ガドビスト静注１．０ｍｏｌ／Ｌシリンジ５ｍＬ

警告

１．１．　本剤を髄腔内に投与すると重篤な副作用を発現するおそれがあるので、髄腔内には投与しないこと〔１４．１．１参照〕。
１．２．　重篤な腎障害のある患者では、ガドリニウム造影剤による腎性全身性線維症の発現のリスクが上昇することが報告されているので、腎障害のある患者又は腎機能低下しているおそれのある患者では、十分留意すること〔９．２．１－９．２．３、１１．１．３参照〕。

禁忌

本剤の成分又はガドリニウム造影剤に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

磁気共鳴コンピューター断層撮影における次記造影：１）脳・脊髄造影、２）躯幹部・四肢造影。
（効能又は効果に関連する注意）
ガドリニウム造影剤を複数回投与した患者において、非造影Ｔ１強調ＭＲ画像上、小脳歯状核、淡蒼球等に高信号が認められたとの報告や脳の剖検組織からガドリニウムが検出されたとの報告があるので、ガドリニウム造影剤を用いた検査の必要性を慎重に判断すること。

用法・用量

通常、本剤０．１ｍＬ／ｋｇを静脈内投与する。

腎機能障害患者

８．１．　本剤の投与にあたっては、気管支喘息等のアレルギー体質等について十分な問診を行うこと〔９．１．２－９．１．５参照〕。
８．２．　ショック、アナフィラキシー等の重篤な副作用が発現することがあるので、本剤の投与にあたっては、救急処置の準備を行うこと。また、投与開始より１時間～数日後にも遅発性副作用（発熱、発疹、悪心、血圧低下、呼吸困難等）があらわれることがあるので、投与後も患者の状態を十分に観察すること。患者に対して、発熱、発疹、悪心、血圧低下、呼吸困難等の症状があらわれた場合には速やかに主治医等に連絡するよう指導するなど適切な対応をとること〔１１．１．１参照〕。
９．１．１．　一般状態の極度に悪い患者：診断上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。
９．１．２．　気管支喘息の患者：診断上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（ショック、アナフィラキシーがあらわれることがあり、また、喘息発作を誘発することがある）〔８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．３．　アレルギー性鼻炎、発疹、じん麻疹等を起こしやすいアレルギー体質を有する患者〔８．１参照〕。
９．１．４．　両親、兄弟に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、発疹、じん麻疹等を起こしやすいアレルギー体質を有する患者〔８．１参照〕。
９．１．５．　薬物過敏症の既往歴のある患者〔８．１参照〕。
９．１．６．　既往歴を含めて、痙攣、てんかん及びその素質のある患者：痙攣があらわれることがある〔１１．１．２参照〕。
９．２．１．　重篤な腎障害のある患者：診断上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（本剤の主要排泄経路であり、排泄遅延と腎機能を悪化させるおそれがある）〔１．２、１１．１．３参照〕。
９．２．２．　長期透析が行われている終末期腎障害、ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の慢性腎障害（ｅＧＦＲ（ｅｓｔｉｍａｔｅｄ　ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ　ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ　ｒａｔｅ）：推算糸球体ろ過値）、急性腎障害＜重篤な腎障害を除く＞の患者：本剤の投与を避け、他の検査法で代替することが望ましい（ガドリニウム造影剤による腎性全身性線維症の発現のリスクが上昇することが報告されている）〔１．２、１１．１．３参照〕。
９．２．３．　腎障害＜重篤な腎障害を除く＞のある患者又は腎機能低下＜重篤な腎障害を除く＞しているおそれのある患者：患者の腎機能を十分に評価した上で慎重に投与すること（排泄が遅延するおそれがある）〔１．２、１１．１．３、１６．６．１参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：ショック、アナフィラキシー（血圧低下、呼吸困難、意識消失、咽頭浮腫・喉頭浮腫、顔面浮腫、呼吸停止、心停止等）があらわれることがある〔８．２、９．１．２参照〕。
１１．１．２．　痙攣発作（頻度不明）：痙攣発作（意識消失を伴う場合がある）等を起こすことがあるので、発現した場合はフェノバルビタール等バルビツール酸誘導体又はジアゼパム等を投与すること〔９．１．６参照〕。
１１．１．３．　腎性全身性線維症（Ｎｅｐｈｒｏｇｅｎｉｃ　Ｓｙｓｔｅｍｉｃ　Ｆｉｂｒｏｓｉｓ、ＮＳＦ）（頻度不明）：外国において、重篤な腎障害のある患者への本剤投与後に、腎性全身性線維症を発現した症例が報告されているので、投与後も観察を十分に行い、皮膚そう痒、皮膚腫脹、皮膚硬化、関節硬直、筋力低下等の異常の発生には十分留意すること〔１．２、９．２．１－９．２．３参照〕。
１１．１．４．　急性呼吸窮迫症候群、肺水腫（いずれも頻度不明）：急速に進行する呼吸困難、低酸素血症、両側性びまん性肺浸潤影等の胸部Ｘ線異常等が認められた場合には、必要に応じ適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（１％未満）発疹、潮紅、じん麻疹、（頻度不明）血管浮腫、紅斑、そう痒感。
２）．　精神神経系：（１％未満）頭痛、（頻度不明）めまい。
３）．　感覚器：（頻度不明）結膜炎、味覚異常、錯感覚、嗅覚錯誤。
４）．　消化器：（１％未満）嘔気、嘔吐、口内乾燥。
５）．　循環器：（１％未満）血圧上昇、頻脈、（頻度不明）蒼白、チアノーゼ、動悸。
６）．　呼吸器：（頻度不明）気管支痙攣、咳嗽、くしゃみ、呼吸困難。
７）．　自律神経系：（頻度不明）多汗症。
８）．　その他：（１％未満）熱感、注射部位反応、（頻度不明）胸痛、倦怠感、冷感。

高齢者

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、診断上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラット及びウサギの胚・胎仔発生に関する試験において、母動物に重度の全身毒性を発現する用量（１０ｍｍｏｌ／ｋｇ）を反復静脈内投与した場合に、ラットでは軽度な胎仔骨変異の増加が、ウサギでは流産及び早産の軽度増加、胎仔に軽度な骨変異の増加が観察された。健康成人での曝露量（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）と比較した安全域は、ラットで５．３及び２．６、ウサギで７．１及び７．５であった。また、サルの胚・胎仔発生に関する試験において、２．５ｍｍｏｌ／ｋｇ（通常臨床用量の２５倍）を投与した場合に流産の増加傾向が観察された）。
診断上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。

小児等

２～１７歳の患者を対象とした臨床試験では、１３８例中８例（５．８％）に副作用が認められ、発現した主な副作用は、味覚異常２例（１．４％）、熱感２例（１．４％）であった。また、０～２歳未満の患者を対象とした臨床試験では、４４例中１例（２．３％）に嘔吐が認められた（外国人データ）。

ガドビスト静注１．０ｍｏｌ／Ｌシリンジの取扱い方法

１４．１．　薬剤投与時の注意１４．１．１．　髄腔内投与は行わないこと〔１．１参照〕。
１４．１．２．　静脈内投与により血管痛、静脈炎があらわれることがある。
１４．１．３．　誤って血管外に造影剤を漏出させた場合には、発赤、腫脹、水疱、疼痛等があらわれることがあるので、注入時に十分注意すること。
１４．２．　薬剤投与後の注意１回の検査にのみ使用し、余剰の溶液は廃棄すること。
①．　開封部よりシールをはがし、シリンジ本体を取り出す。
・　破損や液漏れの有無、プランジャーがしっかり装着されているかを確認し、異常が認められた場合には使用しない。
・　電子レンジ及び湿式・温水中での加温はしない。
②．　キャップを添付文書の図の矢印の方向に回転させて取り外す（キャップは、翼状針等を装着する直前まで取り外さない）。
キャップが取り外しづらい場合は、キャップを深めに握って回転させる。
・　キャップを取り外す際、薬液が飛び散る可能性があるので、注意する。
・　注入口付近が濡れるとルアーロック非対応の翼状針との装着が緩くなる。
③．　注射針、三方活栓等を速やかに装着する。
・　ルアーロック非対応の翼状針を使用する場合、奥までしっかりと装着する。
・　ルアーロック式器具を使用する場合、少し抵抗を感じた時点で締め込みを止める。締め込み過ぎはルアーロックの破損につながるおそれがあるので、注意する。
④．　患者の静脈に針を穿刺し、ガドビスト静注１．０ｍｏｌ／Ｌシリンジのプランジャーを少し引いて、血液の逆流により注射針が血管内に正しく留置されていることを確認する。
・　投与前にあらかじめエア抜きをする。
⑤．　注入圧がかかる場合には、シリンジ本体をしっかり保持してプランジャーを押す。

１６．１　血中濃度
健康成人男子に本剤０．１、０．２注）及び０．３注）ｍｍｏｌ／ｋｇを単回静脈内投与したところ、血漿中ガドリニウム濃度は２相性の消失を示し、最終相半減期は約１．８時間であった。

１６．３　分布
健康成人男子に本剤０．１、０．２注）及び０．３注）ｍｍｏｌ／ｋｇを単回静脈内投与したところ、ガドブトロールの定常状態における分布容積は体重の約２０％であり、細胞外液量とおおむね一致していることから、ガドブトロールは主に細胞外液中に分布するものと考えられた。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ガドブトロールのヒト血漿タンパクとの明らかな結合は認められなかった（タンパク結合率の実測値は３～５％）。
１６．４　代謝
ガドブトロールは代謝を受けない。
１６．５　排泄
健康成人男子に本剤０．１、０．２注）及び０．３注）ｍｍｏｌ／ｋｇを単回静脈内投与したところ、ガドブトロールの尿中排泄は投与後１２時間までにほぼ完了し、投与量の９０％以上が尿中に排泄された。ガドブトロールの全身クリアランスは１．６３～１．７８ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇであり、腎クリアランス（１．４９～１．７９ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）及びクレアチニンクリアランスと同程度であったことから、ガドブトロールの主排泄経路は尿中排泄であり、主に糸球体ろ過により未変化体として尿中に排泄されるものと考えられた。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎障害患者
腎障害を有する患者に本剤０．１ｍｍｏｌ／ｋｇを単回静脈内投与したところ、腎障害の程度が重いほど血清中からのガドブトロールの消失は遅延した。平均最終相半減期は、軽度から中等度（クレアチニンクリアランス：３０～８０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）の腎障害患者では５．８時間、重度（クレアチニンクリアランス：３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満、透析不要）の腎障害患者では１７．６時間であった。全身クリアランスは、軽度から中等度の腎障害患者では０．４９ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ、重度の腎障害患者では０．１６ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇに低下した。軽度から中等度の腎障害患者では、投与後７２時間までにガドブトロールの尿中排泄は完了した。重度の腎障害患者では、投与後５日までの尿中排泄は投与量の約８０％であった。透析患者では、３回の透析により約９８％のガドブトロールが血清中より除去された（外国人データ）。［９．２．３参照］
１６．６．２　新生児、乳幼児及び小児患者
０～１７歳の新生児、乳幼児及び小児患者に本剤０．１ｍｍｏｌ／ｋｇを単回静脈内投与したところ、健康成人男子と同様の薬物動態を示した。２～１７歳の患者において、本剤投与後６時間までに投与量の９４％以上が尿中にガドブトロールとして排泄された（外国人データ）。
１６．６．３　高齢者
６５歳以上の健康高齢者に本剤０．１ｍｍｏｌ／ｋｇを単回静脈内投与したところ、健康非高齢者に比べて平均最終相半減期は、男性では約３３％、女性では約５８％延長した。全身クリアランスは、男性では約２５％、女性では約３５％低下した。ガドブトロールの尿中排泄は投与後２４時間までに完了した（外国人データ）。
注）本剤の承認用量は、０．１ｍＬ／ｋｇ（０．１ｍｍｏｌ／ｋｇ）である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈脳・脊髄造影〉
１７．１．１　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相単盲検クロスオーバー試験
転移性脳腫瘍を有する又は疑いのある造影ＭＲＩ検査が適応となる患者１５１例において、造影ＭＲＩでの検出病変個数（被験者ごとの３名の読影医の平均値の平均）について、本剤０．１ｍｍｏｌ／ｋｇのガドテリドール０．２ｍｍｏｌ／ｋｇに対する非劣性が示された。
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副作用は１６１例中７例（４．３％）に認められた。副作用は、下痢、注射部位反応、筋痙縮、湿疹、発疹、じん麻疹、ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加が各１例（０．６％）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相非盲検試験
脳・脊髄病変を有する又は疑いのある造影ＭＲＩ検査が適応となる患者において、本剤０．１ｍｍｏｌ／ｋｇを投与したＭＲＩ検査での造影効果、辺縁明瞭度、内部構造についてスコア化し、検出病変個数を記録した。その結果（被験者ごとの３名の読影医の平均値の平均）、非造影ＭＲＩと比較して、非造影ＭＲＩと造影ＭＲＩの組み合せにおいて、検出病変個数では非劣性が検証され、その他の評価項目では有意に優れていることが示された。
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副作用は２２３例中６例（２．７％）に認められた。副作用は、ほてり２例（０．９％）、口内乾燥、悪心、嘔吐、注射部位熱感、紅斑、発疹が各１例（０．４％）であった。
１７．１．３　国外第ＩＩＩ相非盲検試験
脳・脊髄病変を有する又は疑いのある造影ＭＲＩ検査が適応となる患者において、本剤０．１ｍｍｏｌ／ｋｇを投与したＭＲＩ検査での造影効果、辺縁明瞭度、内部構造についてスコア化し、検出病変個数を記録した。その結果（被験者ごとの３名の読影医の平均値の平均）、非造影ＭＲＩと比較して、非造影ＭＲＩと造影ＭＲＩの組み合せにおいて、検出病変個数では非劣性が検証され、その他の評価項目では有意に優れていることが示された（外国人データ）。
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副作用は３４３例中１４例（４．１％）に認められた。主な副作用は、悪心６例（１．７％）、下痢、嘔吐、胸部不快感、熱感、血圧上昇等が各１例（０．３％）であった。
〈躯幹部・四肢造影〉
１７．１．４　国際共同第ＩＩＩ相比較試験
乳腺、心臓、腹部、腎、骨盤又は四肢の造影ＭＲＩ検査が適応となる患者の造影ＭＲＩにおいて、病変の造影効果、辺縁明瞭度、内部構造についてスコア化した。その結果（被験者ごとの３名の読影医の平均値を合計した総スコアの平均）、非造影ＭＲＩと造影ＭＲＩの組み合せにおいて、本剤０．１ｍｍｏｌ／ｋｇのガドペンテト酸メグルミン０．１ｍｍｏｌ／ｋｇに対する非劣性が示された。
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副作用（臨床検査値異常を含む）は１７８例中７例（３．９％）に認められた。副作用は、熱感２例（１．１％）、口内乾燥、発熱、頭痛、発疹、尿中タンパク陽性が各１例（０．６％）であった。

１８．１　測定法
本剤中のガドリニウムイオン（Ｇｄ３＋）は常磁性を示すため、磁気共鳴現象において水素原子核（プロトン）の緩和を促進し、緩和時間を短縮する。このため特にＴ１強調ＭＲ画像上でコントラストが増強する。

製造販売会社

バイエル薬品

販売会社