エジャイモ点滴静注１．１ｇ

警告

１．１．　本剤は古典的補体経路を阻害するため、髄膜炎菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌等の莢膜形成細菌による重篤な感染症を発症することがあり、特に髄膜炎菌感染症は急激に重症化し、死亡に至るおそれもあるため、次の点に十分注意すること〔５．効能又は効果に関連する注意の項、９．１．１、９．１．２、１１．１．１、１１．１．２参照〕。
１．１．１．　本剤の投与に際しては、髄膜炎菌等による感染症の初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直等）に注意して観察を十分に行い、髄膜炎菌等の感染症が疑われた場合には、直ちに診察し、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと。
１．１．２．　原則、本剤投与前に髄膜炎菌及び肺炎球菌に対するワクチンを接種すること（必要に応じてワクチンの追加接種を考慮すること）。
１．１．３．　髄膜炎菌感染症は致命的な経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び医師のもとで、あるいは髄膜炎菌感染症の診断及び治療が可能な医療施設との連携下で投与すること。
１．１．４．　髄膜炎菌等の感染症のリスクについて患者に説明し、感染症の初期徴候を確実に理解させ、感染症に関連する症状が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること。
１．２．　本剤は、寒冷凝集素症に十分な知識を持つ医師のもとで、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤投与開始に先立ち、本剤は疾病を完治させる薬剤ではないことを含め、本剤の有効性及び危険性を患者又はその家族に十分説明し、同意を得てから投与すること〔５．効能又は効果に関連する注意の項参照〕。

禁忌

２．１．　髄膜炎菌感染症に罹患している患者［症状を悪化させるおそれがある］。
２．２．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

寒冷凝集素症。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤は、古典的補体経路を阻害するため、髄膜炎菌をはじめとする莢膜形成細菌による感染症が発症しやすくなる可能性があることから、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤投与の是非を慎重に検討し、適切な対象患者に使用すること。また、本剤投与に際しては、原則、本剤投与開始の少なくとも２週間前までに髄膜炎菌及び肺炎球菌に対するワクチンを接種すること〔１．１、１．２、９．１．１、９．１．２、１１．１．１、１１．１．２参照〕。

用法・用量

通常、成人にはスチムリマブ（遺伝子組換え）として、１回６．５ｇ又は７．５ｇを点滴静注する。初回投与後は、１週後に投与し、以後２週間の間隔で投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の投与量は、体重７５ｋｇ未満の場合は６．５ｇ、体重７５ｋｇ以上の場合は７．５ｇを目安にすること。
７．２．　最終投与からの期間が１７日以内で規定の投与間隔を超えた場合は、可能な限り早期に投与し、その後は用法及び用量の投与間隔を遵守すること。最終投与からの期間が１７日を超える場合は、本剤の血中濃度の低下によりブレイクスルー溶血をきたすおそれがあり、初回投与に準じた用法及び用量の投与スケジュールで治療を再開すること。

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　髄膜炎菌感染症の既往のある患者：髄膜炎菌感染症に罹患しやすくなるおそれがある〔１．１、５．効能又は効果に関連する注意の項、１１．１．２参照〕。
９．１．２．　感染症の患者又は感染症が疑われる患者：特に莢膜形成細菌（髄膜炎菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌等）による感染症が悪化するおそれがある〔１．１、５．効能又は効果に関連する注意の項、１１．１．１、１１．１．２参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　感染症（頻度不明）：肺炎球菌感染、インフルエンザ菌感染等による重篤な感染症があらわれることがある〔１．１、５．効能又は効果に関連する注意の項、９．１．２参照〕。
１１．１．２．　髄膜炎菌感染症（頻度不明）：髄膜炎又は敗血症を発症し、急激に重症化し、死亡に至るおそれもあるので、本剤の投与に際しては、当該感染症の初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直、羞明、精神状態変化、痙攣、悪心・嘔吐、紫斑、点状出血等）等の観察を十分に行うこと（髄膜炎菌感染症が疑われた場合には、直ちに診察し、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと）〔１．１、５．効能又は効果に関連する注意の項、９．１．１、９．１．２参照〕。
１１．１．３．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（頻度不明）：ショック、アナフィラキシー等があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血管障害：（１０％以上）高血圧、先端チアノーゼ、レイノー現象。
２）．　全身及び投与局所：（１０％以上）注入に伴う反応。
３）．　胃腸障害：（１０％以上）腹痛、悪心、（１０％未満）腹部膨満。
４）．　感染症：（１０％以上）尿路感染、気道感染、上咽頭炎、胃腸炎、ヘルペス感染、鼻炎。
５）．　筋骨格：（１０％未満）腱炎。
６）．　呼吸器：（１０％未満）鼻漏。
７）．　神経系障害：（１０％以上）頭痛。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ＩｇＧモノクローナル抗体は胎盤関門を通過することが知られている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁中への移行は検討されていないが、ヒトＩｇＧは乳汁中に移行することが知られている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤は無菌的に調製を行うこと。
１４．１．２．　薬液の入ったバイアルを振とうしないこと。
１４．１．３．　薬液に微粒子及び変色がないか、目視検査を行い、変色あるいは異物を認めた場合は使用しないこと。
１４．１．４．　本剤は希釈しない方法又は希釈する方法のいずれかにより調製する。希釈しない場合は、必要量をバイアルから抜き取り、空の点滴バッグに加え、希釈する場合は、必要量をバイアルから抜き取り、日局生理食塩液を加えて、総量として５００ｍＬになるように希釈する。
１４．１．５．　調製後は調製した溶液を室温に戻し、速やかに使用すること（調製した溶液を直ちに使用しない場合は、２～８℃での保存では４８時間以内に、常温保存では１６時間以内に使用すること、ただし投与前に室温に戻すこと）。
１４．１．６．　バイアル中の残液は廃棄すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　０．２又は０．２２μｍのフィルターを使用すること。
１４．２．２．　同一の点滴ラインを使用して他剤＜日局生理食塩液を除く＞を併用同時投与しないこと。
１４．２．３．　本剤の最大投与速度は次を目安にし、急速投与は行わないこと。
希釈しない場合：体重７５ｋｇ未満：（希釈しない場合の最大投与速度）１３０ｍＬ／時、体重７５ｋｇ以上：（希釈しない場合の最大投与速度）１５０ｍＬ／時。
希釈する場合：体重７０ｋｇ未満：（希釈する場合の最大投与速度）２５０ｍＬ／時、体重７０ｋｇ以上：（希釈する場合の最大投与速度）５００ｍＬ／時。
２０．１．　外箱開封後は遮光して保存すること。
２０．２．　本剤を凍結したり、振とうしたりしないこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　先天的な古典的補体経路の補体成分の欠損は、全身性エリテマトーデスの発症との関連が報告されている。
１５．１．２．　第３相試験で本剤を投与した患者において、ＢＩＶＶ００９－０３試験（ＣＡＲＤＩＮＡＬ）では２４例中２例（８．３％）、ＢＩＶＶ００９－０４試験（ＣＡＤＥＮＺＡ）では４２例中６例（１４．３％）に抗薬物抗体産生（ＡＤＡ産生）が認められた。ＡＤＡの発現と薬物動態、薬力学、臨床反応、有害事象のいずれにも臨床的に意義のある相関性は認められなかった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与（第Ｉ相）
健康日本人被験者にスチムリマブ３０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与した注１）。血漿中スチムリマブ濃度推移及び薬物動態パラメータを次に示した。
注１）本剤の承認用量は、１回６．５ｇあるいは７．５ｇである。
図：健康日本人被験者にスチムリマブ３０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与したときの血漿中濃度推移（平均値±ＳＥ）

表１：健康日本人被験者にスチムリマブ３０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与（第Ｉ相）
健康日本人被験者を体重で層別化し、１日目、８日目及び２２日目にスチムリマブ６．５ｇ（体重７５ｋｇ未満の被験者）又は７．５ｇ（体重７５ｋｇ以上の被験者）を静脈内投与した。薬物動態パラメータを次に示した。
表２：日本人健康被験者に６．５ｇ又は７．５ｇを反復静脈内投与したときの薬物動態パラメータ
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１６．１．３　患者における血中濃度（国際共同第ＩＩＩ相）
寒冷凝集素症患者にスチムリマブ６．５ｇ（体重７５ｋｇ未満の被験者）又は７．５ｇ（体重７５ｋｇ以上の被験者）を初回、１週後、以降２週間の間隔で２６週間静脈内投与した。２つの国際共同第ＩＩＩ相試験（ＢＩＶＶ００９‐０３［ＣＡＲＤＩＮＡＬ］及びＢＩＶＶ００９‐０４［ＣＡＤＥＮＺＡ］）における定常状態の総暴露量を次に示した。
表３：寒冷凝集素症患者に６．５ｇ又は７．５ｇを反復投与したときの定常状態における薬物動態パラメータ
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スチムリマブ投与開始後７週目で定常状態に達し、蓄積比は２未満であった。
１６．３　分布
母集団薬物動態解析により本剤の寒冷凝集素症患者での定常状態における分布容積は約５．８Ｌであった。
１６．４　代謝
本剤は抗体であるため、タンパク質分解によって小さなペプチド及び各アミノ酸に分解される。
１６．５　排泄
スチムリマブの半減期は血漿中濃度に依存する。総クリアランス（線形クリアランス及び非線形クリアランス）に基づく定常状態におけるスチムリマブの消失半減期は１６日であった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相非盲検単群試験（ＢＩＶＶ００９‐０３：ＣＡＲＤＩＮＡＬ）
１８歳以上の試験登録前６ヵ月以内に輸血歴のある特発性寒冷凝集素症患者２４例（日本人患者３例を含む）を対象とした多施設共同非盲検単群試験が実施された。なお、試験登録前５年以内の接種歴がない場合には髄膜炎菌、肺炎球菌及びインフルエンザ菌ｂ型に対するワクチン接種を必須とした（国内においては、インフルエンザ菌ｂ型に対する推奨されているワクチンの適応年齢は５歳未満であることから、ワクチンの接種を不要とした）。用法・用量は、スチムリマブ６．５ｇ（体重３９ｋｇ以上７５ｋｇ未満の被験者）又は７．５ｇ（体重７５ｋｇ以上の被験者）を初回、１週後、以後は２週間の間隔で静脈内投与した。本試験のパートＡ（２６週）の投与期間の後、被験者は長期投与時の安全性及び奏効の持続性を検討するパートＢ（パートＡの全ての被験者の観察終了後２４ヵ月間）で本剤の投与を受けた。
パートＡにおいて、主要評価項目である次のすべての基準（レスポンダー基準）を達成した患者の割合［９５％信頼区間］は、５４．２［３２．８、７４．４］％（１３／２４例）であり、９５％信頼区間の下限が事前に設定した閾値３０％を上回った。
・治療評価時点におけるヘモグロビン濃度が１２ｇ／ｄＬ以上、又はベースラインからの変化量が２ｇ／ｄＬ以上増加
・治療５週から２６週の間で輸血による治療がない
・治療５週から２６週の間に治験実施計画書で規定した以外の寒冷凝集素症に対する治療を受けていない
表４：有効性の結果（ＢＩＶＶ００９‐０３：ＣＡＲＤＩＮＡＬ）
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本試験（パートＡ及びＢ）の完了までの副作用は、５８．３％（１４／２４例）に認められた。主な副作用は、チアノーゼ、高血圧及び注入に伴う反応（各２名［８．３％］）であった。
１７．１．２　国際共同第ＩＩＩ相無作為化二重盲検プラセボ対照試験（ＢＩＶＶ００９‐０４：ＣＡＤＥＮＺＡ）
１８歳以上の輸血歴（スクリーニング前６ヵ月以内に１回以上又はスクリーニング前１２ヵ月以内に２回以上の輸血）がない特発性寒冷凝集素症患者４２例（日本人患者５例を含む）を対象とした多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験が実施された。なお、被験者にはＢＩＶＶ００９‐０３試験（ＣＡＲＤＩＮＡＬ）と同じ基準でワクチン接種を必須とした。用法・用量は、スチムリマブ６．５ｇ（７５ｋｇ未満の被験者）又は７．５ｇ（体重７５ｋｇ以上の被験者）を初回、１週後、以後は２週間の間隔で静脈内投与した。本試験のパートＡ（２６週）の投与期間の後、スチムリマブ群・プラセボ群のいずれの被験者も長期投与時の安全性及び奏効の持続性を検討するパートＢ（パートＡの全ての被験者の観察終了後１２ヵ月間）で本剤の投与を受けた。
パートＡにおいて、主要評価項目である次のすべての基準（レスポンダー基準）を達成した患者の割合［９５％信頼区間］は、スチムリマブ群で７２．７［４９．８、８９．３］％（１６／２２例）、プラセボ群で１５．０［３．２、３７．９］％（３／２０例）、両群のオッズ比［９５％信頼区間］は１５．９４［２．８８、８８．０４；ｐ＜０．００１］であり、統計学的な有意差が認められた。
・ベースラインからのヘモグロビン濃度の変化量が１．５ｇ／ｄＬ以上増加
・治療５週から２６週の間で輸血による治療がない
・治療５週から２６週の間に治験実施計画書で規定した以外の寒冷凝集素症に対する治療を受けていない
表５：有効性の結果（ＢＩＶＶ００９‐０４：ＣＡＤＥＮＺＡ）
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パートＡで本剤群に登録され、パートＢでも本剤の投与を受けた被験者（パートＡの途中で試験を中止した被験者３例を含む）において、副作用は５４．５％（１２／２２例）に認められた。主な副作用は、チアノーゼ及び高血圧（各３名［１３．６％］）であった。パートＡでプラセボ群に登録され、パートＢで本剤の投与を受けた被験者（全例がパートＢに移行した）では、副作用は５０．０％（１０／２０例）に認められた。主な副作用は、頭痛（３名［１５．０％］）であった。

１８．１　作用機序
スチムリマブはヒト古典的補体経路Ｃ１ｓに対する遺伝子組換えヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体であり、Ｃ１ｓのＣ４への開裂を阻害することで、寒冷凝集素症患者における古典的補体経路を介した溶血を抑制する。なお、レクチン経路及び代替経路には作用しない。

製造販売会社

サノフィ

販売会社