ミルタザピンＯＤ錠１５ｍｇ「ＤＳＥＰ」

禁忌

２．１．　本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　ＭＡＯ阻害剤投与中あるいは投与中止後２週間以内（セレギリン塩酸塩、ラサギリンメシル酸塩、サフィナミドメシル酸塩）の患者〔１０．１、１１．１．１参照〕。

効能・効果

うつ病・うつ状態。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　抗うつ剤の投与により、２４歳以下の患者で、自殺念慮、自殺企図のリスクが増加するとの報告があるため、本剤の投与にあたっては、リスクとベネフィットを考慮すること〔８．１－８．４、９．１．１、９．１．２、１５．１．１参照〕。
５．２．　本剤を１８歳未満の大うつ病性障害患者に投与する際には適応を慎重に検討すること〔９．７．１、９．７．２参照〕。

用法・用量

通常、成人にはミルタザピンとして１日１５ｍｇを初期用量とし、１５～３０ｍｇを１日１回就寝前に経口投与する。なお、年齢、症状に応じ１日４５ｍｇを超えない範囲で適宜増減するが、増量は１週間以上の間隔をあけて１日用量として１５ｍｇずつ行うこと。
（用法及び用量に関連する注意）
本剤の投与量は必要最小限となるよう、患者ごとに慎重に観察しながら投与すること。

肝機能障害患者

８．１．　うつ症状を呈する患者は希死念慮があり、自殺企図のおそれがあるので、このような患者は投与開始早期並びに投与量を変更する際には患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること〔５．１、８．２－８．４、９．１．１、９．１．２、１５．１．１参照〕。
８．２．　不安、焦燥、興奮、パニック発作、不眠、易刺激性、敵意、攻撃性、衝動性、アカシジア／精神運動不穏、軽躁、躁病等があらわれることが報告されている。また、因果関係は明らかではないが、これらの症状・行動を来した症例において、基礎疾患の悪化又は自殺念慮、自殺企図、他害行為が報告されているので、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察するとともに、不安増悪、焦燥増悪、興奮増悪、パニック発作増悪、不眠増悪、易刺激性増悪、敵意増悪、攻撃性増悪、衝動性増悪、アカシジア増悪／精神運動不穏増悪、軽躁増悪、躁病増悪等が観察された場合には、服薬量を増量せず、徐々に減量し、中止するなど適切な処置を行うこと〔５．１、８．１、８．３、８．４、９．１．１－９．１．４、１５．１．１参照〕。
８．３．　自殺目的での過量服用を防ぐため、自殺傾向が認められる患者に処方する場合には、１回分の処方日数を最小限にとどめること〔５．１、８．１、８．２、８．４、９．１．１、９．１．２、１５．１．１参照〕。
８．４．　家族等に自殺念慮や自殺企図、興奮、攻撃性、易刺激性等の行動の変化及び基礎疾患悪化があらわれるリスク等について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること〔５．１、８．１－８．３、９．１．１－９．１．４、１５．１．１参照〕。
８．５．　眠気、めまい等があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること〔１５．１．３、１５．２参照〕。
８．６．　投与中止（突然の中止）により、不安、焦燥、興奮、浮動性めまい、錯覚感、頭痛及び悪心等があらわれることが報告されているので、投与を中止する場合には、突然の中止を避ける（患者の状態を観察しながら徐々に減量すること）。
９．１．１．　自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者：自殺念慮、自殺企図があらわれることがある〔５．１、８．１－８．４、９．１．２、１５．１．１参照〕。
９．１．２．　躁うつ病患者：躁転、自殺企図があらわれることがある〔５．１、８．１－８．４、９．１．１、１５．１．１参照〕。
９．１．３．　脳器質的障害又は統合失調症素因のある患者：精神症状を増悪させることがある〔８．２、８．４、９．１．４参照〕。
９．１．４．　衝動性が高い併存障害を有する患者：精神症状を増悪させることがある〔８．２、８．４、９．１．３参照〕。
９．１．５．　てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者：痙攣発作を起こすことがある。
９．１．６．　心疾患（心筋梗塞、狭心症、伝導障害等）又は低血圧のある患者：症状を悪化させるおそれがある。
９．１．７．　ＱＴ延長又はその既往歴のある患者、著明な徐脈や低カリウム血症等がある患者：ＱＴ延長、心室頻拍（ｔｏｒｓａｄｅｓ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓを含む）を起こすおそれがある〔１０．２、１１．１．７参照〕。
９．１．８．　緑内障又は眼内圧亢進のある患者：症状を悪化させるおそれがある（本剤はノルアドレナリン放出を促進する）。
９．１．９．　排尿困難のある患者：症状を悪化させるおそれがある（本剤はノルアドレナリン放出を促進する）。
腎機能障害患者：本剤のクリアランスが低下する可能性がある〔１６．６．１参照〕。
肝機能障害患者：肝機能障害を悪化させるおそれがある（また、本剤のクリアランスが低下する可能性がある）〔１１．１．４、１６．６．２参照〕。

相互作用

本剤は主として肝代謝酵素ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４により代謝される〔１６．４参照〕。
１０．１．　併用禁忌：ＭＡＯ阻害剤＜リネゾリド・メチルチオニニウム塩化物水和物以外＞（セレギリン塩酸塩＜エフピー＞、ラサギリンメシル酸塩＜アジレクト＞、サフィナミドメシル酸塩＜エクフィナ＞）〔２．２、１１．１．１参照〕［セロトニン症候群があらわれることがあるので、ＭＡＯ阻害剤を投与中あるいは投与中止後２週間以内の患者に投与しないこと（また、本剤投与後ＭＡＯ阻害剤に切り替える場合は、２週間以上の間隔をあけること）（脳内ノルアドレナリン、セロトニンの神経伝達が高まると考えられる）］。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ３Ａ４阻害剤：①．　ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、アゾール系抗真菌薬（ケトコナゾール等）、エリスロマイシン等）〔１６．７．１参照〕［本剤の作用を増強するおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４の阻害作用により、本剤の血漿中濃度が増大する可能性がある）］。
②．　ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、アゾール系抗真菌薬（ケトコナゾール等）、エリスロマイシン等）〔１６．７．１参照〕［これらの薬剤の投与中止後、本剤の作用が減弱するおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４の阻害作用により、本剤の血漿中濃度が増大する可能性がある）］。
２）．　ＣＹＰ３Ａ４誘導剤：①．　ＣＹＰ３Ａ４誘導剤（カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピシン等）〔１６．７．２、１６．７．３参照〕［本剤の作用が減弱するおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４の誘導作用により、本剤の血漿中濃度が減少する可能性がある）］。
②．　ＣＹＰ３Ａ４誘導剤（カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピシン等）〔１６．７．２、１６．７．３参照〕［これら薬剤の併用を中止する場合、本剤の作用が増強される可能性がある（ＣＹＰ３Ａ４の誘導作用により、本剤の血漿中濃度が減少する可能性がある）］。
３）．　シメチジン〔１６．７．４参照〕［本剤の作用を増強するおそれがある（複数のＣＹＰ分子種（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４等）の阻害作用により本剤の血漿中濃度が増大する可能性がある）］。
４）．　鎮静剤（ベンゾジアゼピン系薬剤等（ジアゼパム））〔１６．７．５参照〕［鎮静作用が増強されるおそれがある（相加的な鎮静作用を示すことが考えられる）。また、ジアゼパムとの併用により精神運動機能及び学習獲得能力が減退するとの報告がある（相加的な鎮静作用を示すことが考えられる）］。
５）．　アルコール（飲酒）〔１６．７．６参照〕［鎮静作用が増強されるおそれがあるため、本剤服用中は飲酒を避けさせることが望ましい（相加的・相乗的な鎮静作用を示すことが考えられる）］。
６）．　セロトニン作用薬（選択的セロトニン再取り込み阻害剤、Ｌ－トリプトファン含有製剤、トリプタン系薬剤、トラマドール塩酸塩、リネゾリド、メチルチオニニウム塩化物水和物＜メチレンブルー＞、炭酸リチウム等）、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）〔１１．１．１、１６．７．７、１６．７．８参照〕［セロトニン症候群等が生じるおそれがあるので、注意して投与すること（セロトニン作用が増強するおそれがある）］。
７）．　ワルファリンカリウム〔１６．７．９参照〕［プロトロンビン時間が増加するおそれがあるので、プロトロンビン時間の国際標準比（ＩＮＲ）をモニターすることが望ましい（機序不明）］。
８）．　ＱＴ延長を起こすことが知られている薬剤〔９．１．７、１１．１．７参照〕［ＱＴ延長、心室頻拍＜ｔｏｒｓａｄｅｓ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓを含む＞を起こすおそれがある（併用によりＱＴ延長作用が相加的に増加するおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　セロトニン症候群（頻度不明）：不安、焦燥、興奮、錯乱、発汗、下痢、発熱、高血圧、固縮、頻脈、ミオクローヌス、自律神経不安定等があらわれることがあり、セロトニン作用薬との併用時に発現する可能性が高くなるため、特に注意すること〔２．２、１０．１、１０．２、１６．７．７、１６．７．８参照〕、異常が認められた場合には投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。
１１．１．２．　無顆粒球症、好中球減少症（いずれも頻度不明）：感染症の兆候がみられた場合など、必要に応じて血液検査を行うこと。
１１．１．３．　痙攣（頻度不明）。
１１．１．４．　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔９．３肝機能障害患者の項参照〕。
１１．１．５．　抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）（頻度不明）：低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。
１１．１．６．　皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）。
１１．１．７．　ＱＴ延長、心室頻拍（いずれも頻度不明）〔９．１．７、１０．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　全身症状：（５％以上）体重増加、倦怠感（１５．２％）、（１～５％未満）異常感、末梢性浮腫、（１％未満）胸痛、易刺激性、浮腫、末梢冷感、体重減少、（頻度不明）疲労。
２）．　内分泌：（頻度不明）高プロラクチン血症、乳汁漏出症、女性化乳房。
３）．　精神神経系：（５％以上）傾眠（５０．０％）、浮動性めまい、頭痛、（１～５％未満）体位性めまい、感覚鈍麻、振戦、不眠症、構語障害、（１％未満）注意力障害、アカシジア、痙攣、悪夢、鎮静、錯感覚、下肢静止不能症候群、異常な夢、不安、軽躁、躁病、（頻度不明）激越、錯乱、運動過多、ミオクローヌス、失神、幻覚、精神運動不穏（運動過剰症）、嗜眠、口の錯感覚、せん妄、攻撃性、健忘。
４）．　消化器：（５％以上）便秘（１２．７％）、口渇（２０．６％）、（１～５％未満）上腹部痛、下痢、悪心、胃不快感、嘔吐、腹部膨満、（１％未満）腹痛、口内乾燥、おくび、口の感覚鈍麻、（頻度不明）口腔浮腫、唾液分泌亢進。
５）．　循環器：（１～５％未満）動悸、血圧上昇、（１％未満）心拍数増加、（頻度不明）起立性低血圧、低血圧。
６）．　呼吸器：（１％未満）しゃっくり。
７）．　血液：（１％未満）ヘモグロビン減少、白血球減少、白血球増多、好酸球増多、好中球増多、リンパ球減少、（頻度不明）再生不良性貧血、顆粒球減少、血小板減少症。
８）．　皮膚：（１％未満）紅斑、多汗症、皮膚そう痒症、発疹、（頻度不明）皮膚水疱。
９）．　感覚器：（１％未満）視調節障害、眼瞼浮腫、視覚障害。
１０）．　肝臓：（５％以上）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇（１２．４％）、γ－ＧＴＰ上昇、（１～５％未満）Ａｌ－Ｐ上昇、（１％未満）ＬＤＨ上昇、ビリルビン上昇。
１１）．　泌尿器：（１～５％未満）頻尿、（１％未満）尿糖陽性、尿蛋白陽性、（頻度不明）尿閉、排尿困難。
１２）．　生殖器：（１％未満）不正子宮出血、（頻度不明）持続勃起症。
１３）．　骨格筋・結合組織：（１～５％未満）関節痛、（１％未満）筋肉痛、筋力低下、背部痛、四肢不快感、（頻度不明）ＣＫ上昇。
１４）．　その他：（１～５％未満）過食、食欲亢進、コレステロール上昇、（１％未満）食欲不振。

高齢者

患者の状態を十分に観察しながら、慎重に投与すること（血中濃度が上昇するおそれがある）〔１６．６．３参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（妊娠及び授乳期のラットに１００ｍｇ／ｋｇ／日を経口投与（ヒトに４５ｍｇを投与したときの全身曝露量（ＡＵＣ）の約２倍に相当）すると、着床後死亡率上昇、出生仔体重増加抑制及び出生仔死亡率増加が観察された）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続若しくは中止又は本剤投与の継続若しくは中止を検討すること（動物及びヒトで乳汁中に移行することが報告されている）。

小児等

９．７．１．　小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない〔５．２参照〕。
９．７．２．　海外で実施された７～１７歳の大うつ病性障害（ＤＳＭ－４＊における分類）患者を対象としたプラセボ対照の臨床試験において有効性が確認できなかったとの報告がある〔５．２参照〕。
＊）ＤＳＭ－４：Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（米国精神医学会）のＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ａｎｄ　Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｍｅｎｔａｌ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，　４ｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ－４精神疾患の診断・統計マニュアル）。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用
可能である（また、水で服用することもできる）。
１４．１．３．　本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とした、本剤を含む複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、２４歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、２５歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず、６５歳以上においてはそのリスクが減少した〔５．１、８．１－８．４、９．１．１、９．１．２参照〕。
１５．１．２．　主に５０歳以上を対象に実施された海外の疫学調査において、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ剤を含む抗うつ剤を投与された患者で、骨折のリスクが上昇したとの報告がある。
１５．１．３．　健康成人において、深睡眠が増加し、入眠までの時間が短縮したとの報告がある〔８．５参照〕。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報ラットを用いた睡眠・覚醒行動試験において、深睡眠が増加したとの報告がある〔８．５参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人健康成人男性にミルタザピン１５又は３０ｍｇを単回経口投与したとき、速やかな吸収がみられ、半減期はそれぞれ３１．７、３２．７時間であった。
健康成人における単回経口投与時のミルタザピンの薬物動態学的パラメータ
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１６．１．２　反復投与
日本人健康成人男性にミルタザピン１５、３０又は４５ｍｇを１日１回９日間反復経口投与したとき、各投与量の最終投与において、投与後１．５時間（中央値）で最高血漿中濃度に達し、ＡＵＣ０－２４及びＣｍａｘはこれらの用量の範囲で用量相関性を示した。４５ｍｇ最終投与後の半減期は２３．２時間であった。
各投与量ともに、７日以内に定常状態に達し、また蓄積性は認められなかった。
健康成人における反復投与時のミルタザピンの薬物動態学的パラメータ
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１６．１．３　生物学的同等性試験
〈ミルタザピンＯＤ錠１５ｍｇ「ＤＳＥＰ」〉
ミルタザピンＯＤ錠１５ｍｇ「ＤＳＥＰ」とリフレックス錠１５ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ミルタザピンとして１５ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与（水なしで服用及び水で服用）して血漿中ミルタザピン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った。その結果、いずれもｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
（１）水なしで服用（リフレックス錠１５ｍｇは水で服用）
血漿中濃度推移

薬物動態パラメータ
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（２）水で服用
血漿中濃度推移

薬物動態パラメータ
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〈ミルタザピンＯＤ錠３０ｍｇ「ＤＳＥＰ」〉
ミルタザピンＯＤ錠３０ｍｇ「ＤＳＥＰ」とリフレックス錠３０ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ミルタザピンとして３０ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与（水なしで服用及び水で服用）して血漿中ミルタザピン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った。その結果、いずれもｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
（１）水なしで服用（リフレックス錠３０ｍｇは水で服用）
血漿中濃度推移

薬物動態パラメータ
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（２）水で服用
血漿中濃度推移

薬物動態パラメータ
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、血液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人にミルタザピン１５ｍｇを絶食時及び高脂肪食摂取時に単回経口投与したとき、絶食時に比べ高脂肪食摂取時にはＴｍａｘがわずかに遅延した（絶食時１．６時間、高脂肪食摂取時２．４時間）が、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０－∞及び半減期には食事の影響は認められなかった（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　血漿蛋白結合
ミルタザピンのヒト血漿蛋白への結合率は、０．０１～１０μｇ／ｍＬの濃度範囲で平均８５％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
ミルタザピンは広範に代謝され、その主要代謝経路は、８位の水酸化、Ｎ‐２位の脱メチル化、Ｎ‐２位の酸化及びグルクロン酸抱合による第４級アミン化であると推定された。８位水酸化にはＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ１Ａ２が主に関与し、Ｎ‐２位脱メチル化及びＮ‐２位酸化には主にＣＹＰ３Ａ４、またＣＹＰ１Ａ２も関与しているものと考えられた。［１０．参照］また、ミルタザピンのＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用は弱いものと考えられた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、外国人データ）。
１６．５　排泄
健康成人に［１４Ｃ］で標識したミルタザピン２０ｍｇを投与したとき、投与後１６８時間までに投与した放射能の８０～９４％が尿及び糞中に排泄され（尿中に約７５％、糞中に約１５％）、そのほとんどは代謝物であった。尿中への未変化体の排泄量は投与した放射能の５％以下であり、糞中への未変化体の排泄も非常に少量であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害時の血漿中濃度
ミルタザピン１５ｍｇを単回投与したとき、中等度及び重度の腎機能低下者群（クレアチニンクリアランス値が４０ｍＬ／ｍｉｎ未満）におけるＡＵＣ０－∞は、腎機能正常者群に比べてそれぞれ５４％及び１１６％増加し、クリアランスは有意に低下した。しかし、軽度の腎機能低下者群では、腎機能正常者群に比べて差はなかった（外国人データ）。［９．２参照］
１６．６．２　肝機能障害時の血漿中濃度
ミルタザピン１５ｍｇを単回投与したときの半減期は肝機能低下高齢者群で健康高齢者群に比べ約４０％長かった。また、ＡＵＣ０－∞は健康高齢者群に比べ肝機能低下高齢者群で５７％高く、体重で補正したクリアランスは肝機能低下高齢者群で３３％低かった（外国人データ）。［９．３参照］
１６．６．３　高齢者の血漿中濃度
ミルタザピン２０ｍｇを１日１回７日間投与したときの定常状態におけるＡＵＣ０－２４は、非高齢者に比べ高齢者で有意に高かった（男性：１．８倍、女性：１．１倍）（外国人データ）。［９．８参照］
１６．６．４　男女における血漿中濃度
ミルタザピン２０ｍｇを１日１回７日間投与したときの定常状態におけるＡＵＣ０－２４は、男性に比べ女性で高かった（非高齢者：２．０倍、高齢者：１．２倍）。また、半減期は男性に比べて女性で有意に長かった（非高齢者：１．６倍、高齢者：１．３倍）（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ケトコナゾール
健康成人男性２２例にミルタザピン３０ｍｇをケトコナゾール注１）（ＣＹＰ３Ａ４阻害薬）１日２回２００ｍｇの７日間反復経口投与の投与３日目に単回経口投与したところ、単独投与時に比べミルタザピンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞はそれぞれ４２％及び５２％増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
注１）経口剤国内未発売
１６．７．２　カルバマゼピン
健康成人男性にカルバマゼピン（ＣＹＰ３Ａ４誘導薬）１日２回４００ｍｇを２１日間反復経口投与後ミルタザピン３０ｍｇを７日間反復経口投与で併用、あるいはミルタザピン３０ｍｇを７日間反復経口投与後カルバマゼピン１日２回４００ｍｇを２１日間反復経口投与で併用したところ、いずれの場合もミルタザピンのＡＵＣ０－２４はカルバマゼピンによる酵素誘導前に比べ約６０％減少した。一方、カルバマゼピンの薬物動態パラメータは併用により影響を受けなかった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　フェニトイン
健康成人男性にミルタザピン１日１回１５ｍｇを２日間反復経口投与し、続けて１日１回３０ｍｇを５日間反復経口投与後、ミルタザピン１日１回３０ｍｇ及びフェニトイン（ＣＹＰ３Ａ４誘導薬）１日１回２００ｍｇを１０日間反復経口投与で併用したところ、併用によりミルタザピンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－２４はそれぞれ３０％及び４６％減少した。一方、フェニトインの薬物動態には併用による影響は認められなかった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　シメチジン
健康成人男性１２例にシメチジン（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等の阻害薬）１日２回８００ｍｇを５日間反復経口投与後ミルタザピン１日１回３０ｍｇを７日間反復経口投与で併用したところ、ミルタザピンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞は単独投与時と比べてそれぞれ２３．６％及び６３．５％増加したが、半減期には有意な差は認められなかった。一方、シメチジンの薬物動態には併用による影響は認められなかった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．５　ジアゼパム
健康成人男性及び女性にミルタザピン１５ｍｇとジアゼパム１５ｍｇを併用で単回経口投与したところ、ミルタザピンの血漿中濃度は単独投与時とほぼ同様に推移した。一方、ジアゼパムの血漿中濃度には併用による影響は認められなかった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．６　エタノール
健康成人男性６例にミルタザピン１日１回３０ｍｇを７日間反復経口投与後、８日目にミルタザピン１５ｍｇ単回経口投与後３０分にエタノール６０ｇを単回経口投与したところ、血漿中ミルタザピン濃度はエタノールの併用により高く推移する傾向が認められた。一方、エタノールの血漿中濃度推移はエタノール単独投与時と同様であったが、ＡＵＣはエタノール単独投与時と比較し低かった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．７　パロキセチン
健康成人男性及び女性にミルタザピン１日１回３０ｍｇとパロキセチン（ＣＹＰ２Ｄ６阻害薬）１日１回４０ｍｇを９日間反復経口投与したところ、ミルタザピンのＡＵＣ０－２４は単独投与時と比べ１８％増加した。一方、パロキセチンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－２４は併用により影響を受けなかった（外国人データ）。［１０．２、１１．１．１参照］
１６．７．８　炭酸リチウム
健康成人男性にミルタザピン３０ｍｇの単回経口投与を単独又は炭酸リチウム１日１回６００ｍｇの反復経口投与の１０日目に単回経口投与したところ、併用によるミルタザピンの薬物動態への影響は認められなかった（外国人データ）。［１０．２、１１．１．１参照］
１６．７．９　ワルファリン
プロトロンビン時間が１．４～２．０ＩＮＲとなるようにワルファリンを経口投与した健康成人男性１６例にミルタザピン１日１回３０ｍｇを７日間反復経口投与で併用したところ、プロトロンビン時間はワルファリン単独投与時と比較し、わずかではあるが有意に延長した（ワルファリン単独投与時：１．６±０．１ＩＮＲ、ミルタザピン併用時：１．８±０．３ＩＮＲ）（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．１０　アミトリプチリン
健康成人男性及び女性にミルタザピン１日１回３０ｍｇの９日間反復経口投与とアミトリプチリン１日１回７５ｍｇを９日間反復経口投与を併用したところ、併用により男性ではミルタザピンのＣｍａｘは３６％増加したが、女性ではミルタザピンの薬物動態パラメータに変化はみられなかった。一方、併用により女性ではアミトリプチリンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－２４はそれぞれ２３％及び１３％減少したが、男性ではＣｍａｘが２３％増加した（外国人データ）。
１６．７．１１　リスペリドン
統合失調症患者注２）にミルタザピン１日１回３０ｍｇの反復経口投与とリスペリドン１日２回１～３ｍｇの反復経口投与（いずれも１週間以上）を併用した結果、併用によるリスペリドンの薬物動態への影響は認められなかった（外国人データ）。
注２）本剤の承認効能は「うつ病・うつ状態」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相プラセボ対照比較試験
うつ病患者を対象とした６週間の無作為化二重盲検比較試験を実施した。すべてのミルタザピン投与群で初期用量は１５ｍｇ／日とし、３０ｍｇ／日群及び４５ｍｇ／日群は２週目に３０ｍｇへ強制増量、４５ｍｇ／日群は３週目に４５ｍｇへ強制増量し、各群共に増量後は用量を維持した。ミルタザピン１５ｍｇ／日群及び３０ｍｇ／日群の、投与終了（中止）時のＨＡＭ‐Ｄ合計スコア（１７項目）の投与開始前からの変化量（ＬＯＣＦ）はプラセボ群に比較して有意に大きかった。なお、ミルタザピン４５ｍｇ／日群での効果は、３０ｍｇ／日群を上回るものではなかった。
ＨＡＭ‐Ｄ合計スコア（１７項目）の投与終了（中止）時の変化量（ＬＯＣＦ）
→図表を見る（PDF）

ＨＡＭ‐Ｄ合計スコア（１７項目）変化量の推移（ＬＯＣＦ）

副作用発現頻度は、ミルタザピン１５ｍｇ／日群で８５．５％（５９／６９例）、３０ｍｇ／日群で８０．０％（５６／７０例）、４５ｍｇ／日群で８０．３％（５７／７１例）及びプラセボ群で６７．１％（４７／７０例）であった。最も多かった副作用は傾眠で、ミルタザピン１５ｍｇ／日群で４４．９％（３１／６９例）、３０ｍｇ／日群で５４．３％（３８／７０例）、４５ｍｇ／日群で４２．３％（３０／７１例）及びプラセボ群で３０．０％（２１／７０例）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相フルボキサミン対照比較試験
うつ病患者を対象とした６週間の無作為化二重盲検比較試験において、ミルタザピン群（１５～４５ｍｇ／日）の投与終了（中止）時におけるＨＡＭ‐Ｄ合計スコア（１７項目）の投与開始前からの変化量（ＬＯＣＦ）は－１３．８±７．３（ｎ＝９５）であった。一方、フルボキサミンマレイン酸塩群（５０～１５０ｍｇ／日）では－１１．７±８．１（ｎ＝９８）であり、変化量の差とその９５％信頼区間は－２．２０（－４．３５～－０．０４）であった（ｐ＝０．０４６２）。
副作用発現頻度は、ミルタザピン群で７８．１％（７５／９６例）及びフルボキサミンマレイン酸塩群で６８．４％（６７／９８例）であった。最も多かった副作用は傾眠で、ミルタザピン群で４３．８％（４２／９６例）及びフルボキサミンマレイン酸塩群で２１．４％（２１／９８例）であった。
１７．１．３　国内第ＩＩ相長期投与試験
うつ病患者を対象とした５２週間投与（１５～４５ｍｇ／日）により、ＨＡＭ‐Ｄ合計スコア（１７項目）は、投与開始前の１０．２±６．５（ｎ＝１０７）から投与開始６週では、６．９±５．１となった（ＯＣ）。投与６週後以降、投与５２週後（４．０±５．２）まで７未満で安定して推移し、ミルタザピンの長期投与での効果が確認された。また、ミルタザピン３０ｍｇ／日から４５ｍｇ／日への増量により改善した症例も認められた。
ＨＡＭ‐Ｄ合計スコア（１７項目）（ＯＣ）
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副作用発現頻度は、７９．８％（８７／１０９例）であった。最も多かった副作用は傾眠４２．２％（４６／１０９例）であった。

１８．１　作用機序
ミルタザピンは中枢のシナプス前α２アドレナリン自己受容体及びヘテロ受容体に対して拮抗作用を示し、中枢のセロトニン及びノルアドレナリンの両方の神経伝達を増強する。ミルタザピンは５‐ＨＴ２及び５‐ＨＴ３受容体を阻害するため、セロトニンの神経伝達増大により主に５‐ＨＴ１受容体が活性化される。ミルタザピンのＳ（＋）鏡像異性体はα２受容体と５‐ＨＴ２受容体を主に阻害し、Ｒ（－）鏡像異性体は５‐ＨＴ３受容体を主に阻害する。Ｎ‐脱メチル代謝物はラット脳で唯一検出された代謝物で、α２受容体及び５‐ＨＴ２受容体への親和性はミルタザピンと同程度であった。
１８．２　抗うつ作用
１８．２．１　隔離飼育されたマウスの攻撃行動を抑制した。
１８．２．２　ラットを用いたＤＲＬ７２オペラント行動薬理試験において強化獲得率を上昇させた。
１８．２．３　反復投与で嗅球摘出ラットの運動量亢進を抑制した。
１８．２．４　反復投与でラットを用いた強制水泳試験における不動時間を短縮させた。

一包可：条件付可

分割：条件付可

粉砕：条件付可

製造販売会社

ジェイドルフ製薬

販売会社

第一三共エスファ