アクテムラ皮下注１６２ｍｇシリンジ

警告

１．１．　感染症本剤投与により、敗血症、肺炎等の重篤な感染症があらわれ、致命的経過をたどることがある。本剤はＩＬ－６の作用を抑制し治療効果を得る薬剤である。ＩＬ－６は急性期反応（発熱、ＣＲＰ増加等）を誘引するサイトカインであり、本剤投与によりこれらの反応は抑制されるため、感染症に伴う症状が抑制される。そのため感染症の発見が遅れ、重篤化することがあるので、本剤投与中は患者の状態を十分に観察し問診を行うこと。症状が軽微であり急性期反応が認められないときでも、白血球数、好中球数の変動に注意し、感染症が疑われる場合には、胸部Ｘ線、ＣＴ等の検査を実施し、適切な処置を行うこと〔２．１、８．４、８．６、９．１．１、１１．１．２参照〕。
１．２．　治療開始に際しては、重篤な感染症等の副作用があらわれることがあること及び本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含めて患者に十分説明し、理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ本剤を投与すること。
１．３．　本剤の治療を行う前に、各適応疾患の既存治療薬の使用を十分勘案すること〔５．１、５．２参照〕。
１．４．　本剤についての十分な知識と適応疾患の治療の知識・経験をもつ医師が使用すること。

禁忌

２．１．　重篤な感染症を合併している患者［感染症が悪化するおそれがある］〔１．１、８．４、８．６、９．１．１、１１．１．２参照〕。
２．２．　活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔８．７、９．１．３、１１．１．２参照〕。
２．３．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

既存治療で効果不十分な次記疾患：１）関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）、２）高安動脈炎、巨細胞性動脈炎。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈関節リウマチ〉過去の治療において、少なくとも１剤の抗リウマチ薬による適切な治療を行っても、効果不十分な場合に投与すること〔１．３参照〕。
５．２．　〈高安動脈炎及び巨細胞性動脈炎〉原則として、副腎皮質ステロイド薬による適切な治療を行っても疾患活動性を有する場合、副腎皮質ステロイド薬による治療の継続が困難な場合に投与すること〔１．３参照〕。

用法・用量

〈関節リウマチ〉
通常、成人には、トシリズマブ（遺伝子組換え）として１回１６２ｍｇを２週間隔で皮下注射する。なお、効果不十分な場合には、１週間まで投与間隔を短縮できる。
〈高安動脈炎、巨細胞性動脈炎〉
通常、トシリズマブ（遺伝子組換え）として１回１６２ｍｇを１週間隔で皮下注射する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉血清中トシリズマブ濃度が維持されない状態で投与を継続すると、抗トシリズマブ抗体が発現する可能性が高くなるため、用法・用量を遵守すること。
７．２．　〈効能共通〉本剤と他の抗リウマチ生物製剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。
７．３．　〈関節リウマチ〉関節リウマチ患者に対する本剤による治療反応は、通常投与開始から１２週までには得られるため、１２週までに治療反応が得られない場合は、現在の治療計画の継続を慎重に再考すること。
７．４．　〈関節リウマチ〉本剤の２週間隔投与の有効性は点滴静注用製剤と比較し低い可能性があることから、本剤の２週間隔投与で十分な効果が認められない場合には、１週間まで投与間隔を短縮又は点滴静注用製剤等への切り替えを考慮すること〔１７．１．１参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　〈効能共通〉本剤投与中はアナフィラキシーショック、アナフィラキシーに対する適切な薬物治療（アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬等）や緊急処置を直ちに実施できるようにしておくこと（また、投与終了後も症状のないことを確認すること）〔１１．１．１参照〕。
８．２．　〈効能共通〉本剤投与により、投与時反応（発熱、悪寒、嘔気、嘔吐、頭痛、発疹等）が発現する可能性があるため、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合は、適切な処置を行うこと。
８．３．　〈効能共通〉本剤投与後、注射部位反応（注射部位紅斑、注射部位そう痒感、注射部位血腫、注射部位腫脹、注射部位出血、注射部位疼痛等）が発現することが報告されていることから、投与にあたっては、注射部位反応の発現に注意し、必要に応じて適切な処置を行うこと〔１４．２．１参照〕。
８．４．　〈効能共通〉感染症を合併している患者に本剤を投与することにより、感染症が重篤化するおそれがあるため、次記の点に留意すること〔１．１、２．１、８．６、９．１．１、１１．１．２参照〕。
８．４．１．　〈効能共通〉投与開始に際しては、肺炎等の感染症の有無を確認すること。なお、関節リウマチ、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎の臨床症状（発熱、倦怠感、リンパ節腫脹等）は感染症の症状と類似しているため、鑑別を十分に行うこと。
８．５．　〈効能共通〉抗リウマチ生物製剤によるＢ型肝炎ウイルス再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、Ｂ型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔９．１．２参照〕。
８．６．　〈効能共通〉本剤投与により、急性期反応（発熱、ＣＲＰ増加等）、感染症状が抑制され、感染症発見が遅れる可能性があるため、急性期反応が認められないときでも、白血球数、好中球数を定期的に測定し、白血球数変動、好中球数変動及び喘鳴、咳嗽、咽頭痛等の症状から感染症が疑われる場合には、胸部Ｘ線、ＣＴ等の検査を実施し適切な処置を行うこと。また、呼吸器感染のみならず皮膚感染や尿路感染等の自他覚症状についても注意し、異常が見られる場合には、速やかに担当医師に相談するよう、患者を指導すること〔１．１、２．１、８．４、９．１．１、１１．１．２参照〕。
８．７．　〈効能共通〉本剤投与に先立って結核に関する十分な問診（結核の既往歴、結核患者との濃厚接触歴等）及び胸部Ｘ線検査に加え、インターフェロン－γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。
本剤投与中は、胸部Ｘ線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核症の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに担当医師に連絡するよう説明すること。なお、結核の活動性が確認された場合は本剤を投与せず、結核の治療を優先すること〔２．２、９．１．３、１１．１．２参照〕。
８．８．　〈効能共通〉本剤投与中は、生ワクチン接種により感染するおそれがあるので、生ワクチン接種は行わないこと。
８．９．　〈効能共通〉臨床試験において胸膜炎（感染症が特定できなかったものを含む）が報告されている。治療期間中に胸膜炎（所見：胸水貯留、胸部痛、呼吸困難等）が認められた場合には、その病因を十分に鑑別し、感染症でない場合も考慮して適切な処置を行うこと。
８．１０．　〈効能共通〉総コレステロール値増加、トリグリセリド値増加、ＬＤＬコレステロール値増加等の脂質検査値異常があらわれることがあるので、投与開始３カ月後を目安に、以後は必要に応じて脂質検査を実施し、臨床上必要と認められた場合には、高脂血症治療薬の投与等の適切な処置を考慮すること。
８．１１．　〈効能共通〉臨床試験において心障害が認められていることから、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて心電図検査、血液検査、胸部エコー等を実施すること〔９．１．８、１１．１．６参照〕。
８．１２．　〈効能共通〉他の抗リウマチ生物製剤から本剤に切り替える際には、感染症の徴候について患者の状態を十分に観察すること。
８．１３．　〈効能共通〉本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。
自己投与の適用後、感染症等の本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。また、自己投与の適用後、本剤投与後に副作用の発現が疑われる場合は、医療機関へ連絡するよう患者に指導を行うこと。使用済みの注射器を再使用しないように患者に注意を促し、すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導の徹底を行うと同時に、使用済みの注射器を廃棄する容器を提供すること。
８．１４．　〈高安動脈炎及び巨細胞性動脈炎〉高安動脈炎及び巨細胞性動脈炎の臨床試験において、本剤と高用量の副腎皮質ステロイド薬を長期に併用投与した場合の安全性は確認されていないので、本剤投与後は、患者の状態に応じて副腎皮質ステロイド薬の減量を考慮すること。
９．１．１．　感染症＜重篤な感染症を除く＞を合併している患者又は感染症が疑われる患者：感染症を合併している場合は感染症の治療を優先すること（感染症が悪化するおそれがある）〔１．１、２．１、８．４、８．６、１１．１．２参照〕。
９．１．２．　Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：最新のＢ型肝炎治療ガイドラインを参考に肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。抗リウマチ生物製剤を投与されたＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、Ｂ型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている〔８．５参照〕。
９．１．３．　結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部Ｘ線上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者。
（１）．　結核の既感染者では、結核を活動化させる可能性が否定できない〔２．２、８．７、１１．１．２参照〕。
（２）．　結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次のいずれかの患者には、原則として本剤の投与開始前に適切に抗結核薬を投与すること〔２．２、８．７、１１．１．２参照〕［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロン－γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。
９．１．４．　易感染性の状態にある患者：投与を避けることが望ましい（なお、リンパ球数減少が遷延化した場合（目安として５００／μＬ）は、投与を開始しないこと）、日和見感染を含む感染症を誘発するおそれがある。
９．１．５．　間質性肺炎の既往歴のある患者：定期的に問診を行うなど、注意すること（間質性肺炎が増悪又は再発することがある）〔１１．１．３参照〕。
９．１．６．　腸管憩室のある患者〔１１．１．４参照〕。
９．１．７．　白血球減少、好中球減少、血小板減少のある患者：白血球減少、好中球減少、血小板減少が更に悪化するおそれがある〔１１．１．５参照〕。
９．１．８．　心疾患を合併している患者：定期的に心電図検査を行いその変化に注意すること（臨床試験において心障害が認められている）〔８．１１、１１．１．６参照〕。
肝機能障害患者：トランスアミナーゼ値上昇に注意するなど観察を十分に行うこと〔１０．２、１１．１．７、１５．１．２参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：肝機能障害を起こす可能性のある薬剤（抗リウマチ薬＜ＤＭＡＲＤ＞）〔９．３肝機能障害患者の項、１１．１．７、１５．１．２参照〕［肝機能障害があらわれることがある（機序不明）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　アナフィラキシーショック（頻度不明）、アナフィラキシー（０．３％）：血圧低下、呼吸困難、意識消失、めまい、嘔気、嘔吐、そう痒感、潮紅等があらわれることがあるので、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬を投与するなど適切な処置を行うとともに症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．１参照〕。
１１．１．２．　感染症：肺炎（３．６％）、帯状疱疹（２．８％）、感染性胃腸炎（２．３％）、蜂巣炎（２．１％）、感染性関節炎（０．２％）、敗血症（０．３％）、非結核性抗酸菌症（０．３％）、結核（頻度不明）、ニューモシスチス肺炎（頻度不明）等の日和見感染を含む重篤な感染症があらわれ、致命的経過をたどることがある〔１．１、２．１、２．２、８．４、８．６、８．７、９．１．１、９．１．３参照〕。
１１．１．３．　間質性肺炎（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかにＣＴ及び速やかに血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β－Ｄ－グルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと〔９．１．５参照〕。
１１．１．４．　腸管穿孔（０．２％）：本剤投与により、憩室炎等の急性腹症の症状（腹痛、発熱等）が抑制され、発見が遅れて穿孔に至る可能性があるため、異常が認められた場合には、腹部Ｘ線、ＣＴ等の検査を実施するなど十分に観察し、適切な処置を行うこと〔９．１．６参照〕。
１１．１．５．　無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少（７．３％）、好中球減少（６．４％）、血小板減少（１．８％）〔９．１．７参照〕。
１１．１．６．　心不全（頻度不明）〔８．１１、９．１．８参照〕。
１１．１．７．　肝機能障害（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔９．３肝機能障害患者の項、１０．２、１５．１．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　抵抗機構：（１％以上）ヘルペスウイルス感染、インフルエンザ、（１％未満）口腔カンジダ症、耳下腺炎、（頻度不明）創傷感染。
２）．　呼吸器：（１％以上）上気道感染［鼻咽頭炎、上気道炎等］（４１．５％）、副鼻腔炎、気管支炎、咽喉頭疼痛、咳嗽、鼻炎、（１％未満）喘息、胸膜炎、鼻漏、（頻度不明）咽頭不快感、喀血、咽頭紅斑、鼻出血、気管支拡張症、鼻閉。
３）．　代謝：（１％以上）コレステロール増加（１２．７％）、ＬＤＬ増加、トリグリセリド増加、高脂血症、ＨＤＬ増加、高コレステロール血症、（１％未満）ＬＤＨ上昇、ＣＫ上昇、血中尿酸増加、糖尿病増悪、血清フェリチン減少、血中リン減少、（頻度不明）高トリグリセリド血症、総蛋白減少、血中カリウム減少、血糖増加、血中リン増加、血中カルシウム減少。
４）．　肝臓：（１％以上）ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＡＳＴ上昇、肝機能異常、ビリルビン増加、Ａｌ－Ｐ上昇、（１％未満）脂肪肝、胆石症。
５）．　循環器：（１％以上）高血圧、血圧上昇、（１％未満）上室性期外収縮、心室性期外収縮、ＳＴ部分下降、ＳＴ部分上昇、血圧低下、動悸、（頻度不明）Ｔ波逆転、Ｔ波振幅減少、Ｔ波振幅増加。
６）．　血液・凝固：（１％以上）貧血、好酸球数増加、フィブリノゲン減少、リンパ球数減少、（１％未満）好中球数増加、白血球数増加、リンパ節炎、（頻度不明）フィブリン分解産物増加［ＦＤＰ増加、Ｄダイマー増加］、ヘモグロビン減少、リンパ節腫脹、ヘマトクリット減少、赤血球数減少、ＴＡＴ増加。
７）．　消化器：（１％以上）胃腸炎、口内炎、下痢、腹痛、便秘、口唇炎、嘔吐、逆流性食道炎、胃ポリープ・腸ポリープ、歯周病、齲歯、（１％未満）痔核、腹部不快感、悪心、腹部膨満、胃潰瘍、消化不良、食欲不振、舌炎、（頻度不明）急性膵炎、口渇、歯痛。
８）．　精神神経：（１％以上）頭痛、浮動性めまい、不眠症、（１％未満）感覚減退、末梢性ニューロパシー。
９）．　耳：（１％以上）中耳炎、眩暈、（１％未満）外耳炎、耳鳴、突発難聴、（頻度不明）耳不快感。
１０）．　眼：（１％以上）結膜炎、（１％未満）結膜出血、眼乾燥、麦粒腫、霰粒腫、眼瞼炎、硝子体浮遊物、網膜出血、（頻度不明）白内障。
１１）．　皮膚：（１％以上）発疹［湿疹、痒疹、丘疹等］、皮膚そう痒症、爪感染、皮膚感染、蕁麻疹、紅斑、皮膚白癬、皮膚角化症、脱毛症、（１％未満）皮下出血、皮膚乾燥、嵌入爪、皮膚水疱、皮膚潰瘍、（頻度不明）皮膚嚢腫、ざ瘡。
１２）．　筋・骨格：（１％以上）背部痛、（１％未満）関節痛、筋痛［筋痛、肩こり］、骨粗鬆症、頚部痛、骨密度減少、（頻度不明）四肢痛、若年性関節炎増悪。
１３）．　泌尿器：（１％以上）膀胱炎、尿中赤血球陽性、尿路感染、（１％未満）尿蛋白、腎盂腎炎、尿糖、頻尿、（頻度不明）ＢＵＮ増加、腎結石、ＮＡＧ増加、尿中白血球陽性。
１４）．　生殖器：（１％以上）腟感染、（１％未満）性器出血、（頻度不明）子宮頚管ポリープ。
１５）．　その他：（１％以上）注射部位反応［注射部位紅斑、注射部位そう痒感、注射部位腫脹、注射部位出血、注射部位血腫、注射部位疼痛等］、体重増加、発熱、アレルギー性鼻炎、膿瘍、浮腫、（１％未満）季節性アレルギー、胸痛、倦怠感、発汗障害、気分不良、胸部不快感、ほてり、悪寒、（頻度不明）免疫グロブリンＧ減少、血栓性静脈炎、リウマチ因子陽性、ＤＮＡ抗体陽性、抗核抗体陽性、潮紅、ＣＲＰ増加。

高齢者

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（カニクイザルにおいて本薬は胎盤関門を通過することが報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本薬のヒト乳汁への移行は不明である）。

小児等

〈関節リウマチ〉小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
〈高安動脈炎〉１２歳未満の小児等及び〈巨細胞性動脈炎〉１２歳未満の小児等には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与し、副作用の発現に十分注意すること（１２歳未満の小児に対する臨床試験は実施していない）。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与前の注意１４．１．２．　室温に戻しておくこと。
１４．１．３．　投与直前まで本剤の注射針のキャップを外さない（キャップを外したら直ちに投与する）。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　注射部位は、腹部、大腿部又は上腕部を選ぶ（注射部位反応が報告されているので、同一箇所へ繰り返し注射することは避け、新たな注射部位は前回の注射部位から少なくとも３ｃｍ離す）〔８．３参照〕。
１４．２．２．　皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位＜傷・発疹・発赤・硬結等＞には注射しないこと。
１４．２．３．　他の薬剤と混合しないこと。
１４．２．４．　本剤は、１回で全量を使用する製剤であり、再使用しないこと。
１４．２．５．　注射器を分解しないこと。
１４．３．　薬剤交付時の注意１４．３．１．　患者が家庭で保存する場合は、本剤は外箱に入れた状態で凍結を避け冷蔵庫内で保存し、やむを得ず室温（３０℃以下）保存する場合１４日以内に使用（１４日以内に使用しない場合再度冷蔵保存（２～８℃）も可能だが室温での保存は累積１４日を超えない）。
外箱開封後は光を遮り保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　本剤投与により抗トシリズマブ抗体発現したとの報告がある（皮下注製剤の関節リウマチを対象とした国内臨床試験（皮下投与群）：２０５例中３７例（１８．０％））。本剤投与により抗トシリズマブ抗体発現したとの報告がある（点滴静注用製剤の国内臨床試験・疾患別、関節リウマチ：６０１例中１８例（３．０％）、＊多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎：１９例中１例（５．３％）、＊全身型若年性特発性関節炎：１２８例中１１例（８．６％））。本剤投与により抗トシリズマブ抗体発現したとの報告がある（点滴静注用製剤の国内臨床試験・疾患別、＊キャッスルマン病：３５例中１例（２．９％））。
＊）本剤の効能又は効果は既存治療で効果不十分な関節リウマチ、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎である。
１５．１．２．　本邦において、本剤と抗リウマチ薬＜ＤＭＡＲＤ＞との併用療法における有効性及び安全性は確立していない。海外の関節リウマチを対象とした点滴静注用製剤の臨床試験では、トランスアミナーゼ値上昇の発現頻度が単剤療法時に比べてＤＭＡＲＤ併用療法時で高かった。関節リウマチを対象とした点滴静注用製剤の臨床試験では、基準値の３倍を超えるＡＬＴ上昇あるいは基準値の３倍を超えるＡＳＴ上昇の発現頻度は、ＤＭＡＲＤ併用療法：８ｍｇ／ｋｇ＋ＤＭＡＲＤ群１０３／１５８２例（６．５％）、プラセボ＋ＤＭＡＲＤ群１８／１１７０例（１．５％）、単剤療法：８ｍｇ／ｋｇ群６／２８８例（２．１％）、ＭＴＸ単剤群１４／２８４例（４．９％）で、これらの異常は一過性で肝炎や肝不全に伴うものではなかった〔９．３肝機能障害患者の項、１０．２、１１．１．７参照〕。
１５．１．３．　本剤の関節リウマチを対象とした臨床試験は、国内外でそれぞれ２年までの期間で実施されている。本剤の高安動脈炎を対象とした国内臨床試験は７０週（投与期間８～１０８週の中央値）まで、巨細胞性動脈炎を対象とした海外臨床試験は約１年までの期間で実施されている。これらの期間を超えた本剤の長期投与時の安全性は確立していない。
１５．１．４．　関節リウマチを対象とした点滴静注用製剤の海外臨床試験において、因果関係は不明であるが脱髄関連疾患が認められたとの報告がある。
１５．１．５．　海外の関節リウマチ患者を対象とした二重盲検比較試験における悪性腫瘍の発現率は、本薬点滴静注用製剤投与群では１．６０／１００人・年（９５％信頼区間：１．０４－２．３７、投与期間の中央値：０．５年、被験者数：２６４４例、延べ投与：１５６０人・年）、比較対照薬投与群（メトトレキサートあるいはＤＭＡＲＤ）では１．４８／１００人・年（９５％信頼区間：０．７４－２．６５、投与期間の中央値：０．５年、被験者数：１４５４例、延べ投与：７４３人・年）であった。二重盲検比較試験を含む海外長期継続投与試験における悪性腫瘍の発現率は、１．６２／１００人・年（投与期間の中央値：４．６年、被験者数：４００９人、延べ投与：１４９９４人・年）であった（外国人データ）。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　動物実験（マウス）において、ｇｐ１３０を介したシグナル伝達が心筋細胞の保護作用を有することが報告されている。ｇｐ１３０を介してシグナル伝達に関与するサイトカインは複数知られており、ＩＬ－６もその一つである。本薬はＩＬ－６の作用を阻害することから、心臓への影響は否定できない。
１５．２．２．　本薬はヒトとカニクイザルのＩＬ－６レセプターに対しては中和活性を示すが、マウス及びラットのＩＬ－６レセプターに対しては中和活性を示さない。このため、がん原性試験は実施されていない。
１５．２．３．　ヒト肝細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ＩＬ－６が肝薬物代謝酵素（ＣＹＰｓ）発現を抑制することが報告されていることから、ヒト肝細胞にＩＬ－６をトシリズマブ共存下で添加したところ、ＣＹＰｓの発現に変化は認められなかった。また、炎症反応を有する患者では、ＩＬ－６の過剰産生によりＣＹＰｓの発現が抑制されているとの報告がある。関節リウマチ患者を対象とした点滴静注用製剤による臨床試験において、投与後にＩＬ－６阻害に伴ってＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ２Ｄ６発現量が増加することが示唆された。このことから、過剰のＩＬ－６によって抑制されていたＣＹＰｓの発現が本剤投与により回復し、炎症反応の改善に伴って併用薬の効果が減弱する可能性は否定できない。

１６．１　血中濃度
〈関節リウマチ〉
１６．１．１　単回投与
関節リウマチ患者を対象にトシリズマブ８１ｍｇ又は１６２ｍｇ注１）を腹部に皮下投与した。血清中トシリズマブ濃度推移を添付文書の図１、薬物動態パラメータを表１に示した。
図１　関節リウマチ患者におけるトシリズマブ単回皮下投与後の血清中濃度推移（平均値＋ＳＤ）
（８１ｍｇ投与群：８例、１６２ｍｇ投与群：１２例又は８例（投与後１７日目のみ））

表１　単回投与時の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

注１）本剤の承認用量は１回１６２ｍｇの皮下投与である。
１６．１．２　反復投与
（１）２週間隔投与（点滴静注用製剤との比較）
関節リウマチ患者を対象とした二重盲検比較試験において、トシリズマブ１６２ｍｇ／２週皮下注（皮下投与群）及びトシリズマブ８ｍｇ／ｋｇ／４週点滴静注（点滴静注群）注１）の２４週までの血清中トシリズマブのトラフ濃度推移を添付文書の図２に示した。初回投与２４週後の血清中トシリズマブ濃度は１０．６±７．８μｇ／ｍＬ（皮下投与群、平均値±ＳＤ）及び１２．４±７．９μｇ／ｍＬ（点滴静注群）であった。
図２　関節リウマチ患者におけるトシリズマブ反復投与時の血清中トラフ濃度推移（平均値±ＳＤ）
（皮下投与群：１４１例、点滴静注群：１４７例（２４週時））

（２）１週間隔投与
トシリズマブ１６２ｍｇ／２週皮下注で効果が不十分な関節リウマチ患者を対象とした二重盲検比較試験において、トシリズマブ１６２ｍｇ／１週皮下注及びトシリズマブ１６２ｍｇ／２週皮下注の１２週までの血清中トシリズマブのトラフ濃度推移を添付文書の図３に示した。試験開始後１２週の血清中トシリズマブ濃度は１９．７±１４．３μｇ／ｍＬ（１週皮下投与群、平均値±ＳＤ）及び３．９４±３．１２μｇ／ｍＬ（２週皮下投与群）であった。
図３　トシリズマブ１６２ｍｇ／２週皮下注で効果が不十分な関節リウマチ患者におけるトシリズマブ反復投与時の血清中トラフ濃度推移（平均値±ＳＤ）
（１６２ｍｇ／１週皮下投与群：１９例、１６２ｍｇ／２週皮下投与群：１３例（１２週時））

〈高安動脈炎〉
１６．１．３　反復投与
高安動脈炎患者を対象とした二重盲検並行群間比較試験において、トシリズマブ１６２ｍｇ／１週皮下注の４４週までの血清中トシリズマブのトラフ濃度推移を添付文書の図４に示した。初回投与１２週後の血清中トシリズマブ濃度は５２．８±２７．３μｇ／ｍＬ（平均値±ＳＤ、１４例）であった。
図４　高安動脈炎患者におけるトシリズマブ反復投与時の血清中トラフ濃度推移（平均値±ＳＤ）

〈巨細胞性動脈炎〉
１６．１．４　反復投与
巨細胞性動脈炎患者を対象とした二重盲検並行群間比較試験において、トシリズマブ１６２ｍｇ／１週皮下注の５２週までの血清中トシリズマブのトラフ濃度推移を添付文書の図５に示した。初回投与１６週後の血清中トシリズマブ濃度は６３．４９±２９．３１μｇ／ｍＬ（平均値±ＳＤ、８９例）であった（外国人データ）。
図５　巨細胞性動脈炎患者におけるトシリズマブ反復投与時の血清中トラフ濃度推移（平均値±ＳＤ）

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈関節リウマチ〉
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相二重盲検並行群間比較試験（２週間隔投与：点滴静注用製剤との比較）
１剤以上のＤＭＡＲＤで効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、トシリズマブ１６２ｍｇ／２週皮下注（皮下投与群）又はトシリズマブ８ｍｇ／ｋｇ／４週点滴静注（点滴静注群）注１）を２４週間投与する二重盲検比較試験（非劣性試験）を実施した。二重盲検比較試験終了後、１６２ｍｇ／２週皮下注を非盲検下で継続投与した。成績は次のとおりであった。［７．４参照］
注１）本剤の承認用量は１回１６２ｍｇの皮下投与である。
・症状の緩和
初回投与２４週後のＡＣＲ基準＃１　２０％、５０％及び７０％改善頻度を次記の表１に示す。ＡＣＲ基準２０％改善頻度は、皮下投与群で７９．２％であったのに対し、点滴静注群で８８．５％であった。（群間差注２）：－９．４％、９５％信頼区間：－１７．６％、－１．２％、非劣性の限界値：－１８％）
表１　初回投与２４週後のＡＣＲ基準２０％、５０％及び７０％改善頻度
→図表を見る（PDF）

注２）群間差（皮下投与群－点滴静注群）は登録時の体重（６０ｋｇ未満、６０ｋｇ以上）と抗ＴＮＦ製剤の前治療の有無を層別因子とし、Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ法を用いて調整した。
・長期投与による症状の緩和
本剤の非盲検下での継続投与（例数：１４７例＃２）において、初回投与７２週後でのＡＣＲ基準＃１　２０％、５０％及び７０％改善頻度はそれぞれ８９．１％、７３．５％及び５６．５％であった。
＃１アメリカリウマチ学会（ＡＣＲ）の臨床的改善の評価基準
＃２本試験にて皮下投与群に割付けられ初回投与７２週後に有効性評価できた症例
安全性解析対象症例のうち、初回投与後２４週までに、本剤の２週間隔投与下の１７３例において、１４４例（８３．２％）に副作用が認められた。主な副作用は、上気道感染５５例（３１．８％）、コレステロール増加３１例（１７．９％）、ＬＤＬ増加２４例（１３．９％）、注射部位反応２１例（１２．１％）、トリグリセリド増加１８例（１０．４％）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相二重盲検並行群間比較試験（１週間隔投与：２週間隔投与との比較）
トシリズマブ１６２ｍｇ／２週皮下注で効果が不十分な関節リウマチ患者を対象とし、トシリズマブ１６２ｍｇ／２週皮下投与群（Ｑ２Ｗ群）又はトシリズマブ１６２ｍｇ／１週皮下投与群（ＱＷ群）を１２週間投与する二重盲検比較試験を実施した。二重盲検比較試験終了後、１６２ｍｇ／１週皮下注を非盲検下で継続投与した。成績は次のとおりであった。
・症状の緩和
初回投与１２週後のＤＡＳ２８（Ｄｉｓｅａｓｅ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　Ｓｃｏｒｅ）変化量を次記の表２に示す。ＤＡＳ２８変化量の平均値は、Ｑ２Ｗ群で－０．８４であったのに対し、ＱＷ群で－２．１４であった。群間差注３）は－１．２１（９５％信頼区間：－２．１３、－０．３０；Ｐ＝０．０１０８）であり、有意であった。
表２　初回投与１２週後のＤＡＳ２８のベースラインからの変化量
→図表を見る（PDF）

注３）群間差（ＱＷ群－Ｑ２Ｗ群）は、登録時のＤＡＳ２８を共変量とした共分散分析。
・長期投与による症状の緩和
本剤の１週間隔での非盲検下の継続投与（例数：１４例＃３）において、初回投与５２週後でのＤＡＳ２８変化量の平均値は－３．１９であった。
＃３本試験にてＱＷ群に割り付けられ初回投与５２週後に有効性評価できた症例
安全性解析対象症例のうち、本剤の１週間隔投与下の３８例において、２７例（７１．１％）に副作用が認められた。主な副作用は、上気道感染９例（２３．７％）、肺炎２例（５．３％）、蜂巣炎２例（５．３％）、コレステロール増加２例（５．３％）、白血球減少２例（５．３％）、好酸球数増加２例（５．３％）、腹痛２例（５．３％）であった。
１７．１．３　海外第ＩＩＩ相二重盲検並行群間比較試験
１剤以上のＤＭＡＲＤで効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、ＤＭＡＲＤ併用下でトシリズマブ１６２ｍｇ／２週皮下注（例数：４３７例）又はプラセボ（例数：２１９例）を２４週間投与する二重盲検比較試験を実施した。成績は次のとおりであった（外国人データ）。
・症状の緩和
初回投与２４週後のＡＣＲ基準２０％改善頻度は、プラセボ群３１．５％に対し、本剤投与群で６０．９％と有意に高かった（Ｐ＜０．０００１、Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定）。
・関節の構造的損傷の防止
投与前から２４週までの関節破壊進展を手及び足のＸ線スコア（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｓｈａｒｐ　Ｓｃｏｒｅ）で評価した結果、Ｔｏｔａｌスコアにおいて、プラセボ群で１．２３悪化したのに対して、本剤投与群は０．６２であり、有意に関節破壊の進行が抑制された（Ｐ＝０．０１４９、ｖａｎ　Ｅｌｔｅｒｅｎ検定）。
安全性解析対象症例のうち、初回投与後２４週までに、本剤の２週間隔投与下の４３７例において、１４５例（３３．２％）に副作用が認められた。主な副作用は、ＡＬＴ増加３９例（８．９％）、ＡＳＴ増加２６例（５．９％）、好中球減少症１７例（３．９％）、上気道感染１０例（２．３％）、注射部位疼痛１０例（２．３％）、注射部位紅斑１０例（２．３％）、頭痛１０例（２．３％）であった。
〈高安動脈炎〉
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相二重盲検並行群間比較試験
副腎皮質ステロイド０．２ｍｇ／ｋｇ／日以上（プレドニゾロン換算値）による治療にも関わらず高安動脈炎の再発を認める１２歳以上の患者を対象に、副腎皮質ステロイドを増量の上、症状の寛解を達成した後に、副腎皮質ステロイド漸減投与下でトシリズマブ１６２ｍｇ／１週皮下注（例数：１８例）又はプラセボ（例数：１８例）を投与する二重盲検比較試験を実施した。二重盲検期間終了後、１６２ｍｇ／１週皮下注を非盲検下で継続投与した。成績は次のとおりであった。
・再発抑制効果
高安動脈炎の再発までの期間を評価した結果を添付文書の図１と次記の表３に示す。
図１　高安動脈炎の再発までの期間（Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線）

表３　高安動脈炎の再発までの期間（ＩＴＴ集団）
→図表を見る（PDF）

・副腎皮質ステロイドの減量効果
試験開始時の副腎皮質ステロイド投与量は３０ｍｇ／日（２０－１００ｍｇ／日の中央値）であった。本剤投与後、最終投与量が１０ｍｇ／日以下となった被験者の割合は、二重盲検期間終了時点で６１．１％（１８例中１１例）であった。
安全性解析対象症例３６例のうち、１８例（５０．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、上気道感染７例（１９．４％）、胃腸炎４例（１１．１％）、肺炎２例（５．６％）、皮膚感染２例（５．６％）、紅斑２例（５．６％）、感染性胃腸炎２例（５．６％）、腟感染２例（５．６％）であった。
〈巨細胞性動脈炎〉
１７．１．５　海外第ＩＩＩ相二重盲検並行群間比較試験
５０歳以上の巨細胞性動脈炎の新規発症又は再発患者を対象に、副腎皮質ステロイドのベースラインの投与量を２０～６０ｍｇ／日（プレドニゾン換算値）とし、２６週間の副腎皮質ステロイド漸減投与下でトシリズマブ１６２ｍｇ／１週皮下注又は１６２ｍｇ／２週皮下注注９）を投与する２群と２６週間又は５２週間の副腎皮質ステロイド漸減投与下でプラセボを投与する２群の計４群で５２週間の二重盲検比較試験を実施した。成績は次のとおりであった（外国人データ）。
・再発抑制効果
初回投与５２週後の寛解維持割合を次記の表４に示す。２６週間の副腎皮質ステロイド漸減投与下のプラセボ群１４．０％に対し、１６２ｍｇ／１週皮下注群で５６．０％、１６２ｍｇ／２週皮下注群注９）で５３．１％とプラセボ群に比べて有意に高かった。
表４　初回投与５２週後の寛解維持割合（ＩＴＴ集団、ＮＲＩ）
→図表を見る（PDF）

注９）本剤の巨細胞性動脈炎に対する承認用法・用量は１回１６２ｍｇを１週間隔で皮下注射である。
・副腎皮質ステロイドの減量効果
５２週間の累積副腎皮質ステロイド投与量（中央値）は、２６週間又は５２週間の副腎皮質ステロイド漸減投与下のプラセボ群でそれぞれ３２９６．０ｍｇ、３８１７．５ｍｇであったのに対し、トシリズマブ１６２ｍｇ／１週皮下注又は１６２ｍｇ／２週皮下注注９）投与群はいずれも１８６２．０ｍｇであった。
安全性解析対象症例１４９例のうち、７８例（５２．３％）に副作用が認められた。主な副作用は、上気道感染１８例（１２．１％）、膀胱炎６例（４．０％）、帯状疱疹５例（３．４％）、ＡＬＴ上昇５例（３．４％）、好中球減少５例（３．４％）であった。

１８．１　作用機序
本薬はｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、可溶性及び膜結合性ＩＬ‐６レセプターに結合してそれらを介したＩＬ‐６の生物活性の発現を抑制した。また、本薬は、カニクイザルに投与されたヒトＩＬ‐６の活性発現を抑制した。
１８．２　関節炎抑制・改善作用
本薬は、カニクイザルコラーゲン誘発関節炎において、関節炎発症前からの投与により関節腫脹の発現を抑制するとともに、関節炎発症後の投与により関節の腫脹を改善した。
１８．３　ＩＬ‐６トランスジェニックマウスでの病態発現抑制作用
抗マウスＩＬ‐６レセプター抗体は、ＩＬ‐６トランスジェニックマウスでの貧血状態、蛋白尿、高γグロブリン血症等の所見の発現を抑制し、生存日数を延長させた。

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