リバルエンＬＡパッチ２５．９２ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分又はカルバメート系誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　アルツハイマー型認知症と診断された患者にのみ使用すること。
５．２．　本剤がアルツハイマー型認知症の病態そのものの進行を抑制するという成績は得られていない。
５．３．　アルツハイマー型認知症以外の認知症性疾患において本剤の有効性は確認されていない。
５．４．　他の認知症性疾患との鑑別診断に留意すること。
５．５．　国内臨床試験において、本剤の貼付により高頻度に適用部位皮膚症状が認められている（本剤の使用が適切であるか、本剤の特性を十分に理解した上で慎重に判断すること）。
５．６．　２５．９２ｍｇ製剤は、リバスチグミンを有効成分とする１日１回貼付の９ｍｇ製剤に相当するため、慎重に投与することが推奨される患者については、リバスチグミンを有効成分とする１日１回貼付の４．５ｍｇ製剤より投与を開始し４．５ｍｇずつ１８ｍｇまで漸増することを考慮すること。

用法・用量

通常、成人にはリバスチグミンとして１回２５．９２ｍｇから開始し、原則として４週後に維持量である１回５１．８４ｍｇに増量する。
本剤は背部、上腕部、胸部のいずれかの正常で健康な皮膚に貼付する。原則として開始時は４日間貼付し、１枚を３～４日ごとに１回（週２回）貼り替える。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の１回あたりの貼付枚数は原則１枚とし、貼付期間は４日間を超えないこと。週２回行う本剤の貼り替えのタイミング（曜日）は原則固定すること〔１４．２．６参照〕。
７．２．　リバスチグミンとして２５．９２ｍｇは有効用量ではなく、漸増又は一時的な減量を目的とした用量であるので、維持量である５１．８４ｍｇまで増量すること。
７．３．　副作用（特に消化器系障害）に注意しながら、本剤の忍容性が良好と判断される場合にリバスチグミンとして５１．８４ｍｇへ増量すること。
７．４．　休薬期間が４日以上の場合は、原則として初回貼付用量（２５．９２ｍｇ）から投与を再開すること（投与再開後は再開時の用量を２週間以上投与し、忍容性が良好であることを確認した上で増量すること）。休薬期間が４日未満の場合、休薬前と同じ用量または休薬前に忍容であった用量で投与を再開すること。
７．５．　コリンエステラーゼ阻害作用を有する同効薬＜アルツハイマー型認知症＞（ドネペジルの経口剤又は貼付剤又はガランタミンの経口剤又は貼付剤、リバスチグミンの１日１回投与の貼付剤）と併用しないこと。
７．６．　医療従事者又は介護者等の管理のもとで投与すること。

肝機能障害患者

８．１．　定期的に認知機能検査を行う等患者の状態を確認し、本剤投与で効果が認められない場合、漫然と使用しないこと。
８．２．　アルツハイマー型認知症は自動車の運転等の機械操作能力を低下させる可能性があり、また、本剤は主に投与開始時又は増量時にめまい・傾眠を誘発することがあるので自動車の運転等の危険を伴う機械の操作に従事しないよう患者等に十分説明すること。
８．３．　本剤の貼付により皮膚症状があらわれることがあるため、貼付箇所を毎回変更すること。皮膚症状があらわれた場合には、ステロイド軟膏又は抗ヒスタミン外用剤等を使用するか、本剤の減量又は一時休薬、あるいは使用を中止するなど適切な処置を行うこと〔１４．２．５参照〕。
８．４．　本剤を同一箇所に貼付・除去を繰り返した場合、皮膚角質層剥離等が生じ、血中濃度増加するおそれがあるため、貼付箇所を毎回変更すること〔１４．２．５参照〕。
８．５．　本剤の貼り替えの際、貼付している製剤を除去せずに新たな製剤を貼付して過量投与となり、重篤な副作用が発現するおそれがあるので、貼り替えの際は先に貼付している製剤を除去したことを十分確認するよう患者及び介護者等に指導すること〔１３．１参照〕。
８．６．　嘔吐あるいは下痢の持続により脱水があらわれることがある。脱水により、重篤な転帰をたどるおそれがあるので、嘔吐あるいは下痢がみられた場合には、観察を十分に行い適切な処置を行うこと〔１１．１．７参照〕。
８．７．　アルツハイマー型認知症患者では、体重減少が認められることがあり、また、本剤を含むコリンエステラーゼ阻害剤の投与により、体重減少が報告されているので、治療中は体重の変化に注意すること。
９．１．１．　洞不全症候群又は伝導障害（洞房ブロック、房室ブロック）等の心疾患のある患者：迷走神経刺激作用により徐脈又は不整脈が起こるおそれがある。
９．１．２．　心筋梗塞、弁膜症、心筋症等の心疾患、電解質異常（低カリウム血症等）等のある患者、ＱＴ延長又はその既往歴・家族歴のある患者：徐脈、房室ブロック、ＱＴ延長、Ｔｏｒｓａｄｅ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓ等が起こるおそれがあるため、重篤な不整脈に移行しないよう観察を十分に行うこと〔１１．１．１参照〕。
９．１．３．　胃潰瘍又は十二指腸潰瘍のある患者、あるいはこれらの既往歴のある患者：胃酸分泌量が増加し、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍を誘発又は悪化させるおそれがある。
９．１．４．　尿路閉塞のある患者又はこれを起こしやすい患者：排尿筋を収縮させ症状を誘発又は悪化させるおそれがある。
９．１．５．　てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者：痙攣閾値を低下させ痙攣発作を誘発させるおそれがある。
９．１．６．　気管支喘息又は閉塞性肺疾患、あるいはこれらの既往歴のある患者：気管支平滑筋の収縮及び気管支粘液分泌の亢進により症状を悪化させるおそれがある。
９．１．７．　錐体外路障害（パーキンソン病、パーキンソン症候群等）のある患者：線条体のコリン系神経を亢進することにより、症状を悪化させるおそれがある。
９．１．８．　低体重の患者：消化器系障害（悪心、嘔吐等）を発現しやすくなるおそれがある。
９．３．１．　重度の肝機能障害患者：治療上やむを得ないと判断される場合にのみ投与すること（血中濃度が上昇するおそれがあり、また、重度肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔１６．６．１参照〕。

相互作用

本剤は、主にエステラーゼにより加水分解され、その後硫酸抱合を受ける。本剤のチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）による代謝はわずかである。
１０．２．　併用注意：１）．　コリン作動薬（アセチルコリン、カルプロニウム、ベタネコール）、コリンエステラーゼ阻害剤（アンベノニウム、ジスチグミン、ピリドスチグミン、ネオスチグミン等）［コリン刺激作用が増強されコリン系副作用＜悪心・嘔吐・徐脈等＞を引き起こす可能性がある（本剤と同様にコリン作動性作用を有している）］。
２）．　抗コリン作用を有する薬剤（トリヘキシフェニジル、ピロヘプチン、マザチコール、ビペリデン等）、アトロピン系抗コリン剤（ブチルスコポラミン、アトロピン等）［本剤と抗コリン作用を有する薬剤のそれぞれの効果が減弱する可能性がある（本剤と抗コリン作用を有する薬剤の作用が相互に拮抗する）］。
３）．　サクシニルコリン系筋弛緩剤（スキサメトニウム等）［サクシニルコリン系筋弛緩剤の作用が過剰にあらわれるおそれがある（本剤がコリンエステラーゼを阻害し、脱分極性筋弛緩剤の分解を抑制する）］。
４）．　非ステロイド性消炎鎮痛剤［胃潰瘍又は十二指腸潰瘍を誘発又は悪化させるおそれがある（コリン系の賦活により胃酸分泌量が増加する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ＱＴ延長（１％未満）、狭心症、心筋梗塞、徐脈、房室ブロック、洞不全症候群（いずれも頻度不明）〔９．１．２参照〕。
１１．１．２．　脳卒中、痙攣発作（いずれも頻度不明）：一過性脳虚血発作、脳出血及び脳梗塞を含む脳卒中、痙攣発作があらわれることがある。
１１．１．３．　食道破裂を伴う重度嘔吐、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃腸出血（いずれも頻度不明）。
１１．１．４．　肝炎（頻度不明）。
１１．１．５．　失神（頻度不明）。
１１．１．６．　幻覚、激越、せん妄、錯乱（いずれも頻度不明）。
１１．１．７．　脱水（頻度不明）：嘔吐あるいは下痢の持続により脱水があらわれることがあるので、このような場合には、補液の実施及び本剤の減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔８．６参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症：（頻度不明）尿路感染。
２）．　血液及びリンパ系障害：（１％未満）貧血、（頻度不明）好酸球増加症。
３）．　代謝及び栄養障害：（１～５％未満）食欲減退、（頻度不明）糖尿病。
４）．　精神障害：（１％未満）不眠症、幻視、易怒性、（頻度不明）うつ病、落ち着きのなさ、不安、攻撃性、悪夢、興奮。
５）．　神経系障害：（頻度不明）浮動性めまい、頭痛、傾眠、振戦、錐体外路症状。
６）．　心臓障害：（１～５％未満）期外収縮、（１％未満）不整脈、心房粗動、（頻度不明）頻脈、心房細動。
７）．　血管障害：（１％未満）高血圧。
８）．　胃腸障害：（１～５％未満）悪心、嘔吐、（１％未満）腹痛、（頻度不明）下痢、胃炎、消化不良、膵炎。
９）．　皮膚及び皮下組織障害：（５％以上）接触性皮膚炎、（１％未満）蕁麻疹、（頻度不明）発疹、湿疹、紅斑、皮膚そう痒症、多汗症、アレルギー性皮膚炎、皮膚水疱。
１０）．　腎及び尿路障害：（頻度不明）血尿、頻尿、蛋白尿、尿失禁。
１１）．　全身障害：（頻度不明）疲労、無力症、けん怠感。
１２）．　適用部位障害：（５％以上）適用部位紅斑、適用部位そう痒感、（１～５％未満）適用部位浮腫、適用部位皮膚炎、適用部位発疹、適用部位水疱、適用部位腫脹、（１％未満）適用部位皮膚剥脱、適用部位湿疹、適用部位蕁麻疹、（頻度不明）適用部位疼痛、適用部位亀裂、適用部位反応、適用部位刺激感、適用部位過敏反応。
１３）．　臨床検査：（１～５％未満）体重減少、（頻度不明）肝機能検査異常、コリンエステラーゼ減少、血中アミラーゼ増加。
１４）．　その他：（１％未満）しゃっくり、耳鳴、（頻度不明）転倒・転落、末梢性浮腫、縮瞳。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット、ウサギ）において、リバスチグミン又はその代謝物の胎仔への移行が認められている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）において、乳汁中への移行が報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　使用するまでは小袋内で保管すること。
１４．１．２．　小児の手及び目の届かない、高温にならない所に保管すること。
１４．２．　薬剤貼付時の注意１４．２．１．　本剤は、背部、上腕部又は胸部の正常で健康な皮膚で、清潔で乾燥した体毛が少ない、密着した衣服を着用してもこすれない箇所に貼付すること。
１４．２．２．　貼付箇所の皮膚を拭い、清潔にしてから本剤を貼付すること。
１４．２．３．　皮膚の損傷又は湿疹・皮膚炎等がみられる箇所には貼付しないこと。
１４．２．４．　貼付する箇所にクリーム、ローション又はパウダーを塗布しないこと。
１４．２．５．　皮膚刺激を避けるため、貼付箇所を毎回変更し、繰り返し同一箇所には貼付しないこと〔８．３、８．４参照〕。
１４．２．６．　原則、１回につき１枚のみ貼付し、週２回貼付、１回の貼付期間は４日間を超えないこと〔７．１参照〕。
１４．２．７．　本剤が剥がれた場合は、その時点で新しい製剤に貼り替え、予定していた次の貼り替え日に改めて新しい製剤に貼り替えを行うこと。
１４．３．　薬剤貼付後の注意１４．３．１．　貼り替え後も本剤の成分が残っているので、使用済みの製剤は接着面を内側にして折りたたみ、小児の手及び目の届かない所に安全に廃棄すること。
１４．３．２．　本剤を扱った後は、手を眼に触れず、手を洗うこと。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　反復投与
外国人健康成人５７例を対象に本剤の５１．８４ｍｇ製剤を週２回（４日間と３日間の交互）又はリバスチグミン貼付剤（１日１回貼付）の１８ｍｇ製剤を１日１回、上背部に１１日間反復経皮投与したときの定常状態におけるＰＫパラメータは次表のとおりであった。また、リバスチグミン貼付剤に対する本剤の幾何平均値の比［９０％信頼区間］は、Ｃｍａｘ，９６－２６４で１．０５１［０．９８４、１．１２４］、Ｃｍｉｎ，９６－２６４で１．０７８［０．９７８、１．１８９］、Ｃｔａｕ＿２６４で１．０８６［１．０１８、１．１５８］及びＡＵＣ９６－２６４で１．１３６［１．０７３、１．２０３］であり、いずれも同程度であったことから、５１．８４ｍｇ製剤の週２回投与がリバスチグミン貼付剤の１８ｍｇ製剤の１日１回投与と同程度の曝露量を示すことが確認された（海外データ）。
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反復投与時の平均血漿中リバスチグミン濃度推移

軽度及び中等度アルツハイマー型認知症患者に５１．８４ｍｇ製剤（最初の４週間は２５．９２ｍｇ製剤）を週２回投与したときの８、１６及び２４週時における血漿中リバスチグミン濃度の範囲は、リバスチグミン貼付剤（１日１回貼付）の１８ｍｇ製剤（最初の４週間は９ｍｇ製剤）を１日１回貼付したときと同程度であった。
１６．２　吸収
本剤及びリバスチグミン貼付剤（１日１回貼付）の皮膚透過性は類似していることが示された（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。リバスチグミン貼付剤１８ｍｇを背部、上腕部、胸部に貼付したとき、リバスチグミンの曝露量には貼付部位間で差が認められなかった（外国人のデータ）。
１６．３　分布
リバスチグミンの血漿中蛋白結合率は、３６～４８％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
リバスチグミンは、主にエステラーゼにより加水分解され、その後硫酸抱合を受ける。ＣＹＰによる代謝はわずかである。
１６．５　排泄
リバスチグミンの排泄は代謝物の腎排泄が主である。健康成人に［１４Ｃ］標識リバスチグミンを経口投与したとき、２４時間以内に９０％以上が尿中へ排泄され、糞中への排泄は１％未満であった（外国人のデータ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
リバスチグミン貼付剤で肝機能障害患者を対象とした薬物動態試験は実施されていない。なお、リバスチグミンの経口剤（国内未承認）を、Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈスコアが５～１２の肝硬変患者に単回投与したとき、健康成人と比較してリバスチグミンのＡＵＣが約１３０％、Ｃｍａｘが約６０％上昇した（外国人のデータ）。［９．３．１参照］
１６．７　薬物相互作用
リバスチグミン貼付剤の薬物間相互作用を検討した試験はない。リバスチグミンの経口剤（国内未承認）について、ジゴキシン、ワルファリン、ジアゼパム、フルオキセチンとの薬物動態学的相互作用を検討した結果、リバスチグミンの薬物動態に対する併用薬の影響は認められなかった。リバスチグミンは主にエステラーゼにより代謝され、ＣＹＰによる代謝はわずかであることから、ＣＹＰを阻害する薬物と併用してもリバスチグミンの薬物動態は影響を受けないと考えられる。また、リバスチグミン貼付剤１８ｍｇを貼付したときのリバスチグミンのＣｍａｘはＣＹＰに対するＩＣ５０値より十分低いことから、ＣＹＰにより代謝される併用薬の薬物動態に影響を及ぼす可能性は低いと考えられる。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症患者を対象に本剤の５１．８４ｍｇ製剤（最初の４週間は２５．９２ｍｇ製剤）を週２回（４日間と３日間の交互）で２４週間又はリバスチグミン貼付剤（１日１回貼付）の１８ｍｇ製剤（最初の４週間は９ｍｇ製剤）を１日１回で２４週間、背部、上腕部、胸部のいずれかに投与する二重盲検比較試験を実施した。投与２４週時におけるＡＤＡＳ‐Ｊ　ｃｏｇ（認知機能検査）のベースラインからの変化量を次に示す。本剤群とリバスチグミン貼付剤群との最小二乗平均値の群間差［９５％信頼区間］は－０．８４［－１．６９５、０．０１６］であり、群間差の９５％信頼区間の上限が非劣性限界値１．１を下回ったことから、リバスチグミン貼付剤群に対する本剤群の非劣性が検証された。
投与２４週時におけるＡＤＡＳ‐Ｊ　ｃｏｇのベースラインからの変化量（認知機能検査）
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二重盲検期の副作用の発現割合は本剤群で７５．１％（１３６／１８１例）であった。主な副作用は、適用部位紅斑３０．４％（５５／１８１例）、適用部位そう痒感２７．６％（５０／１８１例）及び接触皮膚炎１７．１％（３１／１８１例）等であった。
二重盲検期を完了した軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症患者を対象に本剤の５１．８４ｍｇ製剤を週２回（４日間と３日間の交互）で２８週間投与する非盲検継続投与試験（本剤群は二重盲検期と併せて５２週間投与、リバスチグミン貼付剤群は本剤の５１．８４ｍｇ製剤に切り替えて２８週間投与）を実施した。本剤投与期間中の副作用の発現割合は本剤群（５２週間）で７７．３％（１４０／１８１例）、切り替え群（２８週間）で５８．６％（８５／１４５例）であった。主な副作用は、本剤群で適用部位紅斑３０．４％（５５／１８１例）、適用部位そう痒感２８．２％（５１／１８１例）及び接触皮膚炎１７．１％（３１／１８１例）であり、切り替え群で適用部位紅斑３０．３％（４４／１４５例）、適用部位そう痒感２０．０％（２９／１４５例）及び接触皮膚炎１２．４％（１８／１４５例）であった。

１８．１　作用機序
リバスチグミンは、アセチルコリンを分解する酵素であるコリンエステラーゼを阻害することにより脳内アセチルコリン量を増加させ、脳内コリン作動性神経を賦活する。
１８．２　脳内コリンエステラーゼ阻害作用及びアセチルコリン増加作用
ラットの脳内アセチルコリンエステラーゼ及びブチリルコリンエステラーゼを阻害し、アセチルコリンレベルを増加させる。
１８．３　学習記憶改善作用
コリン作動性神経遮断モデル（スコポラミン処置ラット）やアルツハイマー病モデル（アミロイドβ脳内注入マウス及びＡＰＰ２３マウス）の学習記憶障害を改善する。

製造販売会社

東和薬品

販売会社