アネレム静注用５０ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　急性閉塞隅角緑内障の患者［抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状を悪化させることがある］。
２．３．　重症筋無力症の患者［筋弛緩作用により症状を悪化させることがある］。
２．４．　ショックの患者、昏睡の患者、バイタルサインの抑制がみられる急性アルコール中毒の患者［呼吸抑制、低血圧を増強させることがある］。

効能・効果

全身麻酔の導入及び全身麻酔の維持。

用法・用量

〈導入〉
通常、成人には、レミマゾラムとして１２ｍｇ／ｋｇ／時の速度で、患者の全身状態を観察しながら、意識消失が得られるまで静脈内へ持続注入する。なお、患者の年齢、状態に応じて投与速度を適宜減速すること。
〈維持〉
通常、成人には、レミマゾラムとして１ｍｇ／ｋｇ／時の速度で静脈内への持続注入を開始し、適切な麻酔深度が維持できるよう患者の全身状態を観察しながら、投与速度を適宜調節するが、上限は２ｍｇ／ｋｇ／時とする。なお、患者の年齢、状態に応じて投与開始速度を適宜減速すること。
覚醒徴候が認められた場合は、最大０．２ｍｇ／ｋｇを静脈内投与してもよい。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤に対する反応は個人差があるため、患者の年齢、感受性、全身状態、併用薬等を考慮して、過度の麻酔を避けるべく投与速度等を調節すること〔８．１参照〕。
７．２．　本剤を使用する場合は、鎮痛剤、筋弛緩剤等と適宜併用すること（臨床試験において、本剤単独投与での全身麻酔の使用経験はない）。
７．３．　維持投与中に覚醒徴候が認められた場合は、必要に応じて早送り等による急速投与を行うことができるが、投与速度は３０ｍｇ／ｋｇ／時を超えないことが望ましい（臨床試験において、３０ｍｇ／ｋｇ／時を超える投与速度の使用経験はない）。

肝機能障害患者

８．１．　本剤投与中は、脳波やバイタルサインのモニタリング等により適切な麻酔深度が得られるよう、患者の全身状態を観察しながら、投与速度を調節すること。麻酔深度が深すぎると、覚醒遅延が発現する可能性があることから、麻酔深度は手術に必要な最低限の深さにとどめること〔７．１、１１．１．５参照〕。
８．２．　本剤投与中は、呼吸抑制、低血圧、徐脈等が発現する可能性があることから、気道確保、酸素投与等を行った上で、バイタルサインの変動に注意し、呼吸・循環に対する観察・対応を怠らないこと。また、手術後は患者が完全に回復するまで管理下に置き、呼吸・循環の管理に注意すること〔１１．１．２、１１．１．３、１１．１．４参照〕。
８．３．　必要に応じてフルマゼニル（ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤）を手もとに準備しておくことが望ましい〔１３．２参照〕。
８．４．　本剤の影響が完全に消失するまでは、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事しないよう、患者に注意すること。
９．１．１．　ＡＳＡ分類３以上の患者：投与速度の減速を考慮するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（鎮静作用増強や低血圧等の副作用があらわれるおそれがある）。
９．１．２．　薬物依存の既往歴のある患者：依存性を生じやすい〔１１．１．１参照〕。
９．１．３．　脳器質的障害のある患者：投与速度の減速を考慮するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（鎮静作用が強くあらわれるおそれがある）。
９．３．１．　重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ　Ｐｕｇｈ　分類Ｃ）：投与速度の減速を考慮するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（本剤の代謝が遅延し、作用が強く又は長くあらわれるおそれがある）〔１６．６．２参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：中枢神経抑制剤（麻酔剤・鎮静剤（プロポフォール、デクスメデトミジン、ケタミン、セボフルラン等）、麻薬性鎮痛剤（レミフェンタニル等）、抗不安剤等（ヒドロキシジン等））、局所麻酔剤（リドカイン等）、アルコール（飲酒）［血圧低下や覚醒遅延を起こすおそれがあるので、併用する場合には、投与速度を減速するなど慎重に投与すること（ともに中枢神経抑制作用を有するため、相互に作用が増強されるおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　依存性（頻度不明）：連用により、薬物依存を生じることがある。投与量の急激な減少ないし中止により、痙攣発作、せん妄、振戦、不眠、不安、幻覚、妄想、不随意運動等の離脱症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には慎重に行うこと〔９．１．２参照〕。
１１．１．２．　徐脈（４．７％）：異常が認められた場合には、抗コリン剤（例えばアトロピン）の静脈内投与を行う等適切な処置を行うこと〔８．２参照〕。
１１．１．３．　低血圧（２６％）：異常が認められた場合には患者の頭部を下げる、重篤な場合には血漿増量剤、昇圧剤の使用等適切な処置を行うこと〔８．２参照〕。
１１．１．４．　呼吸抑制（頻度不明）：異常が認められた場合には気道を確保し、人工呼吸等適切な処置を行うこと〔８．２参照〕。
１１．１．５．　覚醒遅延（頻度不明）〔８．１参照〕。
１１．１．６．　ショック、アナフィラキシー（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　皮膚：（１％以上１０％未満）紅斑。
２）．　精神神経系：（１％以上１０％未満）頭痛、（１％未満）譫妄、ジスキネジー、（頻度不明）激越。
３）．　循環器：（１％未満）第二度房室ブロック、心室期外収縮、血圧上昇、高血圧。
４）．　消化器：（１％以上１０％未満）悪心、嘔吐、（１％未満）流涎過多。
５）．　肝臓：（１％未満）血中ビリルビン増加。
６）．　その他：（１％以上１０％未満）悪寒、（頻度不明）薬効延長。

高齢者

投与速度の減速を考慮するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（生理機能の低下により、鎮静作用増強や低血圧、徐脈等の副作用があらわれるおそれがある）〔１６．６．１参照〕。

授乳婦

９．５．１．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、次のようなリスクがあることを考慮し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
・　妊娠中の女性に他のベンゾジアゼピン系薬剤を投与したとき、出生した新生児に口唇裂（口蓋裂を伴うものを含む）等が対照群と比較して有意に多いとの疫学調査報告がある。
・　妊娠後期の女性にベンゾジアゼピン系薬剤を投与したとき、新生児に哺乳困難、嘔吐、活動低下、筋緊張低下、過緊張、嗜眠、傾眠、呼吸抑制・無呼吸、チアノーゼ、易刺激性、神経過敏、振戦、低体温、頻脈等を起こすことが報告されており、なお、これらの症状は、離脱症状あるいは新生児仮死として報告される場合もある（また、ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に黄疸増強を起こすことが報告されている）。
・　分娩前に連用した場合、出産後、新生児に離脱症状があらわれることが、ベンゾジアゼピン系薬剤で報告されている。
９．５．２．　動物実験（ラット）で１４Ｃ－レミマゾラムベシル酸塩を単回急速静脈内投与したときの胎仔血液及び胎仔全体の放射能濃度は、投与後５分においてそれぞれ母動物血漿の０．０７及び０．０５倍であり、投与後４８時間では投与後５分の１％未満となった。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット及びウサギ）で乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤の溶解液には通常、生理食塩液を使用すること。本剤は乳酸リンゲル液に完全には溶解せず沈殿するため、乳酸リンゲル液は本剤の溶解液に使用できない。
１４．１．２．　溶解後は２４時間以内に使用すること。
１４．１．３．　ｐＨ４以上の場合に本剤の溶解度が低くなるため、アルカリ性注射液での溶解は避けること。
１４．２．　薬剤投与時の注意本剤を持続注入するにあたっては、投与速度の調節可能な注入器具（シリンジポンプ等）を使用すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報集中治療における鎮静に対する臨床試験において本剤を２４時間以上持続投与した患者で血中濃度上昇及び覚醒遅延がみられた。

１６．１　血中濃度
日本人健康成人男性（３０例：５例６群）に本剤を０．０５～０．５ｍｇ／ｋｇを１分間かけて単回静脈内投与したときのレミマゾラムの血漿中濃度推移及び薬物動態（ＰＫ）パラメータは次のとおりであった。

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１６．３　分布
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ限外ろ過法を用いた１４Ｃ‐レミマゾラムのヒト血清タンパク結合率は約９２％であり、主にアルブミンに結合している（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。１４Ｃ‐レミマゾラム（添加濃度１～１０μｇ／ｍＬ）のヒト血球移行率は、７．５％～１１．７％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
レミマゾラムは、主に肝臓のカルボキシルエステラーゼによって速やかに加水分解され代謝される。
１６．５　排泄
日本人健康成人男性５例に本剤０．２又は０．３ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与したとき、投与後２４時間までに未変化体は尿中から検出されず、主代謝物として８０％以上が尿中に排泄された。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　高齢者
日本人健康高齢男性５例［中央値６６．０歳（６５～７３歳）］及び非高齢男性５例［中央値２１．０歳（２０～４０歳）］に本剤０．１ｍｇ／ｋｇを１分間かけて単回静脈内投与したときの血漿中レミマゾラムの体内動態に、高齢男性と非高齢男性において差は認められなかった。［９．８参照］

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１６．６．２　肝機能障害患者
中等度及び高度の肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ　Ｐｕｇｈ分類Ｂ及びＣ）患者及び健康成人に本剤０．１ｍｇ／ｋｇを１分間かけて単回静脈内投与したときの血漿中レミマゾラムのＰＫパラメータは次のとおりであった。Ｔ１／２及びＶｓｓは肝機能障害の重症度が高いほど延長又は増加した。中等度肝機能障害患者と健康成人のＡＵＣｉｎｆは同様であったが、高度肝機能障害患者では健康成人に対してＡＵＣｉｎｆが増加した（外国人データ）。［９．３．１参照］
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１６．６．３　腎機能障害患者
末期腎不全患者（ｅＧＦＲ３０未満）、及び腎機能正常者（ｅＧＦＲ８０以上）に本剤１．５ｍｇを単回静脈内投与したとき、血漿中レミマゾラムのＰＫパラメータに顕著な違いは認められなかった（外国人データ）。
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１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験
日本人の全身麻酔施行手術患者を対象とした第ＩＩ／ＩＩＩ相実薬対照無作為化単盲検比較試験において、本剤を１２ｍｇ／ｋｇ／時の速度で意識消失が認められるまで静脈内持続投与し、その後１ｍｇ／ｋｇ／時の速度で維持投与を開始し、手術終了まで被験者の全身状態を観察しながら投与速度を適宜調節ａ）した結果、術中覚醒・記憶の有無、鎮静作用に対する救済処置の有無、及び体動の有無の３指標のすべてが「無」であった被験者割合（有効率）は、本剤１２ｍｇ／ｋｇ／時群１００％（１５０／１５０例）及びプロポフォール群１００％（７５／７５例）であり、本剤１２ｍｇ／ｋｇ／時群のプロポフォール群に対する非劣性が検証された。
本剤１２ｍｇ／ｋｇ／時群における副作用発現割合は４２．７％（６４／１５０例）であり、主な副作用は血圧低下２４．０％（３６／１５０例）、嘔吐７．３％（１１／１５０例）、悪心６．７％（１０／１５０例）等であった。
ａ）維持投与中の投与速度の上限は２ｍｇ／ｋｇ／時としたが、覚醒徴候が認められた場合、本剤を最大１２ｍｇ／ｋｇ／時で最大１分間静脈内投与した。

１８．１　作用機序
レミマゾラムは、ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位を介して、主要な抑制性神経伝達物質であるＧＡＢＡのＧＡＢＡＡ受容体への結合を促進させることで鎮静作用を示すと考えられる。
１８．２　ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位に対する結合親和性
レミマゾラムは、ラット脳ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位に高い親和性を示す（Ｋｉ値＝２６．３ｎｍｏｌ／Ｌ）（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　鎮静作用
レミマゾラムは、マウス、ラット、ミニブタ及びサルにおいて用量依存的な鎮静作用を示す。レミマゾラムの主代謝物（加水分解物）の鎮静作用はレミマゾラムの約１／２００（ラット）であり、薬理学的に不活性である。また、本剤による鎮静作用は、ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤であるフルマゼニルにより拮抗される（ラット及びヒト）。

製造販売会社

ムンディファーマ

販売会社