エンスプリング皮下注１２０ｍｇシリンジ

警告

１．１．　感染症本剤投与により、敗血症、肺炎等の重篤な感染症があらわれ、致命的経過をたどるおそれがある。本剤はＩＬ－６の作用を抑制し治療効果を得る薬剤である。ＩＬ－６は急性期反応（発熱、ＣＲＰ増加等）を誘引するサイトカインであり、本剤投与によりこれらの反応が抑制され、感染症に伴う症状が抑制されることがある。そのため感染症の発見が遅れ、重篤化するおそれがあるので、本剤投与中は患者の状態を十分に観察し問診を行うこと。
症状が軽微であり急性期反応が認められないときでも、白血球数、好中球数の変動に注意し、感染症が疑われる場合には、胸部Ｘ線、ＣＴ等の検査を実施し、適切な処置を行うこと〔８．１、８．５、１１．１．１参照〕。
１．２．　治療開始に際しては、重篤な感染症等の副作用があらわれることがあること及び本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含めて患者に十分説明し、理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ本剤を投与すること。
１．３．　本剤についての十分な知識と適応疾患の治療の知識・経験をもつ医師が使用すること。

禁忌

２．１．　重篤な感染症を合併している患者［感染症が悪化するおそれがある］〔８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。
２．２．　活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔８．２、９．１．３参照〕。
２．３．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）（「多発性硬化症・視神経脊髄炎診療ガイドライン２０１７」（日本神経学会）を参考にすること）の患者に使用すること。
５．２．　抗アクアポリン４抗体陰性（ＡＱＰ４抗体陰性）の患者において有効性を示すデータは限られている（本剤は、抗ＡＱＰ４抗体陽性の患者に投与すること）〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。

用法・用量

通常、成人及び小児には、サトラリズマブ（遺伝子組換え）として１回１２０ｍｇを初回、２週後、４週後に皮下注射し、以降は４週間隔で皮下注射する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の投与が予定から遅れた場合は、可能な限り速やかに１２０ｍｇを投与し、以降、その投与を基点とし、前回投与から基点までの経過期間が１２週以上の場合は、基点から２週後、４週後に１２０ｍｇを投与し、以降は４週間隔で１２０ｍｇを投与すること。前回投与から基点までの経過期間が１２週未満の場合は、次の投与方法を参考にすること。ただし、本剤の副作用による休薬後に投与を再開する場合には、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を延期又は中止するなど適切な処置を行うこと。
・　初回投与後の２週目の投与が遅延した場合：１）可能な限り速やかに１２０ｍｇを投与し、以降、その投与を基点とし、前回投与から基点までの経過期間が１２週以上の場合は、基点から２週後、４週後に１２０ｍｇを投与し、以降は４週間隔で１２０ｍｇを投与すること、２）可能な限り速やかに１２０ｍｇを投与し、以降、その投与を基点とし、前回投与から基点までの経過期間が１２週未満の場合は、基点から２週後に１２０ｍｇを投与し、以降は４週間隔で１２０ｍｇを投与すること。
・　初回投与後の４週目の投与が遅延、又は４週間隔となった後の投与が遅延した場合：１）可能な限り速やかに１２０ｍｇを投与し、以降、その投与を基点とし、前回投与から基点までの経過期間が１２週以上の場合は、基点から２週後、４週後に１２０ｍｇを投与し、以降は４週間隔で１２０ｍｇを投与すること、２）可能な限り速やかに１２０ｍｇを投与し、以降、その投与を基点とし、前回投与から基点までの経過期間が８週未満の場合、基点から４週間隔で１２０ｍｇを投与すること、３）可能な限り速やかに１２０ｍｇを投与し、以降、その投与を基点とし、前回投与から基点までの経過期間が８週以上１２週未満の場合、基点から２週後に１２０ｍｇを投与し、以降は４週間隔で１２０ｍｇを投与すること。
７．２．　本剤を一定期間投与後、再発の頻度について検討し、再発の頻度の減少が認められない等、本剤のベネフィットが期待されないと考えられる患者では、本剤の投与中止を検討すること。
７．３．　小児患者では、臨床試験で組み入れられた患者の体重を考慮して、投与の可否を検討すること〔９．７小児等の項、１６．１．３、１７．１．１、１７．１．２参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　本剤投与により、急性期反応（発熱、ＣＲＰ増加等）、感染症状が抑制され、感染症発見が遅れる可能性があるため、急性期反応が認められないときでも、白血球数、好中球数を定期的に測定し、白血球数変動、好中球数変動及び喘鳴、咳嗽、咽頭痛等の症状から感染症が疑われる場合には、胸部Ｘ線、ＣＴ等の検査を実施し適切な処置を行うこと。また、感染症の自他覚症状に注意し、異常が見られる場合には、速やかに医療機関に相談するよう、患者を指導すること〔１．１、２．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．２．　本剤投与に先立って結核に関する十分な問診（結核の既往歴、結核患者との濃厚接触歴等）及び胸部Ｘ線検査に加え、インターフェロン－γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。本剤投与中は、胸部Ｘ線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核症の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には、速やかに担当医師に相談するよう指導すること〔２．２、９．１．３参照〕。
８．３．　抗ＩＬ－６受容体抗体製剤においてＢ型肝炎ウイルス再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、Ｂ型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔９．１．２参照〕。
８．４．　本剤投与中は、生ワクチンの接種に起因する感染症発現の可能性を否定できないので、生ワクチンの接種は行わないこと。
８．５．　本薬は消失半減期が長く、投与中止後の本薬の血中からの消失は緩徐であり、その間ＩＬ－６シグナルの抑制効果が持続するため、感染症の発現等に注意すること〔１．１、１１．１．１、１６．１．２、１６．８．１参照〕。
８．６．　アナフィラキシーショック、アナフィラキシーがあらわれるおそれがあるので、適切な薬物治療（アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬等）や緊急処置を直ちに実施できるようにしておくこと（また、投与終了後も症状のないことを確認すること）〔１１．１．２参照〕。
８．７．　総コレステロール値増加、トリグリセリド値増加、ＬＤＬコレステロール値増加等の脂質検査値異常があらわれることがあるので、必要に応じて脂質検査を実施し、臨床上必要と認められた場合には、高脂血症治療薬の投与等の適切な処置を考慮すること。
８．８．　本剤の投与開始にあたっては、医療機関において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法について患者又はその介護者が理解し、確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。自己投与の適用後、感染症等の本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。また、自己投与の適用後、本剤投与後に副作用の発現が疑われる場合は、速やかに医療機関へ連絡するよう患者に指導を行うこと。使用済みの注射器を再使用しないように患者に注意を促し、すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導の徹底を行うと同時に、使用済みの注射器を廃棄する容器を提供すること。
９．１．１．　感染症＜重篤な感染症を除く＞を合併している患者又は感染症が疑われる患者：感染症を合併している場合は感染症の治療を優先すること〔２．１、８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：最新のＢ型肝炎治療ガイドラインを参考に肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること〔８．３参照〕。
９．１．３．　結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部Ｘ線上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者。
（１）．　結核の既感染者では、結核を活動化させる可能性が否定できない〔２．２、８．２参照〕。
（２）．　結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次のいずれかの患者には、原則として本剤の投与開始前に適切に抗結核薬を投与すること〔２．２、８．２参照〕［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロン－γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。
９．１．４．　易感染性の状態にある患者：投与を避けることが望ましい（なお、リンパ球数減少が遷延化した場合（目安として５００／μＬ）は、投与を開始しないこと）、日和見感染を含む感染症を誘発するおそれがある。
９．１．５．　白血球減少、好中球減少、血小板減少のある患者：白血球減少、好中球減少、血小板減少が更に悪化するおそれがある〔１１．１．３参照〕。
肝機能障害患者：トランスアミナーゼ値増加に注意するなど観察を十分に行うこと〔１１．１．４参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　感染症：肺炎（１．４％）等の感染症があらわれることがある〔１．１、２．１、８．１、８．５、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　アナフィラキシーショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）：血圧低下、呼吸困難、意識消失、めまい、嘔気、嘔吐、そう痒感、潮紅等があらわれるおそれがあるので、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬を投与するなど適切な処置を行うとともに症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．６参照〕。
１１．１．３．　無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少（１１．７％）、好中球減少（４．８％）、血小板減少（１．４％）〔９．１．５参照〕。
１１．１．４．　肝機能障害（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔９．３肝機能障害患者の項参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症：（５％未満）上気道感染、副鼻腔炎、帯状疱疹。
２）．　血液・凝固：（５％以上）リンパ球数減少、（５％未満）フィブリノゲン減少、貧血。
３）．　肝臓：（５％未満）ビリルビン増加、ＡＬＴ増加。
４）．　代謝：（５％未満）コレステロール増加、脂質異常症。
５）．　消化器：（５％未満）下痢。
６）．　その他：（５％以上）注射に伴う反応（発疹、発赤、頭痛等）（１１．７％）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（カニクイザル）で本薬は胎盤関門を通過することが示されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本薬のヒト乳汁への移行は不明であるが、一般にＩｇＧは乳汁中に移行することが知られており、非臨床試験においても本薬は乳汁中へ移行することが確認されている）。

小児等

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は１２歳未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない〔７．３、１７．１．１、１７．１．２参照〕。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与前の注意１４．１．１．　混濁、変色又は容易に認められる粒子がある場合は使用しない（半透明～白色の製品由来の微粒子を含むことがある）。
１４．１．２．　シリンジに損傷がないか確認し、異常が認められた場合には使用しないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　注射部位は、腹部又は大腿部を選ぶこと。同一箇所へ繰り返し注射することは避けること。
１４．２．２．　皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位＜傷・発疹・発赤・硬結等＞には注射しないこと。
１４．２．３．　本剤は１回使用の製剤であるため、使用済みの注射器は再使用せず廃棄すること。
１４．３．　薬剤交付時の注意１４．３．１．　患者が家庭で保存する場合は、本剤は外箱に入れた状態で、凍結を避け、冷蔵庫内で保管し、やむを得ず室温（３０℃以下）で保存する場合は、累積８日以内に使用するか、使用しない場合は廃棄すること。
外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　視神経脊髄炎スペクトラム障害患者を対象とした国際共同第３相試験及び海外第３相試験の二重盲検期間において、抗サトラリズマブ抗体発現がそれぞれ４１例中１７例（４１％）及び６３例中４５例（７１％）に認められた。抗サトラリズマブ抗体は本薬の薬物動態に影響を及ぼす可能性が示唆された。
１５．１．２．　炎症反応を有する患者では、ＩＬ－６の過剰産生によりＣＹＰの発現が抑制されているとの報告がある。視神経脊髄炎スペクトラム障害患者を対象とした国際共同第３相試験及び海外第３相試験の二重盲検期間において、本剤投与前のＩＬ－６の濃度は低かった（平均値はそれぞれ１．９２ｐｇ／ｍＬ及び３．４９ｐｇ／ｍＬ）が、本剤投与により抑制されたＣＹＰの発現が回復し、ＣＹＰで代謝される併用薬の効果が減弱する可能性は否定できない。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人健康成人を対象にサトラリズマブ３０、６０、１２０、２４０ｍｇ注１）を腹部に単回皮下投与した際の薬物動態パラメータを表１に、血清中サトラリズマブ濃度推移を添付文書の図１に示す。Ｃｍａｘ及びＡＵＣは投与量比を上回って上昇した。
表１　サトラリズマブを単回皮下投与した際の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

注１）承認された用法及び用量は、「１回１２０ｍｇを初回、２週後、４週後に皮下注射し、以降は４週間隔で皮下注射する。」である。
図１　サトラリズマブを単回皮下投与した際の血清中サトラリズマブ濃度推移

１６．１．２　反復投与
日本人関節リウマチ患者注２）を対象とした国内第Ｉ相試験において、サトラリズマブ１２０ｍｇを０週、２週後、４週後に皮下投与し、以降４週間隔で３０、６０、１２０ｍｇ注１）を１６週後まで反復皮下投与した際の血清中サトラリズマブ濃度推移は添付文書の図２のとおりであり、１２０ｍｇ群では初回投与後４～８週間で定常状態に達し、３２週目（投与終了から１６週後）までにほぼ全被験者で血清中サトラリズマブ濃度は定量下限（０．２μｇ／ｍＬ）未満となった。
図２　サトラリズマブを関節リウマチ患者注２）に反復皮下投与した際の血清中サトラリズマブ濃度推移
定量下限未満のサンプルは定量下限の１／２で集計
注２）承認された効能又は効果は「視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防」である。

注２）承認された効能又は効果は「視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防」である。
また、視神経脊髄炎スペクトラム障害患者を対象とした国際共同第ＩＩＩ相試験において、サトラリズマブ１２０ｍｇを０週、２週後、４週後に皮下投与し、以降４週間隔で皮下投与した際の、８週後のＣｍｉｎは２１．２±９．０５μｇ／ｍＬ（平均値±標準偏差）であった（日本人及び外国人データ）。
１６．１．３　母集団薬物動態解析
健康成人及び視神経脊髄炎スペクトラム障害患者から得られた血清中サトラリズマブ濃度を用いて母集団薬物動態解析を行った結果、クリアランス（ＣＬ）に対して病態、体重、製剤、抗サトラリズマブ抗体の有無、中央及び末梢コンパートメント分布容積（Ｖｃ及びＶｐ）並びにコンパートメント間クリアランス（Ｑ）に対して体重、バイオアベイラビリティに対して抗サトラリズマブ抗体の有無が統計学的に有意な共変量であった。視神経脊髄炎スペクトラム障害患者に、サトラリズマブ１２０ｍｇを０週、２週後、４週後に皮下投与し、以降４週間隔で皮下投与したときの、シミュレーションに基づく定常状態（５２週時点）におけるＣｍａｘ及び１投与間隔におけるＡＵＣ（ＡＵＣ０－２８ｄ）は表２のとおりであった。
表２　視神経スペクトラム障害患者全体及び体重群別の、シミュレーションに基づく定常状態（５２週時点）における曝露量
→図表を見る（PDF）

１６．２　吸収
日本人健康成人を対象にサトラリズマブ６０ｍｇ及び１２０ｍｇ注１）を投与した際の、静脈内投与に対する皮下投与時のバイオアベイラビリティは６３．６％（９０％信頼区間：４２．５％、９５．３％）及び６９．４％（９０％信頼区間：５６．４％、８５．４％）であった。
１６．８　その他
１６．８．１　薬力学
日本人関節リウマチ患者注２）を対象にサトラリズマブ１２０ｍｇを０週、２週後、４週後に皮下投与し、以降４週間隔で３０、６０、１２０ｍｇ注１）を１６週後まで反復皮下投与した際の血清中可溶性ＩＬ‐６レセプター濃度推移、血清中ＩＬ‐６濃度推移、血清中ＣＲＰ濃度推移は、それぞれ添付文書の図３、図４及び図５のとおりであった。
図３　サトラリズマブを関節リウマチ患者注２）に反復皮下投与した際の血清中可溶性ＩＬ‐６レセプター濃度推移
注２）承認された効能又は効果は「視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防」である。

図４　サトラリズマブを関節リウマチ患者注２）に反復皮下投与した際の血清中ＩＬ‐６濃度推移
注２）承認された効能又は効果は「視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防」である。

図５　サトラリズマブを関節リウマチ患者注２）に反復皮下投与した際の血清中ＣＲＰ濃度推移
注２）承認された効能又は効果は「視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相二重盲検並行群間比較試験（併用試験、ＳＡ‐３０７ＪＧ試験）
１２～７４歳の視神経脊髄炎スペクトラム障害患者（３９．４～１４０．４ｋｇ）を対象に、経口副腎皮質ステロイド（１５ｍｇ／日以下、プレドニゾロン換算）及び／又は免疫抑制剤［アザチオプリン（３ｍｇ／ｋｇ／日以下）又はミコフェノール酸モフェチル（３０００ｍｇ／日以下）］投与下で、サトラリズマブ１２０ｍｇ又はプラセボを０週、２週、４週、以降は４週間隔で皮下投与する二重盲検比較試験を実施した。二重盲検期間は再発（臨床主要評価判定委員会が判断した治験実施計画書に規定された再発）が２６件集まるまでの期間であった。成績は次のとおりであった。
・初回再発までの期間
初回再発までの期間に関する主な結果は表１、添付文書の図１及び図２のとおりであった（８３例、うち日本人２１例）。本剤群のプラセボ群に対する初回再発までの期間のハザード比は０．３８であった（Ｐ＝０．０１８４、層別ログランク検定）。抗ＡＱＰ４抗体陽性集団における本剤群のプラセボ群に対する初回再発までの期間のハザード比は０．２１であった。
表１　初回再発注）までの期間に関する主な結果（ＳＡ‐３０７ＪＧ試験）
→図表を見る（PDF）

図１　初回再発までの期間（ＳＡ‐３０７ＪＧ試験、全体集団）

図２　初回再発までの期間（ＳＡ‐３０７ＪＧ試験、抗ＡＱＰ４抗体陽性集団）

二重盲検期間中において、本剤を投与された４１例中１７例（４１．５％）に副作用が認められた。主な副作用は、注射に伴う反応５例（１２．２％）、白血球減少症５例（１２．２％）、リンパ球減少症３例（７．３％）であった。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相二重盲検並行群間比較試験（単剤試験、ＳＡ‐３０９ＪＧ試験）
１８～７４歳の視神経脊髄炎スペクトラム障害患者（４２．１～１５１．０ｋｇ）を対象に、サトラリズマブ１２０ｍｇ又はプラセボを単剤で０週、２週、４週、以降は４週間隔で皮下投与する二重盲検比較試験を実施した。二重盲検期間は最終症例がランダム化されてから１．５年後までであった。成績は次のとおりであった。
・初回再発までの期間
初回再発までの期間に関する結果は表２、添付文書の図３及び図４のとおりであった。本剤群のプラセボ群に対する初回再発までの期間のハザード比は０．４５であった（Ｐ＝０．０１８４、層別ログランク検定）。抗ＡＱＰ４抗体陽性集団における本剤群のプラセボ群に対する初回再発までの期間のハザード比は０．２６であった。
表２　初回再発注）までの期間に関する主な結果（ＳＡ‐３０９ＪＧ試験）
→図表を見る（PDF）

図３　初回再発までの期間（ＳＡ‐３０９ＪＧ試験、全体集団）

図４　初回再発までの期間（ＳＡ‐３０９ＪＧ試験、抗ＡＱＰ４抗体陽性集団）

二重盲検期間中において、本剤を投与された６３例中２２例（３４．９％）に副作用が認められた。主な副作用は、注射に伴う反応６例（９．５％）、下痢４例（６．３％）であった。

１８．１　作用機序
サトラリズマブはヒトＩＬ‐６レセプターに対しｐＨ依存的な結合親和性を示すヒト化モノクローナル抗体である。サトラリズマブはｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、膜結合型及び可溶性ＩＬ‐６レセプターに結合してそれらを介したＩＬ‐６の生物活性の発現を抑制した。また、サトラリズマブはカニクイザルに投与されたサルＩＬ‐６の活性発現を抑制した。
１８．２　プラズマブラストのイムノグロブリンＧ１産生に対する抑制作用
サトラリズマブはｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、健康成人末梢血から分離されたプラズマブラストの、ＩＬ‐６によるイムノグロブリンＧ１産生を抑制した。

製造販売会社

中外製薬

販売会社