ゾルピデム酒石酸塩錠５ｍｇ「ＮＰＩ」

警告

本剤の服用後に、もうろう状態、睡眠随伴症状（夢遊症状等）があらわれることがある。
また、入眠までの、あるいは中途覚醒時の出来事を記憶していないことがあるので注意すること〔７．１、７．２、１１．１．３参照〕。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　重篤な肝障害のある患者〔９．３．１、１６．６．２参照〕。
２．３．　重症筋無力症の患者［筋弛緩作用により症状を悪化させるおそれがある］。
２．４．　急性閉塞隅角緑内障の患者［眼圧が上昇し、症状を悪化させるおそれがある］。
２．５．　本剤により睡眠随伴症状として異常行動（夢遊症状として異常行動等）を発現したことがある患者［重篤な自傷・他傷行為、事故等に至る睡眠随伴症状を発現するおそれがある］。

効能・効果

不眠症＜統合失調症及び躁うつ病に伴う不眠症は除く＞。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤の投与は、不眠症の原疾患を確定してから行うこと。なお、統合失調症に伴う不眠症あるいは躁うつ病に伴う不眠症には本剤の有効性は期待できない。

用法・用量

通常、成人にはゾルピデム酒石酸塩として１回５～１０ｍｇを就寝直前に経口投与する。なお、高齢者には１回５ｍｇから投与を開始する。年齢、症状、疾患により適宜増減するが、１日１０ｍｇを超えないこととする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤に対する反応には個人差がある、また、もうろう状態、睡眠随伴症状（夢遊症状等）は用量依存的にあらわれるので、本剤を投与する場合には少量（１回５ｍｇ）から投与を開始し、やむを得ず増量する場合は観察を十分に行いながら慎重に投与すること（ただし、１０ｍｇを超えないこととし、症状の改善に伴って減量に努めること）〔１．警告の項、７．２、１１．１．３参照〕。
７．２．　本剤を投与する場合、就寝の直前に服用させること。また、患者が服用して就寝後起床して活動を開始するまでに十分な睡眠時間がとれなかった場合、又は睡眠途中において一時的に起床して仕事等を行った場合などにおいて健忘があらわれたとの報告があるので、薬効が消失する前に活動を開始する可能性があるときは服用させないこと〔１．警告の項、７．１、１１．１．３参照〕。
７．３．　高齢者に投与する場合、少量（１回５ｍｇ）から投与を開始し、１回１０ｍｇを超えないこと〔９．８高齢者の項、１６．６．３参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　連用により薬物依存を生じることがあるので、漫然とした継続投与による長期使用を避ける（本剤の投与を継続する場合には、治療上の必要性を十分に検討する）〔１１．１．１参照〕。
８．２．　本剤の影響が翌朝以後に及び、眠気、注意力・集中力・反射運動能力などの低下が起こることがあるので、自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。
９．１．１．　肺性心、肺気腫、気管支喘息及び脳血管障害の急性期などで呼吸機能が高度に低下している患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しない（呼吸抑制により炭酸ガスナルコーシスを起こしやすい）〔１１．１．４参照〕。
９．１．２．　衰弱患者：薬物の作用が強くあらわれ、副作用が発現しやすい。
９．１．３．　心障害のある患者：血圧低下があらわれるおそれがあり、症状の悪化につながるおそれがある。
９．１．４．　脳器質的障害のある患者：作用が強くあらわれるおそれがある。
腎機能障害患者：排泄が遅延し、作用が強くあらわれるおそれがある〔１６．６．１参照〕。
９．３．１．　重篤な肝障害のある患者：投与しないこと（代謝機能の低下により血中濃度が上昇し、作用が強くあらわれるおそれがある）〔２．２、１６．６．２参照〕。
９．３．２．　肝障害＜重篤な肝障害を除く＞のある患者：代謝機能の低下により血中濃度が上昇し、作用が強くあらわれるおそれがある〔１６．６．２参照〕。

相互作用

本剤は、主として肝薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４及び一部ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ１Ａ２で代謝される〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　麻酔剤［呼吸抑制があらわれることがあるので、慎重に投与すること（相加的に呼吸が抑制される可能性がある）］。
２）．　中枢神経抑制剤（フェノチアジン誘導体、バルビツール酸誘導体等）［相互に中枢神経抑制作用が増強することがあるので、慎重に投与すること（本剤及びこれらの薬剤は中枢神経抑制作用を有する）］。
３）．　アルコール（飲酒）［精神機能・知覚・運動機能等の低下が増強することがあるので、できるだけ飲酒を控えさせること（アルコールはＧＡＢＡＡ受容体に作用すること等により中枢神経抑制作用を示すため、併用により相互に中枢神経抑制作用を増強することがある）］。
４）．　リファンピシン〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがある（薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４が誘導され、本剤の代謝が促進される）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　依存性、離脱症状：連用により薬物依存（頻度不明）を生じることがあるので、観察を十分に行い、用量及び使用期間に注意し慎重に投与すること。また、連用
中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、反跳性不眠、いらいら感等の離脱症状（０．１～５％未満）があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと〔８．１参照〕。
１１．１．２．　精神症状、意識障害：せん妄（頻度不明）、錯乱（０．１～５％未満）、幻覚、興奮、脱抑制（各０．１％未満）、意識レベル低下（頻度不明）等の精神症状及び意識障害があらわれることがある。
１１．１．３．　一過性前向性健忘（０．１～５％未満）、もうろう状態（頻度不明）、睡眠随伴症状（夢遊症状等）（頻度不明）：服薬後は直ぐ就寝させ、睡眠中に起こさないように注意すること。なお、十分に覚醒しないまま、車の運転、食事等を行い、その出来事を記憶していないとの報告がある（また、死亡を含む重篤な自傷・他傷行為、事故等の報告もある）〔１．警告の項、７．１、７．２参照〕。
１１．１．４．　呼吸抑制（頻度不明）：呼吸機能が高度に低下している患者に投与した場合、炭酸ガスナルコーシスを起こすことがあるので、このような場合には気道を確保し、換気をはかるなど適切な処置を行うこと〔９．１．１参照〕。
１１．１．５．　肝機能障害、黄疸：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（０．１～５％未満）ふらつき、眠気、頭痛、残眠感、頭重感、めまい、不安、悪夢、気分高揚、（０．１％未満）錯視、（頻度不明）しびれ感、振戦。
２）．　血液：（０．１～５％未満）白血球増多、白血球減少。
３）．　肝臓：（０．１～５％未満）ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＡＳＴ上昇、ＬＤＨ上昇。
４）．　腎臓：（０．１～５％未満）蛋白尿。
５）．　消化器：（０．１～５％未満）悪心、嘔吐、食欲不振、腹痛、（０．１％未満）下痢、（頻度不明）口の錯感覚、食欲亢進。
６）．　循環器：（０．１～５％未満）動悸。
７）．　過敏症：（０．１～５％未満）発疹、そう痒感。
８）．　骨格筋：（０．１～５％未満）倦怠感、疲労、下肢脱力感、（頻度不明）筋痙攣。
９）．　眼：（０．１～５％未満）複視、（頻度不明）視力障害、霧視。
１０）．　その他：（０．１～５％未満）口渇、不快感、（頻度不明）味覚異常、＊転倒［＊：転倒により高齢者が骨折する例が報告されている］。

高齢者

運動失調が起こりやすい（また、副作用が発現しやすい）〔７．３、１６．６．３参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本薬はヒトで胎盤を通過することが報告されており、妊娠後期に本剤を投与された患者より出生した児に呼吸抑制、痙攣、振戦、易刺激性、哺乳困難等の離脱症状があらわれることがある（なお、これらの症状は、新生児仮死として報告される場合もある）。
授乳を避けさせること（母乳中へ移行することが報告されており、新生児に嗜眠を起こすおそれがある）〔１６．３．１参照〕。

小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意錠剤分割後は遮光保存すること。
１４．２．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報投与した薬剤が特定されないままにフルマゼニルを投与された（ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤）患者で、新たに本剤を投与する場合、本剤の鎮静、抗痙攣作用が変化、鎮静、抗痙攣作用が遅延するおそれがある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　健康成人
健康成人６例にゾルピデム酒石酸塩錠２．５～１０ｍｇ注）を空腹時に単回経口投与したところ、ゾルピデムは速やかに吸収され、投与後０．７～０．９時間に最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に達した後、消失半減期（ｔ１／２）１．７８～２．３０時間で速やかに減少した。Ｃｍａｘ及び血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）は投与量に比例して増加した。また、健康成人６例にゾルピデム酒石酸塩錠１０ｍｇを１日１回７日間朝食後に経口投与したところ、血漿中濃度推移は１日目と７日目でほぼ同じであった。
単回経口投与時の薬物速度論的パラメータ
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１６．１．２　生物学的同等性試験
〈ゾルピデム酒石酸塩錠５ｍｇ「ＮＰＩ」〉
ゾルピデム酒石酸塩錠５ｍｇ「ＮＰＩ」とマイスリー錠５ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ゾルピデム酒石酸塩として５ｍｇ）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
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〈ゾルピデム酒石酸塩錠１０ｍｇ「ＮＰＩ」〉
ゾルピデム酒石酸塩錠１０ｍｇ「ＮＰＩ」とマイスリー錠１０ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ゾルピデム酒石酸塩として１０ｍｇ）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　バイオアベイラビリティ
健康成人にゾルピデム酒石酸塩錠１０ｍｇを経口投与又はゾルピデム酒石酸塩８ｍｇを静脈内投与注）して求めたバイオアベイラビリティは６６．６％であった（外国人データ）。
１６．２．２　食事の影響
健康成人６例にゾルピデム酒石酸塩錠１０ｍｇを朝食後経口投与すると、空腹時投与に比べて最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）は０．８±０．３時間（Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．）から１．８±１．２時間（Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．）に遅延する傾向にあったが、Ｃｍａｘ、ＡＵＣともに大きな差はなかった。
１６．３　分布
１６．３．１　乳汁中への移行
授乳中の女性５例にゾルピデム酒石酸塩錠２０ｍｇ注）を経口投与したとき、未変化体の乳汁中排泄率は投与量の０．００４～０．０１９％であった。投与後３時間目の乳汁中／血漿中濃度比は０．１１～０．１８であった（外国人データ）。［９．６参照］
１６．３．２　蛋白結合率
健康成人にゾルピデム酒石酸塩１０ｍｇを経口投与した後の血漿蛋白結合率は９６．０～９６．３％であり、血漿中濃度５０及び５００ｎｇ／ｍＬでのｉｎ　ｖｉｔｒｏ蛋白結合率との間に差は認められなかった。
１６．４　代謝
ゾルピデム酒石酸塩の大部分は肝で代謝され、その主なものは芳香環のメチル基が酸化されてカルボン酸となった薬理活性を有しない代謝物であった。また、ゾルピデム酒石酸塩は肝薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４のほかＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ１Ａ２など複数の分子種により代謝される。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人６例にゾルピデム酒石酸塩錠２．５～１０ｍｇ注）を空腹時に単回経口投与したところ、投与後２４時間までの尿中に排泄された未変化体は、いずれの投与量においても投与量の０．５％以下とごくわずかであった。また、健康成人６例にゾルピデム酒石酸塩錠１０ｍｇを１日１回７日間朝食後に経口投与したところ、投与初日、４及び７日目投与後２４時間の尿中未変化体排泄率は単回投与時と同様、投与量の０．５％以下であった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
慢性腎障害を有する患者１６例（Ｃｃｒ：０～４７ｍＬ／ｍｉｎ）にゾルピデム酒石酸塩１０ｍｇを２０分間静脈内持続注入注）したところ、健康成人に比べβ相での分布容量（Ｖｄβ）のみ有意に大きかった（外国人データ）。
また、透析を受けている慢性腎障害患者９例にゾルピデム酒石酸塩錠１０ｍｇを１日１回１３～１８日間経口投与したときの血漿中濃度は単回投与時とほぼ同じであり、血中での蓄積は認められなかった（外国人データ）。［９．２参照］
１６．６．２　肝機能障害患者
肝硬変患者８例にゾルピデム酒石酸塩錠２０ｍｇ注）を経口投与したところ、同年齢の健康成人に比べてＣｍａｘは２．０倍、ＡＵＣは５．３倍大きかった（外国人データ）。［２．２、９．３．１、９．３．２参照］
肝硬変患者における薬物速度論的パラメータ
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１６．６．３　高齢者
高齢患者７例（６７～８０歳、平均７５歳）にゾルピデム酒石酸塩錠５ｍｇを経口投与したところ、高齢患者の方が健康成人に比べてＣｍａｘで２．１倍、Ｔｍａｘで１．８倍、ＡＵＣで５．１倍、ｔ１／２で２．２倍大きかった。［７．３、９．８参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　リファンピシン
健康成人８例にリファンピシン６００ｍｇ又はプラセボを１日１回５日間経口投与し、翌日、ゾルピデム酒石酸塩２０ｍｇ注）を経口投与したとき、リファンピシン併用時におけるゾルピデムのＣｍａｘ、ＡＵＣ及びｔ１／２はプラセボ併用時に比べてそれぞれ５８、７３及び３３％の有意な低下が認められた。［１０．２参照］
注）本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人にはゾルピデム酒石酸塩として１回５～１０ｍｇを就寝直前に経口投与する。なお、高齢者には１回５ｍｇから投与を開始する。年齢、症状、疾患により適宜増減するが、１日１０ｍｇを超えないこととする。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内後期第ＩＩ相用量検索二重盲検群間比較試験
不眠を主訴とし、常時睡眠薬の投与を必要とする慢性不眠症患者を対象に、ゾルピデム酒石酸塩錠（５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ注））又はプラセボを１日１回就寝直前に１４日間投与した。主治医の評価による睡眠症状全般改善度の「中等度改善」以上の改善率はプラセボ群で２７．８％（１０例／３６例）、５ｍｇ群で５２．６％（２０例／３８例）、１０ｍｇ群で６０．０％（２４例／４０例）、１５ｍｇ群注）で５５．３％（２１例／３８例）であった。改善率の検定で１０ｍｇ群、１５ｍｇ群注）がプラセボ群に有意に優り（いずれもｐ＜０．０５）、順位和検定では５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ群注）のすべてがプラセボ群に有意に優った（いずれもｐ＜０．０１）。
副作用発現率は、プラセボ群で１４．６％（７例／４８例）、内訳はふらつき、頭痛、頭重感、悪夢、倦怠感各２件など、５ｍｇ群で１２．２％（６例／４９例）、内訳は眠気３件、倦怠感、倦怠感の悪化、疲労感の悪化各２件など、１０ｍｇ群で１４．９％（７例／４７例）、内訳は頭痛、倦怠感各３件、ふらつき、頭重感、疲労感各２件など、１５ｍｇ群注）で１６．０％（８例／５０例）、内訳は眠気２件などであった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相二重盲検群間比較試験（Ｎｉｔｒａｚｅｐａｍ対照）
常時睡眠薬の投与を必要とする不眠症患者を対象に、ゾルピデム酒石酸塩錠１０ｍｇ又はＮｉｔｒａｚｅｐａｍ　５ｍｇを１日１回就寝直前に１４日間投与した。睡眠症状全般改善度の「中等度改善」以上の改善率はゾルピデム酒石酸塩群で６５．６％（４２例／６４例）、Ｎｉｔｒａｚｅｐａｍ群で５２．２％（３５例／６７例）であり、Ｕ検定でゾルピデム酒石酸塩群が有意に優った（ｐ＜０．０５）。
副作用発現率は、ゾルピデム酒石酸塩群で１６．５％（１３例／７９例）、内訳はふらつき、倦怠感各５件、眠気、残眠感各４件、めまい３件、記憶障害、頭痛各２件などであり、Ｎｉｔｒａｚｅｐａｍ群で１８．８％（１５例／８０例）、内訳はふらつき５件、眠気３件、めまい、倦怠感、頭痛、悪心各２件などで両群の間に差は認められなかった。
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相二重盲検群間比較試験（Ｔｒｉａｚｏｌａｍ対照）
常時睡眠薬の投与を必要とする不眠症患者を対象に、ゾルピデム酒石酸塩錠１０ｍｇ又はＴｒｉａｚｏｌａｍ　０．２５ｍｇを１日１回就寝直前に１４日間投与した。睡眠症状全般改善度の「中等度改善」以上の改善率はゾルピデム酒石酸塩群で６３．５％（４０例／６３例）、Ｔｒｉａｚｏｌａｍ群で７５．０％（５１例／６８例）であり、両群間に有意な差は認められなかった。また、改善率の差の９０％信頼区間は－２６．２％～３．２％であり、Δ＝１０％とした時の同等性推論では、ゾルピデム酒石酸塩群のＴｒｉａｚｏｌａｍ群に対する同等性（非劣性）は証明されなかった。
副作用発現率は、ゾルピデム酒石酸塩群で９．７％（７例／７２例）、内訳は頭痛２件など、Ｔｒｉａｚｏｌａｍ群で４．１％（３例／７４例）で、両群間に有意差は認められなかった。
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相二重盲検群間比較試験（同等性検証試験）（Ｚｏｐｉｃｌｏｎｅ対照）
週３回以上の不眠を有する慢性不眠症患者（ＩＣＤ‐１０を参考として診断）を対象に、ゾルピデム酒石酸塩錠１０ｍｇ又はＺｏｐｉｃｌｏｎｅ　７．５ｍｇを１日１回就寝直前に１４日間投与した。睡眠症状全般改善度の「中等度改善」以上の改善率はゾルピデム酒石酸塩群で６７．９％（１４２例／２０９例）、Ｚｏｐｉｃｌｏｎｅ群で６１．６％（１３５例／２１９例）であった。また、改善率の差の９０％信頼区間は－１．７％～１４．３％であり、臨床的に許容できると考えられる改善率の差Δ＝１０％とした時の同等性推論では、ゾルピデム酒石酸塩群のＺｏｐｉｃｌｏｎｅ群に対する同等性（非劣性）が検証された。
副作用発現率は、ゾルピデム酒石酸塩群で３１．３％（６６例／２１１例）、内訳は頭痛１５件、眠気１３件、ふらつき９件、悪心、口渇各８件、苦味６件、残眠感５件など、Ｚｏｐｉｃｌｏｎｅ群で４５．３％（１０２例／２２５例）、内訳は苦味６９件、残眠感１２件、眠気、頭痛各９件、ふらつき８件、悪心６件、頭重感、倦怠感各５件などで、Ｚｏｐｉｃｌｏｎｅ群が有意に高かった（ｐ＜０．０１）。
注）本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人には本剤１回５～１０ｍｇを就寝直前に経口投与する。なお、高齢者には１回５ｍｇから投与を開始する。年齢、症状、疾患により適宜増減するが、１日１０ｍｇを超えないこととする。」である。

１８．１　作用機序
ゾルピデム酒石酸塩は、ω１（ＢＺＤ１）受容体に対して選択的な親和性を示し、ＧＡＢＡＡ系の抑制機構を増強するものと考えられる。
１８．２　夜間睡眠に及ぼす影響
ゾルピデム酒石酸塩錠１０ｍｇを健康成人に就寝前に投与すると、睡眠潜時を短縮し、睡眠後はＲＥＭ睡眠に影響することなく徐波睡眠を増加させ、翌朝への持ち越し効果、反跳現象はみられなかった。
１８．３　記憶機能に対する作用
健康成人にゾルピデム酒石酸塩錠１０ｍｇを投与した１時間後には明らかな催眠作用がみられたが、翌朝の記憶検査では影響はみられなかった。
１８．４　動物の脳波に対する作用
ゾルピデム酒石酸塩は、サル、ネコ及びラットにおいて、より選択的に徐波睡眠を増加させた。ネコ及びラットの覚醒－睡眠パターンに対する影響は少なかった。ラットにおいて、作用発現は速やかで、持続は短かった。
１８．５　その他の中枢作用
ゾルピデム酒石酸塩は、マウスにおいて、鎮静作用の他に、抗痙攣作用、筋弛緩作用等を示すが、鎮静作用が最も少量であらわれた。また、ラットにおいて、抗不安作用を示した。
１８．６　反復投与の影響
ゾルピデム酒石酸塩は、マウスにおいて、反復投与しても耐性の形成は弱かった。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

分割後は遮光保存

製造販売会社

東洋カプセル

販売会社

日本薬品