シムレクト小児用静注用１０ｍｇ

警告

１．１．　本剤の投与は、免疫抑制療法及び臓器移植患者の管理に精通している医師のもとで使用すること。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．３．　生ワクチンを接種しないこと〔１０．１参照〕。

効能・効果

腎移植後の急性拒絶反応の抑制。

用法・用量

通常、幼児・小児にはバシリキシマブ（遺伝子組換え）として２０ｍｇを総用量とし、１０ｍｇずつ２回に分けて、静脈内に注射する。初回投与は移植術前２時間以内に、２回目の投与は移植術４日後に行う。
静脈内注射に際しては、本剤１バイアルを日局注射用水２．５ｍＬで溶解し、全量を投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤は、移植術を受けることが確実であるときのみ投与を開始すること。
７．２．　本剤は、腎移植において一般的に用いられる免疫抑制療法に加えて投与すること。
７．３．　初回投与後に高度の過敏症反応や移植臓器廃絶が生じた場合は、２回目の投与を中止すること。
７．４．　再移植等で、本剤投与歴又は他のマウス由来製剤投与歴のある患者に投与する場合は、過敏症反応の発現に十分注意すること。
７．５．　体重３５ｋｇ以上の患者に投与する場合は、期待される免疫抑制効果を得ることができない可能性があるため、４０ｍｇを総用量とし、２０ｍｇずつ２回に分けた投与を考慮すること。

生殖能を有する者

８．１．　免疫抑制療法は、二次的感染症に対し感受性を高める可能性がある。二次的感染が生じた場合には適切な治療を行うこと〔１１．１．２参照〕。
８．２．　本剤は、製造工程の極めて初期の段階（マスターセルバンクの作製時）で、培地成分の一部としてヒト血液由来成分であるヒト血清アルブミン及びヒトトランスフェリンを使用しているが、最終製品の成分としては含まれていない。これらヒト血液由来成分に対して原血漿を対象とした核酸増幅検査は実施していないが、血清学的検査によりウイルスの抗原又はウイルスに対する抗体が陰性であることを確認している。更に、これらヒト血液由来成分及びバシリキシマブ（遺伝子組換え）の製造において、複数の工程によりウイルスの除去・不活化をしており、最終製品へのＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ－１及びＨＩＶ－２）混入の可能性は極めて低い。また、ヒトトランスフェリンの製造にフランスで採血したヒト血液を用いているが、本剤の投与により伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）がヒトに伝播したとの報告はなく、ＴＳＥに関する理論的なリスク評価値は、一定の安全性を確保する目安に達しており、本剤によるＴＳＥ伝播のリスクは極めて低い。本剤の投与に際しては、その旨の患者又はその保護者への説明を考慮すること。
９．１．１．　肝炎ウイルスキャリアの患者：肝炎ウイルスキャリアの患者に本剤を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化やＣ型肝炎悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者において、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがある。また、ＨＢｓ抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、Ｃ型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にＣ型肝炎悪化がみられることがある〔１１．１．２参照〕。
本剤投与後に透析を行う場合は、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）膜及びポリエステルポリマーアロイ（ＰＥＰＡ）膜の使用を避けることが望ましい（ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの透析膜への吸着試験において、ＰＡＮ膜でバシリキシマブの濃度低下が認められ、ＰＥＰＡ膜で濃度低下の可能性が示唆された）。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性では本剤最終投与後４ヵ月間は、避妊すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

１０．１．　併用禁忌：生ワクチン（乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、経口生ポリオワクチン、乾燥ＢＣＧ等）〔２．３参照〕［免疫抑制下で生ワクチンを接種すると発症するおそれがあるので併用しないこと（免疫抑制下で生ワクチンを接種すると増殖し、病原性をあらわす可能性がある）］。
１０．２．　併用注意：不活化ワクチン（不活化インフルエンザワクチン等）［ワクチンの効果が得られないおそれがある（免疫抑制作用によって、ワクチンに対する免疫が得られないおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　急性過敏症反応（頻度不明）：次のようなアナフィラキシー症状を含む異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行い、また、その後の投与は行わないこと［１）皮膚症状：発疹、蕁麻疹、皮膚そう痒症、２）呼吸器：呼吸困難、呼吸不全、肺水腫、気管支痙攣、喘鳴、くしゃみ、３）循環器：低血圧、頻脈、心不全、毛細管漏出症候群、４）その他：サイトカイン遊離症候群］。
１１．１．２．　感染症（５％以上）：細菌、真菌あるいはウイルスによる重篤な感染症（肺炎、敗血症、尿路感染症、単純疱疹等）があらわれることがある。また、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎やＣ型肝炎悪化があらわれることがある〔８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．３．　進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．４．　ＢＫウイルス腎症（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（５％以上）頭痛、（５％未満）痙攣、第３脳神経麻痺。
２）．　眼：（５％未満）眼異常感、複視、眼痛、光視症。
３）．　呼吸器：（５％以上）口腔咽頭痛、咳嗽、鼻漏、湿性咳嗽、（５％未満）痰貯留、（頻度不明）鼻炎。
４）．　循環器：（５％以上）高血圧・血圧上昇。
５）．　血管：（５％未満）肺塞栓症、血管炎、静脈血栓症。
６）．　血液：（５％以上）リンパ球数減少、白血球数増加、血小板数増加、白血球数減少、（５％未満）単球数減少、好中球数減少、好中球数増加、（頻度不明）貧血。
７）．　消化器：（５％以上）下痢、（５％未満）悪心、（頻度不明）便秘。
８）．　肝臓：（５％以上）血中ＬＤＨ増加、ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、血中ＡＬＰ増加、血中ビリルビン増加、γ－ＧＴＰ増加。
９）．　泌尿器：（５％以上）尿中蛋白陽性、（５％未満）血中クレアチニン増加、血中尿素増加。
１０）．　皮膚：（５％以上）皮膚そう痒症、発疹、（頻度不明）術後創合併症、多毛症。
１１）．　その他：（５％以上）発熱、Ｃ－反応性蛋白増加、悪寒、胸痛、血中トリグリセリド増加、（５％未満）けん怠感、下垂体良性腫瘍、関節痛、筋肉痛、血中リン減少、血中アルブミン減少、尿中ブドウ糖陽性、抗体検査陽性、末梢性浮腫、（頻度不明）疼痛、体重増加、高カリウム血症、高コレステロール血症。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能（腎機能、肝機能、免疫機能等）が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと（本剤はＩｇＧ抗体であることから胎盤を通過すると考えられ、また、妊娠中の投与に関する安全性は確立していない）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

低出生体重児、新生児又は乳児を対象とした国内臨床試験は実施していない。また、体重９Ｋｇ未満の小児等は国内外臨床試験に含まれていない。なお、外国における使用経験については、１６．１．２及び１７．１．２を参照すること。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　１バイアルあたり日局注射用水２．５ｍＬをゆっくり加え、激しい振とうを避けて溶解すること。
１４．１．２．　点滴静注を行う場合は、生理食塩液又は５％ブドウ糖液で２５ｍＬ以上に希釈し、２０～３０分で投与する（また、溶液を混和する際は点滴バッグを激しく振とうしないこと）。
１４．１．３．　本剤は蛋白製剤であるために、溶解後半透明の混濁がみられることがあるが、これにより本剤の薬効は影響を受けない。
１４．１．４．　外観に異常を認めた場合には使用しないこと。
１４．１．５．　他の製剤＜日局注射用水・生理食塩液又は５％ブドウ糖液以外＞との混注は行わないこと。
１４．１．６．　溶解後は、速やかに使用し、また、使用後の残液は微生物汚染のおそれがあるので再使用しないこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　シムレクト投与後、抗イデオタイプ抗体反応及びヒト抗マウス抗体反応が認められたとの報告がある。
１５．１．２．　免疫抑制剤による治療を受けた腎移植患者では、悪性腫瘍（特に悪性リンパ腫、皮膚癌等）の発生率が高いとする報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　国内の新規幼児・小児生体腎移植患者（６例、年齢１～１２歳、体重１０．４～２８．０ｋｇ）を対象とした試験において、シムレクトを移植術前２時間以内と移植術４日後の２回、それぞれ１０ｍｇずつ静脈内投与したところ、血清中濃度（ＥＬＩＳＡ法）は半減期７．１±２．１日（平均±標準偏差）で減衰したが、初回投与日から４０～５２日（中央値４６日）の期間、ＩＬ‐２受容体を完全抑制（ＩＬ‐２受容体α鎖（ＣＤ２５）発現率が３％以下）できる閾値濃度（０．２μｇ／ｍＬ）を上回った。

１６．１．２　外国の小児腎移植患者を対象とした試験において、成人用量の１／２量を移植術前２時間以内及び移植術４日後に投与した時のシムレクトの消失半減期及びＩＬ‐２受容体抑制期間は成人と類似していた。
この成績を参考に、外国では、小児腎移植に対しては一般に、体重３５ｋｇ未満には１回１０ｍｇ、体重３５ｋｇ以上には１回２０ｍｇを移植術前２時間以内及び移植術４日後に静脈内投与が行われている。
１６．１．３　国内の新規成人生体腎移植患者（１１例、体重４２．５～８８．０ｋｇ）を対象とした試験において、２０ｍｇ製剤を移植術前２時間以内と移植術４日後の２回、それぞれ２０ｍｇずつ静脈内投与したところ、血清中濃度（ＥＬＩＳＡ法）は半減期８．２±２．５日（平均±標準偏差）で減衰したが、初回投与日から４４～５４日（中央値４５日）の期間、ＩＬ‐２受容体を完全抑制（ＩＬ‐２受容体α鎖（ＣＤ２５）発現率が３％以下）できる閾値濃度（０．２μｇ／ｍＬ）を上回った。

１６．１．４　国内試験（成人）と同一の用法・用量で実施された外国試験（成人）においても、シムレクトは同様な血清中濃度－時間曲線（半減期７．７±３．３日）を示した。一方、ＩＬ‐２受容体抑制期間は２５～４３日（中央値３５日）であった。
国内試験（成人）及び外国試験（成人）で得られた全血清中濃度成績を非線形混合効果モデル（ＮＯＮＭＥＭ）を用いて母集団薬物動態解析した結果、シムレクトのクリアランスと分布容積に対して体重が有意（Ｐ＜０．００１）な共変量であり、年齢、性別、人種との関連性は認められなかった。なお、クリアランスと分布容積は体重にほぼ比例することが示唆されている。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内小児第ＩＶ相試験
国内で実施された臨床試験（シクロスポリン及び副腎皮質ホルモン剤を併用）における新規小児腎移植患者（総症例６例、年齢１～１２歳、体重１０．４～２８．０ｋｇ）において、移植後２６週間における急性拒絶反応が認められなかった患者の割合（無発現率）は次のとおりであった（Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ（Ｋ‐Ｍ）法）。
シクロスポリン・副腎皮質ホルモン剤併用試験拒絶反応無発現率の推移

１７．１．２　外国小児第ＩＩ相試験
小児腎移植患者を対象とし、シクロスポリン、副腎皮質ホルモン剤を併用した試験（総症例４１例）において、移植後１２ヵ月までに急性拒絶反応（死亡、移植腎廃絶を含む）が認められなかった患者の割合（無発現率）は次のとおりであった（Ｋ‐Ｍ法）。コホート１：１～８歳の症例（１８例）、コホート２：９～１６歳の症例（２３例）
シクロスポリン・副腎皮質ホルモン剤併用試験拒絶反応無発現率の推移

１７．１．３　国内成人第ＩＩＩ相試験
国内で実施された２つの臨床試験（シクロスポリン及び副腎皮質ホルモン剤を併用）における新規腎移植患者（総症例３１例）において、移植後６ヵ月までに急性拒絶反応が認められなかった患者の割合（無発現率）は次のとおりであった（Ｋ‐Ｍ法）。
シクロスポリン・副腎皮質ホルモン剤併用試験拒絶反応無発現率の推移

１７．１．４　外国成人第ＩＩＩ相試験
（１）成人腎移植患者を対象とし、シクロスポリン及び副腎皮質ホルモン剤に加え、２０ｍｇ製剤又はプラセボを投与した二重盲検試験（総症例７２２例）において、移植後０～６ヵ月間に急性拒絶反応（死亡、腎機能廃絶を含む）が認められなかった患者の割合（無発現率）は、２０ｍｇ製剤投与群で有意に高く（Ｐ＜０．００１、Ｋ‐Ｍ推定量の差）、また移植１２ヵ月後でも同様に２０ｍｇ製剤投与群が有意に高かった（Ｐ＜０．００１、Ｋ‐Ｍ推定量の差）。
シクロスポリン・副腎皮質ホルモン剤併用試験（ＥＵ、カナダ）拒絶反応無発現率の推移

シクロスポリン・副腎皮質ホルモン剤併用試験（米国）拒絶反応無発現率の推移

拒絶反応所見を除いた有害事象※の発現率は、２０ｍｇ製剤投与群、プラセボ投与群（Ｐ群）の両群とも９９％で、ほぼ全例に有害事象の発現が認められた。最も多く認められた有害事象は便秘（２０ｍｇ製剤投与群４８％、Ｐ群４９％）で、ついで尿路感染症（２０ｍｇ製剤投与群４６％、Ｐ群４６％）、疼痛（２０ｍｇ製剤投与群４２％、Ｐ群３９％）、嘔気（２０ｍｇ製剤投与群３４％、Ｐ群４０％）等で、高頻度（発現率２０％以上）で認められた有害事象において、２０ｍｇ製剤投与群に特異的に認められた有害事象はなかった。
（※薬剤との関連性の有無にかかわらず治験中に発現したもの）
本試験終了後、４年間の追跡調査（総症例５８６例）を行った。本試験終了から移植後６０ヵ月までのリンパ増殖性疾患及び悪性腫瘍の発現率は２０ｍｇ製剤投与群、Ｐ群ともに７％であった。また移植後６０ヵ月までに２０ｍｇ製剤投与群とＰ群間の生着率に有意差はみられなかった。死亡率は２０ｍｇ製剤投与群１５％、Ｐ群１１％であり有意差はみられなかった。主な死因は、両群ともに心疾患であった。
（２）成人腎移植患者を対象とし、シクロスポリン、副腎皮質ホルモン剤及びアザチオプリンに加え２０ｍｇ製剤又はプラセボを投与した二重盲検試験（総症例３４０例）において、移植後６ヵ月までに急性拒絶反応が認められなかった患者の割合（無発現率）は、２０ｍｇ製剤投与群７８．７％、Ｐ群６４．３％で、２０ｍｇ製剤投与群で有意に高かった（Ｐ＝０．００２、Ｋ‐Ｍ推定量の差）。
拒絶反応及び感染症を除いた有害事象の集計では、２０ｍｇ製剤投与群８８．７％、Ｐ群８７．８％に発現が認められた。また、感染症の発現率は２０ｍｇ製剤投与群６５．５％、Ｐ群６５．７％であった。
シクロスポリン・副腎皮質ホルモン剤・アザチオプリン併用試験拒絶反応無発現率の推移

（３）成人腎移植患者を対象とし、シクロスポリン、副腎皮質ホルモン剤及びミコフェノール酸モフェチルに加え２０ｍｇ製剤又はプラセボを投与した二重盲検試験（総症例１２３例）において、移植後６ヵ月までに急性拒絶反応が認められなかった患者の割合（無発現率）は、２０ｍｇ製剤投与群８４．７％、Ｐ群７３．４％で、２０ｍｇ製剤投与群で有意に高かった（Ｐ＝０．０４７、Ｋ‐Ｍ推定量の差）。
有害事象の集計では、２０ｍｇ製剤投与群９８．３％、Ｐ群９６．９％で、ほぼ全例に発現が認められた。また、感染症の発現率は２０ｍｇ製剤投与群６２．７％、Ｐ群７０．３％であった。
シクロスポリン・副腎皮質ホルモン剤・ミコフェノール酸モフェチル併用試験拒絶反応無発現率の推移

１８．１　作用機序
バシリキシマブは、ヒトＩＬ‐２受容体α鎖（ＣＤ２５）に対するマウスモノクローナル抗体であるＲＦＴ‐５を基に、ヒトにおける異種抗原に対する免疫原性を減弱させ、バシリキシマブの効力であるＩＬ‐２の受容体結合阻害作用時間の延長を目的として開発されたヒト／マウス　キメラ型モノクローナル抗体である。バシリキシマブは、活性化Ｔ細胞表面に選択的に発現するＩＬ‐２受容体α鎖（ＣＤ２５）に対して特異的な親和性を有し、ＩＬ‐２の受容体への結合を阻害する。その結果、ＩＬ‐２受容体を介したＴ細胞の活性化及び増殖を抑制し、腎移植後に発現する急性拒絶反応を抑制する。
１８．２　ＩＬ‐２受容体に対する作用
バシリキシマブはヒト、アカゲザル及びカニクイザル由来の活性化Ｔ細胞において、細胞表面に選択的に発現するＩＬ‐２受容体α鎖（ＣＤ２５）に対して特異的な親和性を有し、ＩＬ‐２のＩＬ‐２受容体に対する結合を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　Ｔ細胞に対する作用
バシリキシマブは、ヒト末梢血由来Ｔ細胞の活性化及び混合リンパ球反応を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

製造販売会社

ノバルティス　ファーマ

販売会社