ヒフデュラ配合皮下注

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　全身型重症筋無力症（ステロイド剤又はステロイド剤以外の免疫抑制剤が十分に奏効しない場合に限る）。
２）．　慢性炎症性脱髄性多発根神経炎。

用法・用量

〈全身型重症筋無力症〉
通常、成人には本剤１回５．６ｍＬ（エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として１００８ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として１１２００単位）を１週間間隔で４回皮下投与する。これを１サイクルとして、投与を繰り返す。
〈慢性炎症性脱髄性多発根神経炎〉
通常、成人には本剤１回５．６ｍＬ（エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として１００８ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として１１２００単位）を週１回皮下投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈全身型重症筋無力症〉次サイクル投与の必要性は、臨床症状等に基づき、判断すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
７．２．　〈全身型重症筋無力症〉本剤を投与する場合に、何らかの理由により全身型重症筋無力症への投与が遅れた際には、予め定めた投与日から３日以内であればその時点で投与を行い、その後は予め定めた日に投与し、予め定めた投与日から３日を超えていれば投与せず、次の予め定めた日に投与すること。
７．３．　〈慢性炎症性脱髄性多発根神経炎〉本剤を一定期間投与後、臨床症状の改善が認められない場合には、本剤の投与中止を検討すること〔１７．１．３参照〕。

腎機能障害患者

８．１．　本剤の投与により、血中ＩｇＧ濃度低下し、感染症が生じる又は感染症悪化するおそれがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。また、感染症の自他覚症状に注意し、異常が認められた場合には、速やかに医療機関に相談するよう患者に指導すること〔９．１．１、１１．１．１、１６．８．１参照〕。
８．２．　本剤の自己投与に際しては、次の点に注意すること。
・　自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。
・　使用済みの注射針及び注射器を再使用しないように患者に注意を促し、すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うこと。
９．１．１．　感染症のある患者：感染症を合併している場合は、感染症の治療を優先すること（感染症が増悪するおそれがある）〔８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　肝炎ウイルスキャリアの患者：肝炎ウイルスキャリアの患者に本剤を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化やＣ型肝炎悪化の徴候や症状の発現に注意すること。
腎機能障害患者：エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）の血中濃度が上昇するおそれがある〔１６．６．１参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　人免疫グロブリン製剤（ポリエチレングリコール処理人免疫グロブリン等）、抗補体＜Ｃ５＞モノクローナル抗体製剤（エクリズマブ＜遺伝子組換え＞、ラブリズマブ＜遺伝子組換え＞）［これらの薬剤の治療効果が減弱する可能性があるので、これらの薬剤による治療を開始する場合、本剤の最終投与から２週間後以降に投与することが望ましい（本剤がこれらの薬剤の血中濃度を低下させる可能性がある）］。
２）．　抗ＦｃＲｎモノクローナル抗体製剤（ロザノリキシズマブ＜遺伝子組換え＞）［本剤又は抗ＦｃＲｎモノクローナル抗体製剤の治療効果が減弱する可能性があるので、抗ＦｃＲｎモノクローナル抗体製剤による治療を開始する場合、本剤の最終投与から２週間後以降に投与することが望ましい（本剤を含むＦｃＲｎに結合する薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
３）．　血液浄化療法［本剤の治療効果が減弱する可能性があるため、併用を避けることが望ましい（本剤による治療中に施行することにより本剤の血中濃度を低下させる可能性がある）］。
４）．　生ワクチン及び弱毒生ワクチン［本剤による治療中の接種を避けることが望ましいが、接種が必要な場合は本剤投与開始の少なくとも４週間前までに接種することが望ましく、本剤による治療中の場合、最終投与から２週間以降にワクチンを接種することが望ましい（生ワクチン又は弱毒生ワクチンによる感染症発現のリスクが増大するおそれがある）］。
５）．　生ワクチン及び弱毒生ワクチン以外のワクチン［ワクチンの効果が減弱する可能性がある（本剤の作用機序により、ワクチンに対する免疫応答が得られない可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　感染症（４．８％）〔８．１、９．１．１、１１．２参照〕。
１１．１．２．　ショック、アナフィラキシー（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（５～１５％未満）注射部位紅斑、注射部位疼痛、注射部位そう痒感、注射部位発疹、（５％未満）疲労。
２）．　神経系障害：（５～１５％未満）頭痛、（５％未満）浮動性めまい。
３）．　胃腸障害：（５％未満）悪心、嘔吐。
４）．　臨床検査：（５％未満）リンパ球数減少、好中球数増加。
５）．　感染症および寄生虫症：（５％未満）帯状疱疹、尿路感染、上咽頭炎、上気道感染。
６）．　皮膚および皮下組織障害：（５％未満）発疹。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ＩｇＧ抗体は胎盤通過性があることが知られており、本剤の投与を受けた患者からの出生児においては、母体から移行するＩｇＧ抗体が減少し、感染のリスクが高まる可能性がある）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁中への移行は不明であるが、ヒトＩｇＧは乳汁中に移行することが知られている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与前の注意１４．１．１．　バイアル中が帯黄色の澄明又は僅かに乳濁した液であることを目視により確認する（異物が認められる場合は使用しない）。バイアルは振盪しないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　注射部位は腹部又は大腿部とし、同一箇所へ繰り返し投与することは避けること。皮膚に異常のある部位＜発赤・傷・硬結・瘢痕等＞は避けること。
１４．２．２．　本剤５．６ｍＬを通常、３０～９０秒かけて投与すること。
１４．２．３．　他の薬剤と混合しないこと。
１４．２．４．　本剤は１回で全量使用する製剤であり、再使用しないこと。
凍結を避け、外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　〈全身型重症筋無力症〉国際共同第３相試験（ＡＲＧＸ－１１３－２００１）において、本剤が投与され抗体が測定された５５例のうち、エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）に対する抗体が１９例（３４．５％）、中和抗体が２例（３．６％）に認められた。〈全身型重症筋無力症〉ボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）に対する抗体は３例（５．５％）に認められ、中和抗体は検出されなかった。
１５．１．２．　〈慢性炎症性脱髄性多発根神経炎〉国際共同第２相試験（ＡＲＧＸ－１１３－１８０２）において、本剤が投与され抗体が測定された患者のうち、エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）に対する抗体が３１７例中２２例（６．９％）、中和抗体が１例（０．３％）に認められた。〈慢性炎症性脱髄性多発根神経炎〉ボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）に対する抗体は３１６例中８７例（２７．５％）に認められ、中和抗体は検出されなかった。

１６．１　血中濃度
〈健康被験者〉
外国人健康被験者５４例に本剤（エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として１，００６．５ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として１２，２００単位）又はエフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）点滴静注製剤１０ｍｇ／ｋｇを１週間間隔で計４回皮下又は静脈内投与するサイクルを１回行った。４回目の投与後の薬物動態パラメータを次表に、血清中濃度推移を添付文書の図に示す（外国人データ）。
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図　４回目の投与後の血清中濃度推移（平均値±標準偏差）

〈全身型重症筋無力症〉
全身型重症筋無力症患者５５例（日本人患者を４例含む）に本剤（エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として１，００８ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として１１，２００単位）を１週間間隔で計４回皮下投与するサイクルを１回行ったとき、外国人及び日本人患者の初回及び４回目投与時の薬物動態パラメータを次表に示す。
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〈慢性炎症性脱髄性多発根神経炎〉
慢性炎症性脱髄性多発根神経炎患者に本剤（エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として１，００８ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として１１，２００単位注１））を週１回皮下投与したとき、外国人及び日本人患者の初回及び４回目投与時のＣｔｒｏｕｇｈを次表に示す。
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１６．３　分布
エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）点滴静注投与時の分布容積は１５～２０Ｌであった（外国人データ）。
１６．４　代謝
エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）は、一般的なタンパク異化経路によってアミノ酸に分解されると推定される。
１６．５　排泄
健康成人にエフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）点滴静注製剤１０ｍｇ／ｋｇ単回投与後の尿中排泄率は投与量の０．１％未満であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害
腎機能障害患者を対象とした薬物動態試験は実施していないが、母集団薬物動態解析の結果から、本剤（エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として１，００８ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として１１，２００単位）を１週間間隔で皮下投与したとき、軽度腎機能障害患者（ｅＧＦＲ：６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）は、腎機能正常患者（ｅＧＦＲ：９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上）と比較して、ＡＵＣが１１～２１％高くなると推定された。なお、中等度（ｅＧＦＲ：３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）及び重度（ｅＧＦＲ：３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）の腎機能障害患者における有効性及び安全性を評価する十分な臨床試験データはない。［９．２参照］
１６．８　その他
１６．８．１　薬力学
〈全身型重症筋無力症〉
国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＲＧＸ－１１３－２００１）において、本剤（エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として１，００８ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として１１，２００単位）又はエフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）点滴静注製剤１０ｍｇ／ｋｇを１週間間隔で計４回投与したときの総ＩｇＧ濃度の推移は、次のとおりであった。
図　ベースラインからの総ＩｇＧ濃度の変化率（全患者、平均値±標準誤差）

国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＲＧＸ－１１３－２００１）における本剤投与後の総ＩｇＧ濃度の最低値の分布は、中央値［２５パーセンタイル値、７５パーセンタイル値］は２．３８［１．８７、３．２０］、［最小値、最大値］は［１．０４、８．０１］ｇ／Ｌであった。［８．１参照］
なお、点滴静注製剤の臨床試験では投与によるＩｇＧ以外の免疫グロブリン濃度（ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ及びＩｇＭ）への影響はなく、アルブミン濃度の減少は認められなかった。
〈慢性炎症性脱髄性多発根神経炎〉
国際共同第ＩＩ相試験（ＡＲＧＸ－１１３－１８０２）において、本剤（エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として１，００８ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として１１，２００単位注１））又はプラセボを週１回皮下投与したときの総ＩｇＧ濃度の推移は、非盲検期及び二重盲検治療中止期でそれぞれ次のとおりであった。
図　非盲検期のベースラインからの総ＩｇＧ濃度の変化率、非盲検期（平均値±標準誤差）

図　非盲検期のベースラインからの総ＩｇＧ濃度の変化率、二重盲検治療中止期（平均値±標準誤差）

注１）一部の被験者ではエフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として１，００６．５ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として１２，２００単位が投与された。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈全身型重症筋無力症〉
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＲＧＸ－１１３－２００１）
全身型重症筋無力症患者１１０例（日本人患者８例を含む）を対象として、エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）静注製剤に対する本剤の非劣性を確認するランダム化非盲検群間比較試験を実施した。本試験では、スクリーニング時にＭＧＦＡ分類Ｃｌａｓｓ　ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶとされた患者に対し、治験薬投与期の３週間後に７週間の観察を行う１０週間（１サイクル）で実施した。治験薬投与期において、コリンエステラーゼ阻害薬、経口副腎皮質ステロイド及び／又は非ステロイド性免疫抑制剤投与下で、１週間間隔注２）で計４回、本剤（エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として１，００８ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として１１，２００単位）を皮下投与、又は点滴静注製剤１０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与したとき、主要評価項目である総ＩｇＧ濃度のベースラインから４週目（治験薬最終投与１週間後）までの変化率は次表に示すとおりであり、最小二乗平均の群間差の９５％信頼区間の上限値が非劣性の限界値（１０％）を下回ったことから、本剤の点滴静注製剤に対する非劣性が検証された。
表　総ＩｇＧ濃度のベースラインから４週目（治験薬最終投与１週間後）までの変化率
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副次評価項目であるＭＧ－ＡＤＬレスポンダー注３）及びＱＭＧレスポンダー注４）の割合、及びベースラインから４週目（治験薬最終投与１週間後）までのＭＧ－ＡＤＬ総スコア及びＱＭＧ総スコアの変化量は、次表のとおりであった。
表　ＭＧ－ＡＤＬレスポンダー及びＱＭＧレスポンダーの割合
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表　ベースラインから４週目（治験薬最終投与１週間後）までのＭＧ－ＡＤＬ総スコア及びＱＭＧ総スコアの変化量
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本剤群の副作用発現頻度は４３．６％（２４／５５例）であった。主な副作用は注射部位反応であり、注射部位発疹（８例、１４．５％）、注射部位紅斑（７例、１２．７％）、注射部位そう痒感（５例、９．１％）及び注射部位疼痛（３例、５．５％）であった。
注２）１週間間隔の治験薬投与において、来院の許容期間は±１日と設定された。
注３）治験薬最終投与から１週間後までにＭＧ－ＡＤＬ総スコアがベースラインと比べて２点以上減少し、かつその減少が連続して４週間以上維持された患者
注４）治験薬最終投与から１週間後までにＱＭＧ総スコア（肺活量がグレードＦの場合、最悪値３点で補完した値）がベースラインから３点以上減少し、かつその減少が連続して４週間以上維持された患者
１７．１．２　国際共同第ＩＩＩ相継続投与試験（ＡＲＧＸ－１１３－２００２）
国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＲＧＸ－１１３－２００１）又は国際共同第ＩＩＩ相継続投与試験（ＡＲＧＸ－１１３－１７０５）に参加した全身型重症筋無力症患者１７９例（日本人患者１６例を含む）を対象として、本剤の皮下投与による非盲検非対照継続投与試験が実施された。本試験は、３週間の治験薬投与期と、その後の投与間観察期を１サイクルとし、次のサイクルは最終投与から４週間以上経過後に医師の判断により開始することが可能とされた。本剤初回投与時から次のサイクル投与開始時までの期間の中央値は約７．１～８．１週間の範囲であった。各サイクルの治験薬投与期（３週間）において、コリンエステラーゼ阻害薬、経口副腎皮質ステロイド及び／又は非ステロイド性免疫抑制剤投与下で、本剤（エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として１，００８ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として１１，２００単位）を１週間間隔で計４回皮下投与したとき、各サイクルでのベースラインから４週目（本剤最終投与１週間後）までのＭＧ－ＡＤＬ総スコアの変化量は次表のとおりであった。
表　各サイクルでのベースラインから４週目（本剤最終投与１週間後）までのＭＧ－ＡＤＬ総スコアの変化量（ＡＲＧＸ－１１３－２００２）
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副作用発現頻度は、５３．６％（９６／１７９例）で、大部分は注射部位反応（７８例、４３．６％）であった。主な副作用は、注射部位紅斑（５０例、２７．９％）、注射部位疼痛（２１例、１１．７％）、注射部位そう痒感（１９例、１０．６％）であった。
〈慢性炎症性脱髄性多発根神経炎〉
１７．１．３　国際共同第ＩＩ相試験（ＡＲＧＸ－１１３－１８０２）
１８歳以上の疾患活動性を有する慢性炎症性脱髄性多発根神経炎患者を対象とした非盲検導入期（ステージＡ、最長１３週間）及び二重盲検治療中止期（ステージＢ、最長４８週間）から構成されるプラセボ対照二重盲検無作為化治療中止試験が実施された。
非盲検期において、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎患者３２２例（日本人患者２４例を含む）を対象に、本剤（エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として１，００８ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として１１，２００単位注５））を週１回皮下投与したとき、主要評価項目である非盲検期中に臨床的改善注６）が２回連続で確認された被験者の割合は、６６．５％（２１４／３２２例）［９５％信頼区間：６１．０、７１．６］であった。なお、初めて臨床的改善が認められるまでの時間の中央値は４３．０日［９５％信頼区間：３１．０、５１．０］であった。
非盲検期間中に臨床的改善注６）が２回連続で確認された被験者を対象として、二重盲検治療中止期に移行した被験者２２１例（日本人患者１８例を含む）に本剤（エフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として１，００８ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として１１，２００単位注５））又はプラセボを週１回皮下投与したとき、主要評価項目である二重盲検治療中止期のベースラインからの臨床的悪化（調整ＩＮＣＡＴスコアの１点以上の増加）注７）が最初に認められるまでの期間については次のとおりであった。
表　二重盲検治療中止期における臨床的悪化が最初に認められるまでの期間
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図　二重盲検治療中止期における臨床的悪化が最初に認められるまでの期間のカプランマイヤー曲線

副作用発現頻度は、非盲検期で３１．４％（１０１／３２２例）、二重盲検治療中止期の本剤群で２４．３％（２７／１１１例）であった。主な副作用は注射部位紅斑（非盲検期で３２例、９．９％、二重盲検治療中止期で６例、５．４％）であった。
注５）一部の被験者ではエフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として１，００６．５ｍｇ及びボルヒアルロニダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として１２，２００単位が投与された。
注６）臨床的改善は、非盲検期組入れ前の慢性炎症性脱髄性多発根神経炎に対する治療の有無や、臨床症状に応じて、非盲検期のベースラインからＩＮＣＡＴスコアの１点以上の減少、Ｉ－ＲＯＤＳスコアの４点以上の増加、又は平均握力の８ｋＰａ以上の増加が認められた場合と定義した。
注７）臨床的悪化は、調整ＩＮＣＡＴスコアが二重盲検治療中止期のベースラインから２回連続で１点増加、又は２点以上増加した場合と定義した。

１８．１　作用機序
エフガルチギモド　アルファは、胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）を標的とするアミノ酸残基を改変したヒトＩｇＧ１抗体のＦｃフラグメントであり、内因性ＩｇＧのＦｃＲｎへの結合を競合阻害することによって、内因性ＩｇＧのリサイクルを阻害して、ＩｇＧ分解を促進し、ＩｇＧ自己抗体を含む血中ＩｇＧ濃度を減少させる。ボルヒアルロニダーゼ　アルファは加水分解によりヒアルロン酸を分解する。ボルヒアルロニダーゼ　アルファがヒアルロン酸を分解することで皮下組織の浸透性が増加し、エフガルチギモド　アルファを吸収及び拡散させる。
１８．２　ＦｃＲｎに対する結合作用（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
エフガルチギモド　アルファのヒトＦｃＲｎに対する平衡解離定数（Ｋｄ）（平均値±標準偏差）は、ｐＨ６．０及びｐＨ７．４の条件下において、それぞれ０．３５±０．０６ｎｍｏｌ／Ｌ及び８．５９±１．３５ｎｍｏｌ／Ｌであった。
１８．３　内因性ＩｇＧに対する作用（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
エフガルチギモド　アルファ２０ｍｇ／ｋｇをサルに単回皮下投与したとき、血清中ＩｇＧ濃度の減少が認められた。

製造販売会社

アルジェニクスジャパン

販売会社