性ＢＣＧ感染に起因したと考えられる死亡例が認められており、米国においても同様の症例が報告されているので、経尿道的膀胱腫瘍切除術（ＴＵＲＢＴ）、生検及びカテーテル挿入により外傷を生じた直後には本剤を投与すべきではなく、外傷の治癒の状態を観察しながら、７日から１４日間間隔をあけて投与すること。また、本剤の投与は緊急時に十分措置できる医療施設及び膀胱癌の治療に十分な経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること〔１４．２．１参照〕。
１．２．　本剤の臨床試験において、咳嗽及び皮疹等を伴ったアナフィラキシーに起因したと考えられる死亡例が認められているので、このような症状があらわれた場合は本剤の投与を中止し、直ちに抗ヒスタミン剤又はステロイド剤の投与とともに抗結核剤による治療が必要である。
１．３．　本剤は生菌製剤であり、米国において院内感染の報告があるので、十分に注意し適切に取扱うこと。

禁忌

２．１．　ＡＩＤＳ、白血病、悪性リンパ腫等併発疾患により免疫抑制状態にある患者及び先天性免疫不全又は後天性免疫不全の患者［本剤に対する免疫応答が低下するばかりでなく播種性ＢＣＧ感染を招くおそれがある］。
２．２．　ＨＩＶキャリアの患者［本剤に対する免疫応答が低下するばかりでなく播種性ＢＣＧ感染を招くおそれがある］。
２．３．　活動性の結核症が明白である患者［重篤な副作用を招くおそれがある］。
２．４．　熱性疾患、尿路感染症又は肉眼的血尿が存在している患者［重篤な副作用を招くおそれがある］。
２．５．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．６．　ＢＣＧ全身性過敏症反応の既往がある患者［重篤な副作用を招くおそれがある］。
２．７．　免疫抑制剤投与中及び免疫抑制量の副腎皮質ステロイド剤投与中の患者〔１０．１参照〕。
２．８．　抗癌療法中（例えば細胞傷害性薬剤療法、放射線照射）の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

１）．　表在性膀胱癌。
２）．　膀胱上皮内癌。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤は癌の予防薬ではない。
５．２．　浸潤性の膀胱癌（組織学的深達度Ｔ２以上）は本剤の適応外であるので、投与前に必ず生検等を実施し、浸潤性ではないことを確認してから投与を開始すること。
５．３．　本剤の治療投与によって治癒したものに対する維持療法についての有効性・安全性は確立されていない。

用法・用量

（１）．　薬剤の調製
通常、本品１本（４０ｍｇ）に添付の溶剤（日本薬局方生理食塩液）１ｍＬを加え４０ｍｇ／ｍＬの懸濁液とする。これに日本薬局方生理食塩液１９．５ｍＬを更に加え均等なＢＣＧ希釈液を調製する。
（２）．　投与方法
尿道カテーテルを膀胱内に無菌条件下で挿入し、残尿を排出した後、通常８０ｍｇのＢＣＧを含有している希釈液を同カテーテルより膀胱内にできるだけゆっくりと注入し、原則として２時間膀胱内に保持するようにつとめる。これを通常週１回８週間繰り返す。
なお、用量及び回数は症状に応じ適宜増減し、また、投与間隔も必要に応じ延長できることとする。
（用法及び用量に関連する注意）
本剤は膀胱内注入にのみ用いられるべきで、経皮接種又はいかなる経路＜皮内・皮下・筋肉内・静脈内等＞でも注射をしてはならない。

生殖能を有する者

８．１．　本剤の使用に際しては、患者又はそれに代わる適切なものに、病状、使用方法及び投与期間、予想される副作用の内容並びに問題ある副作用発生時の担当医師への報告の必要性等についてよく説明し、理解させた後に使用すること。
８．２．　本剤の投与に際しては、尿路粘膜を損傷しないように、また、泌尿器系統を汚染しないように注意すること。
８．３．　毎回の本剤注入後、副作用による自他覚症状の有無及びその程度について患者を監視しなければならない。
８．４．　患者に対し副作用、例えば発熱、悪寒、倦怠感、インフルエンザ様症状、疲労の増強に注意しこれらの症状及び重篤な泌尿器における副作用、例えば灼熱感、排尿痛、尿意ひっ迫、頻尿又は関節痛、咳嗽、皮疹等があらわれた場合は直ちに医師に報告するよう指導すること。
８．５．　本剤の使用開始に先立ちツベルクリン反応検査を実施しておくことが望ましい。
８．６．　本剤注入後の最初の排尿にあたっては、十分に排尿ができるように座位で排尿させるようにし、また立ちくらみによる事故を避けるため、急激に立ち上がらないようにすることが望ましい。また、本剤注入後の最初の排尿は、適当な容器（蓄尿容器等）に採り、ＢＣＧ感染のおそれがないよう消毒した後、廃棄すること〔１４．３．１、１４．３．２参照〕。
９．１．１．　結核既往歴のある患者又はツベルクリン反応強陽性の患者：本剤に対する応答が激しくあらわれるおそれがある。
９．１．２．　薬剤アレルギーを起こしたことのある患者。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には本剤による治療中は避妊させること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

１０．１．　併用禁忌：免疫抑制剤（シクロスポリン＜サンディミュン、ネオーラル＞、タクロリムス＜プログラフ＞、アザチオプリン＜イムラン＞等）、免疫抑制量の副腎皮質ステロイド剤、抗癌療法（例えば細胞傷害性薬剤療法、放射線照射）〔２．７、２．８参照〕［播種性ＢＣＧ感染を招くおそれがあり、本剤の効果が減弱するおそれがある（免疫抑制的治療により、患者の本剤に対する免疫応答を低下させるばかりでなく、播種性ＢＣＧ感染を招くおそれがある）］。
１０．２．　併用注意：抗菌性物質製剤［本剤の効果が減弱するおそれがあるので、他の疾患のため抗菌性物質製剤療法を行っている場合、その療法が終わるまで本剤の投与は延期すべきである（ＢＣＧに対し抗菌作用を示す薬剤との併用は、本剤の作用に影響を及ぼすおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ＢＣＧ感染：本剤は生菌製剤であり、播種性ＢＣＧ感染、局所性ＢＣＧ感染、異所性ＢＣＧ感染を起こす可能性があり、また、敗血症、肝炎、脳脊髄膜炎、膀胱炎、腎盂腎炎、腎炎、前立腺炎、精巣上体炎、動脈瘤等があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合は、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うとともにイソニアジド、リファンピシン、エタンブトール等の抗結核剤併用療法を行うこと（なお、ＢＣＧはピラジナミドに感受性を示さない）。
（１）．　播種性ＢＣＧ感染（頻度不明）：本剤の臨床試験において、カテーテル挿入等により外傷を生じた後のＢＣＧ投与による播種性ＢＣＧ感染に起因したと考えられる死亡例が認められており、４８時間以上続くインフルエンザ様熱性症状、３９℃以上の発熱、反復投与によって激しさを増す全身症状又は肝機能検査値異常の持続は播種性ＢＣＧ感染を示唆するものである。
（２）．　局所性ＢＣＧ感染：投与局所の膀胱ＢＣＧ感染（２．０％）及び管腔等で連続する前立腺ＢＣＧ感染（０．５％）、尿管ＢＣＧ感染（頻度不明）、腎盂ＢＣＧ感染（頻度不明）、腎ＢＣＧ感染（頻度不明）、精巣上体ＢＣＧ感染（頻度不明）等のＢＣＧ感染が報告されている。
（３）．　異所性ＢＣＧ感染（頻度不明）：動脈瘤での異所性ＢＣＧ感染等が報告されている。
１１．１．２．　間質性肺炎（頻度不明）：本剤の投与中に、発熱、咳嗽、呼吸困難等の自覚症状とともに胸部Ｘ線異常と低酸素血症を伴う死亡例を含む重篤な間質性肺炎があらわれることがあるので、このような場合には本剤の投与を中止し、速やかにステロイド剤の投与等適切な処置を行うこと（しかし、播種性ＢＣＧ感染との鑑別が困難な場合にはステロイド剤とともに抗結核剤投与を行うことが望ましい）。
１１．１．３．　全身性遅延型過敏性反応（頻度不明）：本剤の臨床試験において、咳嗽及び皮疹等を伴ったアナフィラキシーに起因したと考えられる死亡例が認められている（全身性遅延型過敏性反応によると思われる副作用が認められた場合は本剤の投与を中止し、直ちに抗ヒスタミン剤又はステロイド剤の投与とともに抗結核剤による治療が必要である）。
１１．１．４．　萎縮膀胱（頻度不明）。
１１．１．５．　腎不全（頻度不明）：腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがある。
１１．１．６．　ライター症候群（結膜炎、多発性関節炎等）（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　泌尿器：（１０％以上）排尿痛（５７．６％）、頻尿（５６．６％）、肉眼的血尿（２９．３％）、尿混濁（２１．２％）、膀胱容量減少（１８．７％）、排尿困難（１５．２％）、尿沈渣＜白血球＞（５９．１％）、尿沈渣＜赤血球＞（３８．１％）、尿蛋白（２９．８％）、尿潜血（２８．７％）、尿糖（１０．１％）、（１０％未満）尿道痛、残尿感、（頻度不明）膀胱タンポナーデ（膀胱内血腫による）、尿道狭窄、切迫性尿失禁［排尿痛等の膀胱刺激症状に対しては、アセトアミノフェン、インドメタシン及びイブプロフェン等により対症的に処置できる］。
２）．　生殖器：（１０％未満）陰茎浮腫［陰茎浮腫については、カテーテル挿入時の陰茎損傷部に本剤が接触したものと考えられる］。
３）．　腎臓：（１０％未満）血清クレアチニン上昇、ＢＵＮ上昇［腎機能異常に対しては、定期的検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められたときは、投与を中止し、抗結核剤療法及びその他適切な処置を行うこと］。
４）．　肝臓：（１０％未満）肝機能検査値異常［Ａｌ－Ｐ上昇、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＬＤＨ上昇］、（頻度不明）肝機能障害［肝機能障害に対しては、定期的検査を行い、異常が認められたときは、投与を中止し、抗結核剤療法を行うなどの適切な処置を行うこと］。
５）．　血液：（１０％以上）白血球数増加又は白血球数減少（１７．５％）、赤血球沈降速度異常（１４．１％）、（１０％未満）赤血球数増加又は赤血球数減少、血色素量減少、（頻度不明）ヘマトクリット減少、血小板数減少、血清総蛋白低下、血清電解質異常［血清Ｎａ異常、血清Ｋ異常、血清Ｃｌ異常］。
６）．　皮膚：（１０％未満）蕁麻疹、発疹、皮疹［このような過敏性症状は重篤な副作用につながるおそれがあるので、本剤の投与を中止し、ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン剤のほか抗結核剤の投与も必要となる］。
７）．　精神神経系：（１０％未満）倦怠感、（頻度不明）頭痛、頭重感。
８）．　呼吸器：（１０％未満）肺炎、（頻度不明）咳嗽。
９）．　消化器：（１０％未満）悪心、食欲不振、口内炎、ストレス性胃潰瘍による出血、（頻度不明）嘔吐、下痢。
１０）．　発熱：（１０％以上）発熱（３３．８％）、（１０％未満）悪寒戦慄、（頻度不明）体熱感［３９℃以上の発熱、２日以上持続する３８℃以上の発熱は、播種性ＢＣＧ感染のおそれがあるので、本剤の投与を中止し、解熱剤の投与とともに抗結核剤療法を行うこと（また、過敏反応のあらわれと考えられる場合は抗ヒスタミン剤の投与も必要となる）］。
１１）．　その他：（１０％未満）関節痛、下腹部痛、下腹部重圧感、消耗、衰弱、（頻度不明）腰痛、筋肉痛、鼠径部リンパ節腫脹、結膜炎［関節痛及び膀胱刺激症状に関連すると思われる下腹部痛、下腹部重圧感については鎮痛消炎剤で対処できるが、その他の症状については播種性ＢＣＧ感染を示すことも考えられるので、本剤の投与を中止し、抗結核剤療法も必要となる］。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（本剤の動物（ラット）における生殖・発生試験については、妊娠前及び妊娠初期投与試験のみ実施し、特に異常は認められていないが、妊婦に対する本剤の膀胱内注入は妊娠の維持にも問題があり好ましくない）〔２．５、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤が母乳中に排泄されるかどうかは知られていないが、多くの薬剤が母乳へ排泄されており、授乳中の乳児が本剤により重篤な副作用を受ける可能性がある）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤は弱毒化したＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｏｖｉｓであり、通常の取り扱いにより医療従事者が感染することは考えられないが、生菌製剤であるので、無菌的技法で使用すべきであり、本剤の取り扱い時にはゴム手袋及びマスクをつけること（もし、誤って手指等の外傷部に本剤が接触したときは、外傷部を直ちにアルコール等で消毒すること）。
１４．１．２．　懸濁の際は、バイアル内の本剤の乾燥状態を確かめた後、バイアル頭部のプラスチック製上ブタをはずし、ゴム栓及びその周辺をアルコール綿で消毒すること。
本剤に添付の溶剤を注入し、しばらく（１分間）静置後静かに振って懸濁する（泡立っていると正確な用量の吸引ができなくなるため、泡立ちは避けること）。バイアルから懸濁液の全量を注射筒に吸引し、日本薬局方生理食塩液を更に加え均等なＢＣＧ希釈液とする。
１４．１．３．　本剤は懸濁後、すみやかに使用すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　本剤の投与に先立つ尿道カテーテルの挿入は尿路系に損傷を与えないよう、十分に注意して行うこと（もし、誤って損傷が生じたら本剤の注入は、７日から１４日間間隔をあけて行うこと）〔１．１参照〕。
１４．２．２．　本剤の注入はできるだけゆっくりと行うこと。
１４．３．　薬剤廃棄時の注意１４．３．１．　本剤と接触したすべての容器、器具等は煮沸消毒か、適切な消毒液等に浸し、消毒した後処分すること〔８．６参照〕。
１４．３．２．　本剤注入後の最初の排尿の消毒の方法としては、例えば、排尿に半量の１０％次亜塩素酸ナトリウム液（ハイポライト等）を加えて１５分間置いておく方法などがある。なお、本剤注入後の最初の排尿の消毒で１０％次亜塩素酸ナトリウム液を排尿に加えた際に塩素ガスが発生することがあるので、十分に換気を行うこと〔８．６参照〕。

１６．３　分布
ＢＣＧは膀胱内注入の場合、正常な膀胱にはほとんど付着しないが（イヌ）、膀胱腫瘍により、あるいは、生検又はカテーテル挿入により損傷を受けた場合は、その損傷の場所に付着し（マウス）、そこである程度増殖し、リンパ流を介して所属リンパ節に運ばれ、ある程度増殖し、さらに遠隔リンパ節や臓器に分布すると考えられるが、その間ＢＣＧはマクロファージに貪食され、その結果Ｔリンパ球のＢＣＧ抗原特異感作が成立し、リンフォカインを産生放出する。これによって活性化されたマクロファージがＢＣＧを貪食・溶菌・分解するものと考えられる。
１６．５　排泄
表在性膀胱癌患者の膀胱内にＢＣＧ８０ｍｇを注入したとき、大部分は２時間後の尿中に排出されたが、２４時間後でもなお排泄が認められた。（ｎ＝２）

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験
原発性又は再発性表在性膀胱腫瘍あるいは膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）の患者を対象とし、本剤８０ｍｇ及び１２０ｍｇを日局生理食塩液４０ｍＬに懸濁し注）膀胱内注入後、原則として２時間膀胱内に保持、これを週１回、原則として８週投与を行い、有効性及び安全性を検討した。
本剤の承認用量である８０ｍｇ投与群での有効性及び安全性は次のとおりである。
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国内第ＩＩ相試験において、対象症例３８例中の副作用発現率は８６．８％（３３例）であった。
主な副作用としては膀胱刺激症状が主体であり、頻尿６５．８％、排尿痛５７．９％、肉眼的血尿３６．８％、尿混濁２３．７％、排尿困難１８．４％であった。その他の副作用は発熱４２．１％、膀胱容量減少２３．７％であった。臨床検査値異常では尿沈渣〔白血球〕５６．８％、尿沈渣〔赤血球〕５４．１％、尿潜血４４．２％、尿蛋白４２．９％等であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験
原発性又は再発性表在性膀胱腫瘍あるいは膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）の患者を対象とし、本剤８０ｍｇを日局生理食塩液４０ｍＬに懸濁し注）膀胱内注入後、原則として２時間膀胱内に保持、これを週１回、原則として８週投与を行い、有効性及び安全性を検討した。
治療投与試験パートにおける有効性及び安全性は次のとおりである。
→図表を見る（PDF）

国内第ＩＩＩ相試験において、対象症例１６０例中の副作用発現率は７６．３％（１２２例）であった。
主な副作用としては膀胱刺激症状が主体であり、排尿痛５７．５％、頻尿５４．４％、肉眼的血尿２７．５％、尿混濁２０．６％、排尿困難１４．４％であった。その他の副作用は発熱３１．９％、膀胱容量減少１７．５％であった。臨床検査値異常では尿沈渣〔白血球〕５９．７％、尿沈渣〔赤血球〕３４．０％、尿蛋白２６．６％、尿潜血２４．２％等であった。
注）本剤の調製法は、本品１本（８０ｍｇ）に添付の溶剤（日本薬局方生理食塩液）２ｍＬを加え４０ｍｇ／ｍＬの懸濁液とする。これに日本薬局方生理食塩液３９ｍＬを更に加え均等なＢＣＧ希釈液を調製する。
１７．２　製造販売後調査等
１７．２．１　表在性膀胱癌患者を対象としたＴＵＲＢＴ後の補助療法の臨床試験
表在性膀胱癌（単発かつ初発例及び異型度Ｇ３症例を除く）に対する、ＴＵＲＢＴ実施後の補助療法における、本剤の有効性を検討することを目的として、本剤群３９例（８０ｍｇを週１回、６回膀胱内投与）及びドキソルビシン塩酸塩群４０例（２０ｍｇ／４０ｍＬを週１回、２回膀胱内投与後、２週間毎に１回、７回膀胱内投与し、さらに月１回、８回投与）の無作為化比較試験が行われた。本試験では、事前に計画されていない中間解析が行われた結果、非再発率は本剤群で７１．８％（９５％信頼区間：５５．１％、８５．０％）、ドキソルビシン塩酸塩群で４２．５％（９５％信頼区間：２７．０％、５９．１％）であった（カットオフ日：２００３年３月３１日）。
ただし、本中間解析における有意水準の設定根拠は不明であるため、本剤の有効性について統計学的に意味を示すことはできない。
図　無再発生存曲線（本剤群対ドキソルビシン塩酸塩群）
（カットオフ日：２００３年３月３１日）

１８．１　作用機序
明確な作用機序は未解明であるが、ＢＣＧはフィブロネクチンを介して腫瘍細胞内に取り込まれ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）、ＢＣＧを取り込んだ腫瘍細胞は直接的に抗原提示細胞として、あるいは間接的にマクロファージに貪食されることにより、ＢＣＧ抗原及び／又は腫瘍特異抗原をＴリンパ球に提示し、Ｔリンパ球の感作が成立する。細胞傷害性Ｔリンパ球は標的腫瘍細胞を直接に傷害し、Ｔリンパ球の産生する種々のサイトカインもまた、腫瘍細胞に傷害的に作用する。また、サイトカインの一部はマクロファージを活性化し、腫瘍細胞の貪食、破壊を効果的に行うようになると考えられる。
１８．２　抗腫瘍性
各濃度のＢＣＧはＭＢＴ‐２細胞（マウス膀胱移行上皮癌細胞）と混合移植することによってマウス皮下でのＭＢＴ‐２細胞の増殖を用量依存的に抑制し、実験終了時に行った組織学的検査で移植局所周囲にマクロファージやリンパ球の浸潤がみられた。

製造販売会社

日本ビーシージー製造

販売会社

　日本化薬