アジョビ皮下注２２５ｍｇシリンジ

禁忌

本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

片頭痛発作の発症抑制。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　十分な診察を実施し、前兆のある又は前兆のない片頭痛の発作が月に複数回以上発現している、又は慢性片頭痛であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。
５．２．　最新のガイドライン等を参考に、非薬物療法、片頭痛発作の急性期治療等を適切に行っても日常生活に支障をきたしている患者にのみ投与すること。

用法・用量

通常、成人にはフレマネズマブ（遺伝子組換え）として４週間に１回２２５ｍｇを皮下投与する、又は１２週間に１回６７５ｍｇを皮下投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　４週間に１回の投与から１２週間に１回の投与に変更、又は１２週間に１回の投与から４週間に１回の投与に変更する場合、変更後の初回投与は、変更前の次回投与予定日に行うこと。
７．２．　本剤投与中は症状の経過を十分に観察し、４週間に１回投与の場合は本剤投与開始後３箇月、１２週間に１回投与の場合は本剤投与開始後６箇月を目安に治療上の有益性を評価して症状の改善が認められない場合には、本剤の投与中止を考慮すること。またその後も定期的に投与継続の要否について検討し、頭痛発作発現の消失・軽減等により日常生活に支障をきたさなくなった場合には、本剤の投与中止を考慮すること。

特定の背景を有する患者に関する注意

８．１．　本剤は、片頭痛の治療に関する十分な知識及び経験を有する医師のもとで使用
すること。
８．２．　本剤は発現した頭痛発作を緩解する薬剤ではないので、本剤投与中に頭痛発作が発現した場合には必要に応じて頭痛発作治療薬を頓用させること。投与前にこのことを患者に十分に説明しておくこと。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重篤な過敏症反応（頻度不明）：アナフィラキシー、血管浮腫、蕁麻疹等があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（１％未満）そう痒、発疹、蕁麻疹、（頻度不明）薬物過敏症、腫脹。
２）．　注射部位：（１％以上）注射部位疼痛（２１．９％）、注射部位硬結（１９．３％）、注射部位紅斑（１７．７％）、注射部位反応（そう痒感、発疹等）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ヒトＩｇＧは胎盤を通過するので、本剤は母体から胎児へ移行する可能性がある）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁中への移行は不明であるが、ヒトＩｇＧは乳汁中に移行するので、本剤も移行する可能性がある）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与前の注意１４．１．１．　投与前３０分程度、直射日光を避け、室温に戻してから使用すること。
１４．１．２．　溶液が白濁、着色又は微粒子の混入がみられた場合には使用しないこと。
１４．１．３．　振とうしないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　本剤は皮下にのみ投与すること。
１４．２．２．　注射部位は原則として上腕部、腹部又は大腿部とし、皮膚が敏感なところ、圧痛・挫傷・発赤・硬化している部位への注射は避けること。また、複数本注射する場合には、同一箇所に続けて投与しないこと。
１４．２．３．　本剤は１回で全量を使用し、再使用はしないこと。
２０．１．　凍結を避けて保存すること。冷蔵庫（２～８℃）から取り出した後は、室温で保存し７日以内に使用すること。
２０．２．　外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報臨床試験において、２４７５例中５７例（２．３％）に本剤に対する抗体産生が認められ、そのうち３０例（１．２％）に中和抗体産生が認められた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人８例にフレマネズマブ２２５ｍｇ及び６７５ｍｇを単回皮下投与した時の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを添付文書の図１６‐１及び表１６‐１に示す。
図１６‐１　健康成人におけるフレマネズマブ単回投与時の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

表１６‐１　フレマネズマブ単回投与時の薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
片頭痛患者の成績を用いた母集団薬物動態解析により、フレマネズマブを４週間に１回２２５ｍｇ及び１２週間に１回６７５ｍｇを１２箇月間反復皮下投与した時の血漿中濃度推移を推定した（添付文書の図１６‐２）。いずれの投与方法においても投与開始後３箇月で定常状態に近づき、投与開始後６箇月までに定常状態に達した。４週間に１回２２５ｍｇ及び１２週間に１回６７５ｍｇ投与時の定常状態における累積係数の平均値±標準偏差は、Ｃｍａｘでそれぞれ２．２０±０．３６１及び１．１８±０．０９０２、ＡＵＣτでそれぞれ２．２８±０．３９３及び１．１８±０．０９１３であった。また、消失半減期は約３０日であった。
図１６‐２　母集団薬物動態解析によるフレマネズマブ反復投与時の血漿中濃度推移（中央値）

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩ／ＩＩＩ相試験
（１）反復性片頭痛
反復性片頭痛患者（４週間当たりの頭痛日数が６日以上１４日以下かつ片頭痛日数が４日以上）（３５６例、国内症例３０１例を含む）を対象とした１２週間のプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤２２５ｍｇを４週間に１回又は本剤６７５ｍｇを１２週間に１回皮下投与した。主要評価項目であるベースラインから初回投与後１２週での４週間当たりの片頭痛日数の変化量は、プラセボ群と比べ本剤両群で有意に減少した（表１７‐１）。
表１７‐１　ベースラインから初回投与後１２週での４週間当たりの片頭痛日数の変化量
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副作用発現頻度は、本剤２２５ｍｇ／４週群で１２１例中３２例（２６．４％）、本剤６７５ｍｇ／１２週群で１１８例中３７例（３１．４％）であった。主な副作用は、本剤２２５ｍｇ／４週群では注射部位紅斑１９例（１５．７％）、注射部位硬結１７例（１４．０％）、注射部位疼痛１０例（８．３％）、注射部位そう痒感７例（５．８％）及び注射部位腫脹４例（３．３％）、本剤６７５ｍｇ／１２週群では注射部位疼痛１６例（１３．６％）、注射部位硬結１４例（１１．９％）、注射部位紅斑１４例（１１．９％）、注射部位出血３例（２．５％）、注射部位そう痒感２例（１．７％）及び注射部位腫脹２例（１．７％）であった。
（２）慢性片頭痛
慢性片頭痛患者（４週間当たりの頭痛日数が１５日以上かつ片頭痛日数が８日以上）（５６９例、国内症例４７９例を含む）を対象とした１２週間のプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤２２５ｍｇ（初回のみ６７５ｍｇ注））を４週間に１回又は本剤６７５ｍｇを１２週間に１回皮下投与した。主要評価項目であるベースラインから初回投与後１２週での４週間当たりの中等度以上の頭痛日数の変化量は、プラセボ群と比べ本剤両群で有意に減少した（表１７‐２）。
表１７‐２　ベースラインから初回投与後１２週での４週間当たりの中等度以上の頭痛日数の変化量
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副作用発現頻度は、本剤２２５ｍｇ／４週（初回のみ６７５ｍｇ）群で１８８例中５５例（２９．３％）、本剤６７５ｍｇ／１２週群で１９０例中６１例（３２．１％）であった。主な副作用は、本剤２２５ｍｇ／４週（初回のみ６７５ｍｇ）群では注射部位硬結３２例（１７．０％）、注射部位紅斑２９例（１５．４％）、注射部位疼痛１４例（７．４％）、注射部位そう痒感１０例（５．３％）及び注射部位腫脹３例（１．６％）、本剤６７５ｍｇ／１２週群では注射部位疼痛２４例（１２．６％）、注射部位硬結２３例（１２．１％）、注射部位紅斑２３例（１２．１％）、注射部位そう痒感３例（１．６％）及び注射部位出血３例（１．６％）であった。
１７．１．２　国際共同第ＩＩＩ相試験
（１）反復性片頭痛
反復性片頭痛患者（４週間当たりの頭痛日数が６日以上１４日以下かつ片頭痛日数が４日以上）（８７４例、国内症例７５例を含む）を対象とした１２週間のプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤２２５ｍｇを４週間に１回又は本剤６７５ｍｇを１２週間に１回皮下投与した。主要評価項目であるベースラインから初回投与後１２週での４週間当たりの片頭痛日数の変化量は、プラセボ群と比べ本剤両群で有意に減少した（表１７‐３）。
表１７‐３　ベースラインから初回投与後１２週での４週間当たりの片頭痛日数の変化量
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副作用発現頻度は、本剤２２５ｍｇ／４週群で２９０例中１３８例（４７．６％）、本剤６７５ｍｇ／１２週群で２９１例中１３７例（４７．１％）であった。主な副作用は、本剤２２５ｍｇ／４週群では注射部位疼痛８５例（２９．３％）、注射部位硬結７１例（２４．５％）、注射部位紅斑５１例（１７．６％）、注射部位そう痒感４例（１．４％）、注射部位出血３例（１．０％）、注射部位腫脹３例（１．０％）及び注射部位発疹３例（１．０％）、本剤６７５ｍｇ／１２週群では注射部位疼痛８３例（２８．５％）、注射部位硬結５７例（１９．６％）、注射部位紅斑５５例（１８．９％）、注射部位出血９例（３．１％）及び悪心５例（１．７％）であった。
（２）慢性片頭痛
慢性片頭痛患者（４週間当たりの頭痛日数が１５日以上かつ片頭痛日数が８日以上）（１，１３０例、国内症例１０９例を含む）を対象とした１２週間のプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤２２５ｍｇ（初回のみ６７５ｍｇ注））を４週間に１回又は本剤６７５ｍｇを１２週間に１回皮下投与した。主要評価項目であるベースラインから初回投与後１２週での４週間当たりの中等度以上の頭痛日数の変化量は、プラセボ群と比べ本剤両群で有意に減少した（表１７‐４）。
表１７‐４　ベースラインから初回投与後１２週での４週間当たりの中等度以上の頭痛日数の変化量
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副作用発現頻度は、本剤２２５ｍｇ／４週（初回のみ６７５ｍｇ）群で３７９例中１９４例（５１．２％）、本剤６７５ｍｇ／１２週群で３７６例中１８６例（４９．５％）であった。主な副作用は、本剤２２５ｍｇ／４週（初回のみ６７５ｍｇ）群では注射部位疼痛８９例（２３．５％）、注射部位硬結８９例（２３．５％）、注射部位紅斑７２例（１９．０％）、注射部位出血８例（２．１％）、注射部位そう痒感８例（２．１％）及び浮動性めまい６例（１．６％）、本剤６７５ｍｇ／１２週群では注射部位疼痛１０６例（２８．２％）、注射部位紅斑８０例（２１．３％）、注射部位硬結７３例（１９．４％）、注射部位出血７例（１．９％）及び浮動性めまい７例（１．９％）であった。
１７．１．３　国際共同長期投与試験
片頭痛患者（反復性片頭痛：１６例、慢性片頭痛：３４例、全例国内症例）を対象とした５２週間の非盲検長期投与試験において、本剤２２５ｍｇ（慢性片頭痛は初回のみ６７５ｍｇ注））を４週間に１回、計１３回又は本剤６７５ｍｇを１２週間に１回計５回皮下投与した時、片頭痛日数の推移は表１７‐５のとおりであった。
表１７‐５　片頭痛日数の推移
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副作用発現頻度は５０例中１７例（３４．０％）であり、主な副作用は、注射部位紅斑１２例（２４．０％）、注射部位硬結５例（１０．０％）、注射部位疼痛４例（８．０％）、注射部位そう痒感３例（６．０％）及び注射部位腫脹２例（４．０％）であった。
注）本剤の承認された用法及び用量は、４週間に１回２２５ｍｇ、又は１２週間に１回６７５ｍｇの皮下投与である。

１８．１　作用機序
フレマネズマブは、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）に選択的に結合し、２つのアイソフォーム（α‐及びβ‐ＣＧＲＰ）のＣＧＲＰ受容体への結合を阻害するヒト化モノクローナル抗体であり、ＣＧＲＰに高い親和性（α‐ＣＧＲＰ：ＫＤ＝１５９ｐＭ、β‐ＣＧＲＰ：ＫＤ＝１１２ｐＭ）と選択性を有し、ＣＧＲＰ関連ペプチド（アミリン、カルシトニン及びインテルメジン）には結合しない。アドレノメデュリンとは一過性の弱い相互作用が認められた（この親和性はＣＧＲＰと比較して約２０，０００倍以上弱い）。片頭痛患者では発作時に血漿中ＣＧＲＰ濃度が上昇していること、また片頭痛患者にＣＧＲＰを投与すると片頭痛発作を誘発することから、フレマネズマブはＣＧＲＰ活性の阻害作用により、片頭痛発作の発症を抑制すると考えられる。
１８．２　血流量増加阻害作用
フレマネズマブは、カニクイザルへの単回静脈内投与により、皮膚へのカプサイシン塗布による血流量増加を抑制した。

製造販売会社

大塚製薬

販売会社