イムネース注３５

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　ワクチン等の生物学的製剤に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　血管肉腫。
２）．　腎癌。
３）．　神経芽腫に対するジヌツキシマブ＜遺伝子組換え＞の抗腫瘍効果の増強。

用法・用量

〈血管肉腫〉
通常、成人にはテセロイキン（遺伝子組換え）として１日７０万単位を、１日１～２回に分けて連日点滴静注する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが最大投与量は１日１４０万単位とする。
〈腎癌〉
通常、成人にはテセロイキン（遺伝子組換え）として１日７０万単位を、１日１～２回に分けて連日点滴静注する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが最大投与量は１日２１０万単位とする。
腎癌の場合、増量することにより、肝機能検査値異常、体液貯留が発現しやすくなるため、注意すること。
〈神経芽腫に対するジヌツキシマブ（遺伝子組換え）の抗腫瘍効果の増強〉
ジヌツキシマブ（遺伝子組換え）及びフィルグラスチム（遺伝子組換え）との併用において、通常、テセロイキン（遺伝子組換え）として１日１回７５万単位／㎡（体表面積）又は１日１回１００万単位／㎡（体表面積）を２４時間持続点滴静注する。２８日間を１サイクルとし、２、４、６サイクルの１～４日目に１日１回７５万単位／㎡（体表面積）、８～１１日目に１日１回１００万単位／㎡（体表面積）を投与する。

肝機能障害患者

８．１．　本剤を投与する場合には、臨床効果及び副作用の程度を考慮し、効果が認められない場合には投与を中止すること。
８．２．　過敏症等の反応を予測するため、使用に際しては十分な問診を行うとともに、あらかじめ本剤によるプリック試験を行うことが望ましい〔９．１．１参照〕。
８．３．　本剤の投与により、投与直後から発熱等の全身症状があらわれやすいので、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて解熱剤の投与等の適切な処置を行うこと。
８．４．　動物試験（マウス）では、本剤の投与によりインターロイキン－５の産生が誘導されることによると思われる好酸球増多が認められており、臨床においても、本剤の投与により著明な好酸球増多があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて減量・休薬等の適切な処置を行うこと。
８．５．　本剤の皮下投与時の有効性は確立していない。
９．１．１．　アレルギー素因のある患者〔８．２参照〕。
９．１．２．　心疾患又はその既往歴のある患者：心疾患が悪化することがある。
症状が悪化することがある（また、本剤は主として腎において代謝・排泄されるため、腎機能低下例では副作用が強く発現する可能性がある）。
９．３．１．　重篤な肝障害のある患者：症状が悪化することがある。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　副腎皮質ホルモン剤［インターロイキン－２製剤の抗腫瘍効果を減弱させる可能性があるので併用を避けること（やむを得ず併用する場合は慎重に投与すること）（機序は不明である）］。
２）．　ヨード系Ｘ線造影剤［インターロイキン－２製剤を含む治療を受けた患者が、引き続きヨード系Ｘ線造影剤を投与されたときに、およそ１～４時間後に発熱、悪寒・戦慄、悪心・嘔吐、紅斑、低血圧、浮腫等があらわれたとの報告がある（機序は不明である）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　体液貯留（１２．４％）：毛細血管漏出症候群（ｃａｐｉｌｌａｒｙｌｅａｋ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）によると思われる体液貯留［体重増加（５．８％）、浮腫（４．３％）、胸水・腹水・肺水腫等の水分貯留（３．５％）、尿量減少（１．６％）］あるいは循環血漿量の減少による血圧低下（２．７％）等があらわれることがある。なお、体液貯留は投与開始１～２週目に発現することが多いので注意すること。
１１．１．２．　うっ血性心不全（０．４％）。
１１．１．３．　抑うつ（０．８％）、自殺企図（頻度不明）：抑うつ、自殺企図があらわれたとの報告がある。
１１．１．４．　誘発感染症、感染症の増悪（いずれも頻度不明）：大量投与により、好中球機能が抑制され、誘発感染症、感染症増悪を起こしやすくなるとの報告がある。
１１．１．５．　自己免疫現象（頻度不明）：自己免疫現象によると思われる症状・徴候（強皮症、溶血性貧血、糖尿病）があらわれたとの報告がある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　循環器：（０．１～５％未満）血圧低下、不整脈、動悸、頻脈、下肢冷感。
２）．　インフルエンザ様症状：（１０％以上）発熱（７３．３％）、悪寒・戦慄（３９．９％）、全身倦怠感（３４．９％）、頭痛・頭重感、（５～１０％未満）筋肉痛、関節痛［症状があらわれた場合には、必要に応じて解熱剤の投与等の適切な処置を行うこと］。
３）．　血液：（１０％以上）好酸球増多（６９．４％）、（０．１～５％未満）好中球減少、白血球増加、白血球減少、リンパ球減少、貧血（赤血球減少、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少）、血小板減少、フィブリノーゲン減少。
４）．　肝臓：（１０％以上）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、（５～１０％未満）Ａｌ－Ｐ上昇、（０．１～５％未満）γ－ＧＴＰ上昇、ビリルビン上昇、ＬＤＨ上昇、コリンエステラーゼ低下。
５）．　腎臓：（０．１～５％未満）ＢＵＮ上昇、血清クレアチニン上昇。
６）．　消化器：（１０％以上）食欲不振（３６．８％）、悪心・嘔吐、（０．１～５％未満）下痢、腹部膨満感、腹痛、腹部不快感、胃潰瘍、口内乾燥、口腔内アフタ。
７）．　皮膚：（５～１０％未満）皮膚そう痒感、（０．１～５％未満）紅斑、発疹、脂漏性皮膚炎、潮紅、皮膚腫脹、皮膚落屑。
８）．　呼吸器：（０．１～５％未満）呼吸困難、喘息発作、咳・痰、鼻閉、鼻汁。
９）．　精神神経系：（０．１～５％未満）見当識障害、発汗、しびれ感、めまい、ふらつき。
１０）．　注射部位：（０．１～５％未満）発赤、（頻度不明）静脈炎、疼痛。
１１）．　その他：（０．１～５％未満）膀胱炎様症状、耳鳴、血清総蛋白減少、血清アルブミン減少、蛋白尿、ＣＲＰ上昇、高カリウム血症、ＬＡＰ上昇、ＩｇＧ増多、ＩｇＡ増多、ＩｇＥ増多。
発現頻度は血管肉腫及び腎癌に対する国内臨床試験の併合解析に基づく。

高齢者

患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること（本剤は主として腎において代謝・排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多いため高い血中濃度が持続するおそれがある）。なお、承認時（血管肉腫及び腎癌）において、６５歳以上の高齢者１０３例中、副作用は発熱７２例（６９．９％）、体液貯留１３例（１２．６％）、血圧低下５例（４．９％）に認められ、臨床検査値の異常変動は、好酸球増多７４例（７１．８％）、肝機能検査値異常１９例（１８．４％）、腎機能検査値異常６例（５．８％）であった。

授乳婦

妊婦又は妊娠の可能性のある女性には投与しないことが望ましい（動物試験（ウサギ）で流産並びに母動物に対する毒性の二次的な影響と思われる胎仔奇形の報告がある）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物試験（ラット）で乳汁中移行の報告がある）〔１６．３．３参照〕。

小児等

〈血管肉腫、腎癌〉血管肉腫の小児等、腎癌の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤１瓶（テセロイキン３５万単位）あたり、添付の日局注射用水１ｍＬを加え、溶解する。
１４．１．２．　本剤の１回投与量を生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液等の２００～５００ｍＬに加えて点滴静注する。
１４．１．３．　用時調製し、溶解後は速やかに使用すること。
外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報臨床において、本剤によりリンパ系腫瘍の増悪を来したとの報告はないが、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいてリンパ系腫瘍細胞の増殖を促進したとの報告があるため、リンパ系腫瘍を合併している症例に投与するときには注意すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
悪性腫瘍患者（成人）４例に、注射用テセロイキン１回７０万単位を、正確に２時間かけて定速静注したとき、血清中濃度は投与終了時が最も高く、その後の消失は２相性を示した。
図１６－１　２時間定速静注時の血清中濃度

表１６－１　薬物動態パラメータ
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１６．３　分布
１６．３．１　ラットに１２５Ｉ－標識テセロイキン３５万単位／ｍＬ／ｋｇを静脈内投与した５分後の主要臓器中放射活性は、腎臓が最も高く、血清、脾臓、肺、心臓、肝臓の順で、脳では定量限界以下であった。
１６．３．２　妊娠ラットにテセロイキンを静脈内投与したとき、胎児の血清、肝臓、腎臓、脳の濃度は定量限界以下であった。
１６．３．３　授乳中のラットにテセロイキン３５万単位／ｋｇを静脈内投与したとき、３０分～４時間後の乳汁中濃度はいずれも低いものであった。［９．６参照］
１６．４　代謝
ラットに静脈内投与されたテセロイキンは各組織から比較的速やかに消失しているが、代謝物に関しては不明である。
主な代謝臓器は腎臓であり、近位尿細管で細胞内に取り込まれ、分子量の小さい代謝物になると考えられる。
１６．５　排泄
悪性腫瘍患者（成人）７例に、注射用テセロイキンの３５万単位（１例）、７０万単位（６例）を定速静注したとき、０～４時間の尿中濃度をｂｉｏａｓｓａｙ及びｅｎｚｙｍｅ　ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙで測定したが、いずれの測定法でも検出されなかった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈血管肉腫〉
１７．１．１　国内一般臨床試験
承認時における一般臨床試験での有効性評価対象例は１１例であり、奏効率は３６．４％（ＣＲ１例及びＰＲ３例）であった。
表１７－１　臨床成績（血管肉腫）
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〈腎癌〉
１７．１．２　国内一般臨床試験
承認時における一般臨床試験での有効性評価対象例は１１９例であり、奏効率は１４．３％（ＣＲ３例及びＰＲ１４例）であった。そのうち、インターフェロン（ＩＦＮ）無効例が６６例あり、その奏効率は１３．６％（ＣＲ１例及びＰＲ８例）であった。
表１７－２　臨床成績（腎癌）
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〈神経芽腫に対するジヌツキシマブ（遺伝子組換え）の抗腫瘍効果の増強〉
１７．１．３　国内第ＩＩｂ相臨床試験（ＧＤ２－ＰＩＩ試験）
初回診断時に３１歳未満の大量化学療法を含む集学的治療施行後に疾患進行が認められない高リスク群神経芽腫患者注１　３５例を対象として、本剤、ジヌツキシマブ及びフィルグラスチムの併用投与注２（ＤＩＮ／ＦＩＬ／ＴＥＣ群）と、ジヌツキシマブ、ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ、ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ及びｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎの併用投与（米国レジメン群）の有効性及び安全性を検討する非盲検無作為化比較試験を実施した。主要評価項目である治験責任医師判定による２年無イベント生存率［９５％信頼区間］は、ＤＩＮ／ＦＩＬ／ＴＥＣ群で８０．８［５１．４～９３．４］％、米国レジメン群で６２．３［３６．７～８０．０］％であった。
ＤＩＮ／ＦＩＬ／ＴＥＣ群１６例において、副作用が全例（１００％）に認められた。主な副作用は、発熱１６例（１００％）、低アルブミン血症１５例（９３．８％）、ＡＬＴ増加１４例（８７．５％）、ＧＧＴ増加、嘔吐、好中球数減少、貧血、ＡＳＴ増加、顔面浮腫［以上１３例（８１．３％）］、血小板数減少、便秘［以上１２例（７５．０％）］、倦怠感、食欲減退［以上１１例（６８．８％）］、腹痛、疼痛［以上１０例（６２．５％）］、下痢９例（５６．３％）、血中尿素増加、咳嗽［以上８例（５０．０％）］であった（２０１９年９月６日データカットオフ）。
注１）臨床試験に組み入れられた患者の年齢は２～８歳であった。
注２）２８日間を１サイクルとして、①ジヌツキシマブ１７．５ｍｇ／ｍ２を第１、３、５サイクルの第４～７日目及び第２、４、６サイクルの第８～１１日目に静脈内投与、②フィルグラスチム５μｇ／ｋｇを第１、３、５サイクルの第１～１４日目に皮下投与、③本剤７５万単位／ｍ２を第２、４、６サイクルの第１～４日目、及び１００万単位／ｍ２を同サイクルの第８～１１日目に静脈内投与
図１７－１　無イベント生存期間の主要解析時のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線

１８．１　作用機序
主としてＴ細胞やＮＫ細胞に結合し、活性化することにより、細胞障害能の高いキラー細胞を誘導して腫瘍を障害する。更にＢ細胞やマクロファージにも結合し、免疫を賦活する。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　抗腫瘍作用
（１）健康成人６例（男性５例、女性１例）から得られた末梢血リンパ球に７０単位／ｍＬを加えて７２時間培養したとき、ヒト腎癌培養細胞３株に対する強い細胞障害活性が誘導された。しかし、正常細胞（ＣｏｎＡ刺激ヒト正常リンパ球）に対する作用は示さなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
（２）Ｒｅｎｃａ（自然発生マウス腎癌）に対し、生存期間の延長と転移抑制効果を示した。
また、化学発癌のマウス腎癌に対して著しい転移抑制効果を示した（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。

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