アイマービー点滴静注３００ｍｇ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

全身型重症筋無力症（ステロイド剤又はステロイド剤以外の免疫抑制剤が十分に奏効しない場合に限る）。

用法・用量

通常、成人及び１２歳以上の小児には、ニポカリマブ（遺伝子組換え）として初回に３０ｍｇ／ｋｇを点滴静注し、以降は１回１５ｍｇ／ｋｇを２週間隔で点滴静注する。
（用法及び用量に関連する注意）
本剤の投与開始から２４週までに症状の改善が認められない場合は、本剤の投与継続の必要性を検討すること。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤の投与により、血中ＩｇＧ濃度低下し、感染症が生じる又は感染症悪化するおそれがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。また、感染症の自他覚症状に注意し、異常が認められた場合には、速やかに医療機関に相談するよう患者に指導すること〔９．１．１、１１．１．１、１６．８．１参照〕。
９．１．１．　感染症を合併している患者：感染症を合併している場合は、感染症の治療を優先すること（感染症が増悪するおそれがある）〔８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　肝炎ウイルスキャリアの患者：肝炎ウイルスキャリアの患者に本剤を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化やＣ型肝炎悪化の徴候や症状の発現に注意すること。

相互作用

本剤は新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するため、併用によりＦｃＲｎに結合する薬剤の血中濃度が低下する可能性がある。
１０．２．　併用注意：１）．　人免疫グロブリン製剤（ポリエチレングリコール処理人免疫グロブリン等）、ＩｇＧベースのモノクローナル抗体製剤（ロザノリキシズマブ＜遺伝子組換え＞、エクリズマブ＜遺伝子組換え＞、ラブリズマブ＜遺伝子組換え＞、フレマネズマブ＜遺伝子組換え＞等）〔１６．７．１参照〕、Ｆｃ領域融合タンパク質製剤（エフガルチギモド　アルファ＜遺伝子組換え＞、エタネルセプト＜遺伝子組換え＞等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の治療効果が減弱する可能性があるので、これらの薬剤による治療を開始する場合、本剤の最終投与から２週間後以降に投与することが望ましい（本剤が、ＦｃＲｎに結合するこれらの薬剤の血中濃度を低下させる可能性がある）］。
２）．　血漿浄化療法［本剤の治療効果が減弱する可能性があるため、併用を避けることが望ましい（本剤による治療中に施行することにより本剤の血中濃度を低下させる可能性がある）］。
３）．　生ワクチン及び弱毒生ワクチン［本剤による治療中の接種を避けることが望ましいが、接種が必要な場合は本剤投与開始の少なくとも４週間前までに接種することが望ましく、本剤による治療中の場合、最終投与から２週間後以降にワクチンを投与することが望ましい（生ワクチン又は弱毒生ワクチンによる感染症発現のリスクが増大するおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　感染症（１４．２％）〔８．１、９．１．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症及び寄生虫症：（５％未満）尿路感染、帯状疱疹。
２）．　精神障害：（５％未満）不眠症。
３）．　神経系障害：（５％未満）浮動性めまい。
４）．　胃腸障害：（５％未満）下痢、腹痛、悪心。
５）．　筋骨格系及び結合組織障害：（５％未満）筋痙縮。
６）．　一般・全身障害及び投与部位の状態：（５％以上）末梢性浮腫、（５％未満）発熱。
７）．　臨床検査：（頻度不明）脂質増加。

授乳婦

治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ＩｇＧ抗体は胎盤通過性があることが知られており、本剤の投与を受けた患者からの出生児においては、母体から移行するＩｇＧが低下し、感染のリスクが高まる可能性がある）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（海外で実施された臨床試験において、妊娠中に本剤投与症例では初乳（分娩後２日以内１回採取）で５７％（７例中４例）、母乳（分娩後５～８日の間１回採取）で２２％（９例中２例）に本剤が検出され、ヒト乳汁中本剤濃度は０．５８～６８．４μｇ／ｍＬであった（外国人データ））。

小児等

１２歳未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　患者の体重に基づいて、本剤の投与量及び必要なバイアル数を算出する。また、本剤の希釈に用いる日局生理食塩液の量は、体重４０ｋｇ以上の場合は２５０ｍＬ、体重４０ｋｇ未満の場合は１００ｍＬとする。
１４．１．２．　次の手順に従い、本剤を日局生理食塩液で希釈する。希釈は無菌環境下で行うこと。
（１）．　バイアル内容物が無色～淡褐色の液であり、粒子状物質がないことを確認する（変色又は異物が認められた場合は使用しないこと）。
（２）．　本剤の必要量を静かに抜き取り、日局生理食塩液の点滴容器に本剤を加える。
ポリオレフィン、ポリプロピレン又はポリ塩化ビニル製の点滴容器を用いること。未使用
残液については適切に廃棄すること。
（３）．　点滴容器を１０回以上静かに転倒させ、溶液を混和すること（振盪しないこと）。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　投与前に本剤の希釈液を目視で確認すること（変色又は異物が認められた場合は使用しないこと）。
１４．２．２．　本剤の希釈液を直ちに使用しない場合は、２～８℃で２４時間まで、さらに１５～３０℃で注入時間を含めて１２時間まで保管することができる（凍結はさせないこと）。
１４．２．３．　本剤の希釈液を投与する際は、無菌・パイロジェンフリーで蛋白結合性の低いポリエーテルスルホン又はポリスルホン製のインライン又はアドオン式フィルター（孔径０．２μｍ又は０．２２μｍ）付きの点滴セットを用いること。希釈液を投与する際は、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリプロピレン又はポリ塩化ビニル製の点滴セットを用いること。
１４．２．４．　他の薬剤＜日局生理食塩液を除く＞と同じ静注ラインにて同時注入は行わないこと。
１４．２．５．　初回投与（３０ｍｇ／ｋｇ）では３０分以上かけて、２回目以降（１５ｍｇ／ｋｇ）では１５分以上かけて投与すること。
２０．１．　凍結しないこと。
２０．２．　遮光のため、使用直前に外箱から取り出すこと。
２０．３．　激しく振盪しないこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１８歳以上の全身型重症筋無力症患者を対象としたニポカリマブの国際共同第３相試験（ＭＯＭ－Ｍ２８１－０１１試験）において、２４週目までのニポカリマブ静脈内投与後にニポカリマブに対する抗体が認められた被験者は４８例（４８／９７例、４９．５％）であり、ニポカリマブに対する中和抗体は１７例（１７／９７例、１７．５％）に認められた。抗ニポカリマブ抗体及び中和抗体発現により、ニポカリマブの薬物動態、薬力学、安全性及び有効性は影響を受けなかった。
１２歳以上１８歳未満の全身型重症筋無力症患者を対象とした国際共同第２／３相試験（８０２０２１３５ＭＹＧ２００１試験）において、５例中１例（２０％）に抗ニポカリマブ抗体が認められた。ニポカリマブに対する中和抗体の発現は認められなかった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人健康成人に、本剤１０、３０及び６０ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与したときの血清中ニポカリマブ濃度推移及び薬物動態パラメータを添付文書の図１及び表１に示す。ＡＵＣは用量比を上回って増加した。
図１　日本人健康成人にニポカリマブを単回静脈内投与した時の血清中ニポカリマブ濃度推移（平均値±標準偏差）

表１　日本人健康成人にニポカリマブを単回静脈内投与した時の薬物動態パラメータ（平均値（標準偏差））
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１６．１．２　反復投与
１８歳以上の全身型重症筋無力症患者９８例（日本人患者を６例含む）を対象に、ニポカリマブを初回３０ｍｇ／ｋｇ静脈内投与後、ニポカリマブ１５ｍｇ／ｋｇを２週に１回静脈内投与したときの全体集団における血清中ニポカリマブ濃度は表２のとおりであった。また、全体集団及び日本人集団の血清中ニポカリマブ濃度推移は添付文書の図２のとおりであった。静脈内投与終了時の濃度は１５ｍｇ／ｋｇの反復投与においても一定であり、Ｃｔｒｏｕｇｈはすべて定量下限未満（＜０．０１μｇ／ｍＬ）であった。蓄積性は認められていない。
表２　全身型重症筋無力症患者にニポカリマブを反復静脈内投与したときの血清中ニポカリマブ濃度（μｇ／ｍＬ）
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図２　全身型重症筋無力症患者にニポカリマブを反復静脈内投与したときの血清中ニポカリマブ濃度（μｇ／ｍＬ）（平均値±標準偏差）

１２歳以上１８歳未満の全身型重症筋無力症患者７例（日本人患者を４例含む）を対象に本剤を初回３０ｍｇ／ｋｇ静脈内投与後、本剤１５ｍｇ／ｋｇを２週に１回静脈内投与したときの全体集団における血清中ニポカリマブ濃度は表３のとおりであった。
表３　全身型重症筋無力症患者にニポカリマブを反復静脈内投与したときの血清中ニポカリマブ濃度（μｇ／ｍＬ）
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１６．３　分布
健康成人にニポカリマブ１５ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与したときの平均分布容積は２．６７Ｌであった。（外国人データ）
１６．４　代謝
ニポカリマブは、内因性ＩｇＧと同様の蛋白分解酵素による異化経路により小ペプチド及びアミノ酸に分解されると考えられる。［１６．６．２参照］
１６．５　排泄
ニポカリマブは濃度依存的な薬物動態を示す。健康成人にニポカリマブ１５ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与したときの平均クリアランスは０．０６２７Ｌ／ｈ、ｔ１／２は２９．３時間であった。（外国人データ）
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　高齢者（６５歳以上）
母集団薬物動態解析の結果、６５歳以上の患者と６５歳未満の患者との間でクリアランス及び分布容積に明らかな差は認められなかった。
１６．６．２　腎機能障害
ニポカリマブの代謝経路を考慮すると、腎機能障害はニポカリマブの薬物動態に影響を及ぼさないと予想される。［１６．４参照］腎機能障害患者を対象とした薬物動態試験は実施していないが、母集団薬物動態解析の結果、軽度～中等度の腎機能障害（ｅＧＦＲ　３０－８９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）によるクリアランスへの臨床的に重要な影響はないと推定された。
１６．６．３　肝機能障害
ニポカリマブはチトクロムＰ４５０酵素によって代謝されないため、肝機能障害はニポカリマブの薬物動態に影響を及ぼさないと予想される。肝機能障害患者を対象とした薬物動態試験は実施していないが、母集団薬物動態解析の結果、軽度～中等度の肝機能障害によるクリアランスへの臨床的に重要な影響はないと推定された。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　フレマネズマブ
健康成人（８例）にニポカリマブ（３０ｍｇ／ｋｇ）をフレマネズマブ（２２５ｍｇ）と併用投与したとき、フレマネズマブの全身曝露量（Ｃｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆ）はそれぞれ約４２％及び約６６％低下した。フレマネズマブ投与の１４日後にニポカリマブを投与したとき、Ｃｍａｘは変化しなかったが、ＡＵＣｉｎｆは約５４％低下した。（外国人データ）［１０．２参照］
１６．７．２　エタネルセプト
健康成人（１６例）にニポカリマブ（１５ｍｇ／ｋｇ）をエタネルセプト（５０ｍｇ）と併用投与したとき、エタネルセプトのＣｍａｘは約９％、ＡＵＣｉｎｆは約２８％低下した。（外国人データ）［１０．２参照］
１６．８　その他
１６．８．１　薬力学
１８歳以上の全身型重症筋無力症患者を対象に、ニポカリマブを初回３０ｍｇ／ｋｇ静脈内投与後、ニポカリマブ１５ｍｇ／ｋｇを２週に１回静脈内投与したときの、２週ごと（投与前時点）の血清中総ＩｇＧ濃度の推移は添付文書の図３のとおりであった。
ＩｇＭ、ＩｇＡ及びＩｇＥにはニポカリマブの投与に関連した変化は認められなかった。［８．１参照］
図３　全身型重症筋無力症患者にニポカリマブを静脈内投与したときの血清中総ＩｇＧ濃度のベースラインからの変化率（％）（中央値±四分位範囲）

１２歳以上１８歳未満の全身型重症筋無力症患者（５例）におけるニポカリマブ投与時の血清中総ＩｇＧ濃度は、Ｗｅｅｋ２４時点でベースラインから約７０％（中央値）低下した。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＭＯＭ－Ｍ２８１－０１１試験）
１８歳以上の全身型重症筋無力症患者１９６例（日本人患者１７例を含む）を対象として、ランダム化二重盲検プラセボ対照群間比較試験を実施した。プラセボ又は本剤（負荷用量３０ｍｇ／ｋｇで初回投与、以降１５ｍｇ／ｋｇ）を２週に１回投与した。標準治療で、十分にコントロールされていない全身型重症筋無力症患者を対象とした。主要評価項目であるＷｅｅｋ　２２、２３、２４でのＭｙａｓｔｈｅｎｉａ　Ｇｒａｖｉｓ－Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　ｏｆ　Ｄａｉｌｙ　Ｌｉｖｉｎｇ（ＭＧ－ＡＤＬ）の総スコアのベースラインからの変化量は、表４のとおりであった。自己抗体陽性患者集団、抗ＡＣｈＲ抗体陽性患者集団、全体集団（自己抗体陽性及び陰性の患者）のいずれでも、本剤群とプラセボ群に統計学的有意差が認められた。
表４　Ｗｅｅｋ　２２、２３及び２４におけるＭＧ－ＡＤＬ総スコアのベースラインからの平均変化量
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二重盲検期・非盲検継続投与期の本剤投与期間中に、２０５例（日本人１５例を含む）中８４例（４１．０％）で副作用が認められた。主な副作用は、末梢性浮腫１１例（５．４％）であった。
１７．１．２　国際共同第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（８０２０２１３５ＭＹＧ２００１試験）
１２歳以上１８歳未満の自己抗体陽性の全身型重症筋無力症患者を対象として、非盲検試験を実施した。本剤を負荷用量３０ｍｇ／ｋｇで初回投与、以降１５ｍｇ／ｋｇで２週に１回投与した。安定した標準治療で、十分な臨床奏功が認められていない全身型重症筋無力症患者を対象とした。２４週間の治療期を完了した患者５例（日本人患者３例を含む）は、いずれも抗ＡＣｈＲ抗体陽性であった。Ｗｅｅｋ　２４におけるＭＧ－ＡＤＬ総スコアのベースラインからの平均変化量（標準偏差）は－２．４０（０．４１８）であった。
実薬投与期・長期継続投与期を通じて、ニポカリマブの投与をうけた青年期の７例（日本人４例を含む）中２例に副作用が認められた。認められた副作用は、傾眠、腹痛、下痢、顔面浮腫、注射部位腫脹、血中コレステロール増加、低比重リポ蛋白増加、白血球数増加、高コレステロール血症、及び鼻閉が各１例であった。

１８．１　作用機序
ニポカリマブはＦｃ領域がグリコシル化を受けずエフェクター機能を欠損したヒト型ＩｇＧ１λモノクローナル抗体である。ニポカリマブは中性（細胞外）及び酸性（エンドソーム）いずれのｐＨでもＦｃＲｎのＩｇＧ　Ｆｃ結合部位に高い特異性及び親和性で結合することによって、内因性ＩｇＧのリサイクルを阻害し、リソソームでのＩｇＧ分解を促進し、病原性ＩｇＧ自己抗体を含む血中ＩｇＧ濃度を減少させる。
１８．２　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＦｃＲｎに対する結合作用
ニポカリマブのヒトＦｃＲｎに対する平衡解離定数（ＫＤ）（平均値）は、ｐＨ６．０及びｐＨ７．４の条件下において、それぞれ３１．７ｐｍｏｌ／Ｌ以下及び５７．８ｐｍｏｌ／Ｌ以下であった。
１８．３　Ｉｎ　ｖｉｖｏ　ＩｇＧに対する作用
ヒトＩｇＧを投与したヒトＦｃＲｎ遺伝子導入（Ｔｇ３２）マウスにニポカリマブ０．２～１００ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与したところ、ニポカリマブの用量及び時間依存的な血漿中ヒトＩｇＧ濃度の減少が認められた。

製造販売会社

ヤンセンファーマ

販売会社