ゾニサミドＯＤ錠５０ｍｇＴＲＥ「ＳＭＰＰ」

禁忌

２．１．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．２．　本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

パーキンソン病（レボドパ含有製剤に他の抗パーキンソン病薬を使用しても十分に効果が得られなかった場合）。

用法・用量

本剤は、レボドパ含有製剤と併用する。
通常、成人にゾニサミドとして、１日１回２５ｍｇを経口投与する。なお、パーキンソン病における症状の日内変動（ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ現象）の改善には、１日１回５０ｍｇを経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
本剤の１日５０ｍｇ投与において、１日２５ｍｇ投与時を上回るｏｎ時の運動機能の改善効果は確認されていない〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　連用中は定期的に肝機能・腎機能、血液検査を行うことが望ましい〔１１．１．４参照〕。
８．２．　眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
８．３．　発汗減少があらわれることがあり、特に夏季に体温が上昇することがあるので、本剤投与中は体温上昇に留意し、このような場合には高温環境下をできるだけ避け、適切な処置を行うこと〔１１．１．１０参照〕。
８．４．　本剤投与中又は投与中止後に、自殺企図があらわれることがあるので、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること〔１１．２、１５．１．３、１５．１．４参照〕。
９．３．１．　重篤な肝機能障害又はその既往歴のある患者：血中濃度が上昇するおそれがある。

相互作用

本剤は、主として薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａで代謝される〔１６．４．２参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　抗てんかん剤（フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、バルプロ酸等）［本剤と抗てんかん剤の併用時、これらの薬剤を減量又は中止した場合に、本剤の血中濃度が上昇することがある（フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタールではＣＹＰが誘導され、本剤の血中濃度が低下することが示唆されている）］。
２）．　フェニトイン［眼振・構音障害・運動失調等のフェニトインの中毒症状があらわれることがあるので、できるだけ血中濃度を測定し、減量するなど適切な処置を行うこと（本剤によりフェニトインの代謝が抑制され、血中濃度が上昇することが示唆されている）］。
３）．　三環系抗うつ剤（アミトリプチリン等）、四環系抗うつ剤（マプロチリン等）［三環系抗うつ剤との併用により、ＭＡＯ－Ｂ阻害作用を有するセレギリンにおいて高血圧、セレギリンにおいて失神、セレギリンにおいて不全収縮、セレギリンにおいて発汗、セレギリンにおいててんかん、セレギリンにおいて動作・精神障害の変化及びセレギリンにおいて筋強剛といった副作用があらわれ、更にセレギリンにおいて死亡例も報告されている（相加・相乗作用によると考えられる）］。
４）．　レセルピン誘導体（レセルピン等）［本剤の作用が減弱される可能性がある（脳内ドパミンを減少させる）］。
５）．　フェノチアジン系薬剤（クロルプロマジン等）、ブチロフェノン系薬剤（ハロペリドール等）、スルピリド、メトクロプラミド［本剤の作用が減弱される可能性がある（脳内ドパミン受容体を遮断する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　悪性症候群（１％未満）：本剤投与中又は投与中止後に悪性症候群があらわれることがあるので、発熱、意識障害、無動無言、高度筋硬直、不随意運動、嚥下困難、頻脈、血圧変動、発汗、血清ＣＫ上昇等があらわれた場合には、体冷却、水分補給等の全身管理、及び再投与後に漸減するなど適切な処置を行うこと（なお、本症発症時には、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある）。
１１．１．２．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、紅皮症（剥脱性皮膚炎）（いずれも頻度不明）：発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒感、咽頭痛、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
１１．１．３．　過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、さらにリンパ節腫脹、肝機能障害等の臓器障害、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある（なお、ヒトヘルペスウイルス６再活性化（ＨＨＶ－６再活性化）等のウイルス再活性化を伴うことが多く、発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。
１１．１．４．　再生不良性貧血、無顆粒球症、赤芽球癆（いずれも頻度不明）、血小板減少（１％未満）〔８．１参照〕。
１１．１．５．　急性腎障害（頻度不明）。
１１．１．６．　間質性肺炎（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常、好酸球増多等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
１１．１．７．　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う重篤な肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
１１．１．８．　横紋筋融解症（１％未満）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。
１１．１．９．　腎結石・尿路結石（１％未満）：腎疝痛、排尿痛、血尿、結晶尿、頻尿、残尿感、乏尿等があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
１１．１．１０．　発汗減少に伴う熱中症（頻度不明）：発汗減少があらわれ、体温が上昇し、熱中症をきたすことがあるので、発汗減少、体温上昇、顔面潮紅、意識障害等がみられた場合には、投与を中止し、体冷却等の適切な処置を行うこと〔８．３参照〕。
１１．１．１１．　幻覚（１％以上）、妄想、錯乱、せん妄（いずれも１％未満）等の精神症状。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（１％未満）発疹、湿疹、そう痒感。
２）．　精神神経系：（１％以上）眠気（６．７％）、ジスキネジア、気力低下、抑うつ、めまい・ふらつき、睡眠障害、頭痛・頭重、幻視・幻聴、（１％未満）精神活動緩慢化、不安・不穏、精神症状悪化、感覚異常、無気力・自発性低下、異常感、激越、行動異常、興奮、認知症悪化、意識消失、異常な夢、＊自殺企図、ジストニア、しびれ感、認知障害、（頻度不明）運動失調。
３）．　循環器：（１％未満）血圧低下、動悸、起立性低血圧、血圧上昇、上室性期外収縮、心室性期外収縮。
４）．　消化器：（１％以上）食欲不振（５．２％）、悪心、口渇、胃不快感、便秘、（１％未満）嘔吐、下痢、味覚異常、胸やけ、腹部膨満感、流涎、胃炎、嚥下障害、胃痛、歯周炎、腹部不快感、胃潰瘍、口内炎、歯肉炎。
５）．　血液：（１％未満）白血球減少、赤血球減少、ヘモグロビン減少、白血球増加、ヘマトクリット減少、貧血、顆粒球減少、血小板減少、好酸球増多。
６）．　肝臓：（１％以上）ＡＬＴ上昇、ＡＬＰ上昇、ＡＳＴ上昇、ＬＤＨ上昇、（１％未満）γ－ＧＴＰ上昇、肝機能異常。
７）．　腎・泌尿器：（１％以上）ＢＵＮ上昇、（１％未満）排尿障害、頻尿、クレアチニン上昇、尿失禁、尿中蛋白陽性、膀胱炎。
８）．　その他：（１％以上）体重減少、ＣＫ上昇、立ちくらみ、浮腫、倦怠感、（１％未満）脱力感、転倒、発熱、血中カリウム減少、トリグリセリド上昇、腰痛、視覚障害、四肢痛、脱水、気管支炎、筋肉痛、血中尿酸上昇、血糖上昇、呼吸困難、前立腺癌、打撲、汗疹、関節痛、顔面潮紅、血中コレステロール上昇、骨折、体重増加、脱毛、白内障、副鼻腔炎、（頻度不明）発汗減少。
＊）〔８．４、１５．１．３、１５．１．４参照〕。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能（腎機能、肝機能等）が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（妊娠中にゾニサミド製剤を投与された患者が心室中隔欠損、心房中隔欠損等を有する児を出産したとの報告があり、動物実験（マウス、ラット、イヌ、サル）で流産、催奇形作用（口蓋裂、心室中隔欠損等）が報告されている。また、妊娠中にゾニサミド製剤を投与された患者の児に呼吸障害があらわれたとの報告がある）〔２．１参照〕。
授乳しないことが望ましい（ヒト母乳中への移行が報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用
可能である（また、水で服用することもできる）。
アルミピロー開封後は湿気を避けて保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。
１５．１．２．　血清免疫グロブリン異常（ＩｇＡ異常、ＩｇＧ異常等）があらわれることがある。
１５．１．３．　パーキンソン病患者を対象とした国内臨床試験において、トレリーフ錠を投与された患者での自殺又は自殺関連行為の副作用発現割合は０．２４％（２／８４２例）であった〔８．４、１１．２、１５．１．４参照〕。
１５．１．４．　海外で実施されたゾニサミド製剤（承認外効能・効果、用法・用量）を含む複数の抗てんかん薬における、てんかん＜承認外＞、精神疾患＜承認外＞等を対象とした１９９のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約２倍高く（抗てんかん薬服用
群：０．４３％、プラセボ群：０．２４％）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ１０００人あたり１．９人多いと計算された（９５％信頼区間：０．６～３．９）。
また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ１０００人あたり２．４人多いと計算されている。なお、海外臨床試験におけるゾニサミド製剤の自殺念慮及び自殺企図の発現率は０．４５％であり、プラセボ群では０．２３％であった〔８．４、１１．２、１５．１．３参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
水で服用の結果（健康成人２３例、空腹時ゾニサミドとして２５ｍｇを１回投与）
→図表を見る（PDF）


水なしで服用の結果（健康成人２３例、空腹時ゾニサミドとして２５ｍｇを１回投与）
剤形　　　　　　Ｔｍａｘ（ｈ）ａ）　　　　　Ｃｍａｘ（μｇ／ｍＬ）ｂ）　ｔ１／２（ｈ）ｂ）　　ＡＵＣ０－９６（μｇ・ｈ／ｍＬ）ｂ）
→図表を見る（PDF）


１６．１．２　反復投与
〈パーキンソン病〉
１日１回２５ｍｇ又は５０ｍｇを４週間経口投与したときの定常状態でのトラフ濃度は、それぞれ１．１４±０．４８μｇ／ｍＬ（１０８例の平均値±標準偏差）、２．５７±０．８６μｇ／ｍＬ（１０５例の平均値±標準偏差）であった。（ゾニサミド錠のデータ）
〈レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズム〉
１日１回２５ｍｇ又は５０ｍｇ注）を４週間経口投与したときの定常状態でのトラフ濃度は、それぞれ１．４３±０．３４μｇ／ｍＬ（３９例の平均値±標準偏差）、３．４３±１．３４μｇ／ｍＬ（３７例の平均値±標準偏差）であった。（ゾニサミド錠のデータ）
１６．１．３　生物学的同等性
健康成人にゾニサミドＯＤ錠２５ｍｇＴＲＥ「ＳＭＰＰ」とトレリーフ錠２５ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ゾニサミドとして２５ｍｇ）空腹時、水あり（２３例）及び水なし（２３例）で１回経口投与して血漿中ゾニサミド濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。また、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、ゾニサミドＯＤ錠５０ｍｇＴＲＥ「ＳＭＰＰ」とゾニサミドＯＤ錠２５ｍｇＴＲＥ「ＳＭＰＰ」は生物学的に同等とみなされた。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人１２例において、空腹時及び食後に２５ｍｇ単回投与したときの薬物動態パラメータを比較した結果、バイオアベイラビリティに対する食事の影響はほとんど認められなかった。（ゾニサミド錠のデータ）
１６．３　分布
１６．３．１　血清蛋白結合率
４８．６％（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、ヒト血清、限外ろ過法）
１６．４　代謝
１６．４．１　主な代謝産物及び代謝経路
主として肝臓で代謝され、イソキサゾール環開裂体を生成した後、グルクロン酸抱合等を受ける。
１６．４．２　代謝酵素
主としてＣＹＰ３Ａ［１０．参照］
１６．５　排泄
１６．５．１　排泄経路
主として尿中
１６．５．２　排泄率
経口投与後２週間における尿中排泄率は、未変化体として２８．９～４７．８％、主代謝物（イソキサゾール環開裂体のグルクロン酸抱合体）として１２．４～１８．７％であった。これらは投与量の４７．６～６０．２％であった（健康成人、２００ｍｇ１回、２００ｍｇ／日又は４００ｍｇ／日注）２日間投与）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
→図表を見る（PDF）

腎クリアランス及び尿中排泄率で正常腎機能患者との間に差が認められた。
注）本剤のパーキンソン病に対する承認用量は１日２５～５０ｍｇ、レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズムに対する承認用量は１日２５ｍｇである。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
ゾニサミド錠の国内臨床試験成績は次のとおりであった。
〈パーキンソン病〉
１７．１．１　国内後期第ＩＩ相／第ＩＩＩ相試験
レボドパ製剤による治療で十分な効果が得られていないパーキンソン病患者３４７例を対象に、プラセボを対照とした二重盲検比較試験を実施した結果、２５ｍｇ投与群ではプラセボ投与群に比べ主要評価項目としたＵＰＤＲＳ（Ｕｎｉｆｉｅｄ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ　Ｒａｔｉｎｇ　Ｓｃａｌｅ）Ｐａｒｔ　ＩＩＩ合計スコア（運動能力検査）が改善し、有効性が認められた。［７．参照］
ＵＰＤＲＳ　Ｐａｒｔ　ＩＩＩ合計スコア及び変化量（最終評価時－ベースライン）
→図表を見る（PDF）

ゾニサミドの副作用発現頻度は２５ｍｇ群で４０．５％（３２／７９例）、５０ｍｇ群で４９．４％（４２／８５例）であり、主な副作用（発現頻度が５％以上）は２５ｍｇ群で体重減少（５．１％）、５０ｍｇ群で傾眠（１２．９％）、食欲減退（７．１％）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加（７．１％）、気力低下（５．９％）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（運動機能スコアによる評価）
レボドパ製剤による治療で十分な効果が得られていないパーキンソン病患者（ＵＰＤＲＳ　Ｐａｒｔ　ＩＩＩ合計スコア１０点以上）１９６例を対象に、プラセボを対照とした二重盲検比較試験を実施した結果、２５ｍｇ投与群ではプラセボ投与群に比べ主要評価項目としたＵＰＤＲＳ　Ｐａｒｔ　ＩＩＩ合計スコア（運動能力検査）が改善し、有効性が認められた。［７．参照］
ＵＰＤＲＳ　Ｐａｒｔ　ＩＩＩ合計スコア及び変化量（最終評価時－ベースライン）
→図表を見る（PDF）

ゾニサミドの副作用発現頻度は２５ｍｇ群で３０．２％（１９／６３例）、５０ｍｇ群で３４．９％（２２／６３例）であり、主な副作用（発現頻度が３％以上）は２５ｍｇ群でジスキネジー、傾眠、幻覚、食欲減退、血小板数減少、抑うつ症状（各３．２％）、５０ｍｇ群で傾眠、悪心、体重減少（各４．８％）、不眠症、ジスキネジー、無力症、幻覚、流涎過多（各３．２％）であった。
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験（ｏｆｆ時間による評価）
レボドパ製剤による治療で十分な効果が得られていない、ｗｅａｒｉｎｇ‐ｏｆｆ現象を発現したパーキンソン病患者（ｏｆｆ時間が１日２時間以上発現）３８９例を対象に、プラセボを対照とした二重盲検比較試験を実施した結果、５０ｍｇ投与群ではプラセボ投与群に比べ主要評価項目としたｏｆｆ時間が短縮し、有効性が認められた。
ｏｆｆ時間（時間／日）及び変化量（最終評価時－ベースライン）
→図表を見る（PDF）

ゾニサミドの副作用発現頻度は２５ｍｇ群で２６．９％（３５／１３０例）、５０ｍｇ群で３５．９％（４６／１２８例）であり、主な副作用（発現頻度が２％以上）は２５ｍｇ群でジスキネジー（６．２％）、血中尿素増加（３．１％）、白血球数減少、血中アルカリホスファターゼ増加（各２．３％）、５０ｍｇ群でジスキネジー（７．０％）、傾眠（６．３％）、血中乳酸脱水素酵素増加（２．３％）であった。
〈レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズム〉
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相試験
レボドパ製剤を１２週間以上連続して服用中のパーキンソニズムを伴うレビー小体型認知症患者３５１例を対象に、プラセボを対照とした二重盲検比較試験を実施した結果、ゾニサミド２５ｍｇ投与群はプラセボ投与群に比べ主要評価項目としたＵＰＤＲＳ　Ｐａｒｔ　ＩＩＩ合計スコア（運動能力検査）が改善し、有効性が認められた（本試験では、ゾニサミドの投与群として２５ｍｇ投与群、５０ｍｇ投与群注）の２群を設定した。）。
ＵＰＤＲＳ　Ｐａｒｔ　ＩＩＩ合計スコア及び変化量（１２週時－ベースライン）
→図表を見る（PDF）

ゾニサミドの副作用発現頻度は２５ｍｇ群で１５．４％（１８／１１７例）であり、主な副作用（発現頻度が１％以上）は傾眠（３．４％）、体重減少（１．７％）、精神症状（１．７％）であった。
注）本剤のレビー小体型認知症に伴うパーキンソニズムに対する承認用量は１日２５ｍｇである。

１８．１　作用機序
作用機序はまだ完全に解明されてはいないが、６‐ヒドロキシドパミン（６‐ＯＨＤＡ）により片側黒質線条体のドパミン神経を選択的に破壊したパーキンソン病モデルラット（片側６‐ＯＨＤＡ処置ラット）を用いた脳微小透析法による実験において、レボドパ（ベンセラジド塩酸塩含有）併用下における破壊側線条体細胞外液中ドパミンレベルに対し有意な上昇作用を示す。
また、ラット及びサル線条体ミトコンドリア・シナプトソーム膜標本中のＭＡＯ活性を阻害し、その阻害作用は比較的ＭＡＯのＢ型に選択性を示す。
さらに、Ｔ型Ｃａチャネル及びＮａチャネル（ともにヒト遺伝子組換えタンパク質）に対して、それぞれのチャネルにおける電流の阻害作用を示す。
１８．２　レボドパ作用の増強効果
レセルピン処置パーキンソン病モデルラットにおけるレボドパ（ベンセラジド塩酸塩含有）惹起運動亢進に対して増強効果を示す。
１８．３　レボドパ作用の延長効果
片側６‐ＯＨＤＡ処置ラットにおけるレボドパ（ベンセラジド塩酸塩含有）惹起回転運動の持続時間に対して延長効果を示す。
１８．４　実験的ｗｅａｒｉｎｇ‐ｏｆｆ現象の改善効果
片側６‐ＯＨＤＡ処置ラットへの高用量塩酸メチルドパ（ベンセラジド塩酸塩含有）反復投与により惹起した実験的ｗｅａｒｉｎｇ‐ｏｆｆ現象に対して改善効果を示す。

一包可：条件付可

分割：条件付可

粉砕：条件付可

製造販売会社

住友ファーマプロモ

販売会社

住友ファーマ