コルスバ静注透析用シリンジ１７．５μｇ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

血液透析患者におけるそう痒症の改善（既存治療で効果不十分な場合に限る）。

用法・用量

通常、成人にはジフェリケファリンとして、次に示す用量を週３回、透析終了時の返血時に透析回路静脈側に注入する。
１）．　ドライウェイト４５ｋｇ未満：投与量１７．５μｇ。
２）．　ドライウェイト４５ｋｇ以上６５ｋｇ未満：投与量２５．０μｇ。
３）．　ドライウェイト６５ｋｇ以上８５ｋｇ未満：投与量３５．０μｇ。
４）．　ドライウェイト８５ｋｇ以上：投与量４２．５μｇ。

特定の背景を有する患者に関する注意

眠気、めまい等があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないよう注意すること。

相互作用

１０．２．　併用注意：オピオイド系薬剤［本剤の作用が増強あるいは減弱されるおそれがある（両剤の薬理学的な相互作用（増強又は拮抗）が考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神障害：（頻度不明）精神状態変化。
２）．　神経系障害：（２～５％未満）浮動性めまい、傾眠、（１％未満）頭痛。
３）．　血管障害：（１～２％未満）ほてり。
４）．　胃腸障害：（２～５％未満）便秘、（１％未満）下痢、（頻度不明）悪心。
５）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（１～２％未満）倦怠感。
６）．　臨床検査：（２～５％未満）血圧低下、（１～２％未満）甲状腺ホルモン減少、血中甲状腺刺激ホルモン減少、血中プロラクチン増加、（頻度不明）血中カリウム増加。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）において、胎盤通過が報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）において、乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　全般的な注意使用時には、次の点に注意すること。
・　シリンジが破損するおそれがあるので、シリンジを鉗子等で叩くなど、強い衝撃を与えないこと（特に低温下ではシリンジが破損しやすいので注意すること）。
・　押子（プランジャー）が外れたり、ガスケットが変形し薬液が漏出したりするおそれがあるので押子のみを持たないこと。
・　押子を反時計回りに回転させると接続に緩みが生じ、ガスケットから押子が外れるおそれがあるので、押子を反時計回りに回転させないこと。
・　押子を引かないこと。
１４．２．　薬剤調製時の注意他剤との混注を行わないこと。
１４．３．　薬剤投与時の注意１４．３．１．　使用に際しては、ブリスター包装を開封口からゆっくり開け、外筒（バレル）を持って取り出すこと。
１４．３．２．　押子の緩みがないか確認すること（緩みが認められた場合は、押子を時計回りに回転させ締め直すこと）。
１４．３．３．　筒先のキャップをゆっくり回転させながら外して、アクセスポートに確実に接続すること（キャップを外した後は、筒先に触れないこと）。
１４．３．４．　注射針等を接続する場合は誤刺に注意し、しっかりと固定すること。
１４．３．５．　本剤は透析回路静脈側に注入し、皮下、筋肉内には投与しないこと。
１４．４．　薬剤投与後の注意シリンジの再滅菌・再使用はしないこと。開封後の使用は１回限りとし、使用後の残液はシリンジとともに速やかに廃棄すること。
２０．１．　ブリスター包装は使用時まで開封しないこと。また、次の場合には使用しないこと。
・　ブリスター包装が破損している場合には使用しないこと。
・　シリンジから薬液が漏れている場合には使用しないこと。
・　性状その他薬液に異状が認められる場合には使用しないこと。
・　シリンジに破損等の異状が認められる場合には使用しないこと。
・　キャップが外れている場合には使用しないこと。
２０．２．　外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　そう痒症を有する血液透析患者を対象とした海外第３相プラセボ対照臨床試験の統合解析において、心房細動の既往歴有無別の「心臓障害（ＭｅｄＤＲＡ／Ｊの器官別大分類）」の有害事象の発現割合は、心房細動の既往歴のある患者で本剤０．５μｇ／ｋｇ群１７．０％（８／４７例）及びプラセボ群８．２％（５／６１例）、心房細動の既往歴のない患者で本剤０．５μｇ／ｋｇ群６．６％（２５／３７７例）及びプラセボ群６．１％（２２／３６３例）であり、相対リスク比は１．９０であった。
１５．１．２．　そう痒症を有する血液透析患者を対象とした国内臨床試験（前期第２相臨床試験、後期第２相臨床試験、第３相臨床試験）で本剤０．５μｇ／ｋｇが投与された計２５４例において、血圧低下の有害事象が１５例に計１６件発現し、発現時期は、投与当日が７件、投与翌日以降が９件であった。このうち、本剤との因果関係が否定されなかった血圧低下は５件であり、発現時期は、投与当日が１件、投与翌日以降が４件であった。なお、投与当日の血圧低下の発現と本剤投与との前後関係は明らかではない。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　反復投与（１週間）
日本人血液透析患者を対象に、本剤０．５及び１μｇ／ｋｇ注）を週３回、透析終了時の返血時に透析回路静脈側から１週間投与したときの１回目及び３回目投与における血漿中ジフェリケファリン濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。透析後の血漿中ジフェリケファリン濃度は透析前の値から７６％低下した。
反復投与時の血漿中ジフェリケファリン濃度推移

血液透析患者における薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　反復投与（８週間）
日本人血液透析患者を対象に、本剤０．５μｇ／ｋｇをベースとしたドライウェイトに基づく体重区分ごとの投与量※を週３回、透析終了時の返血時に透析回路静脈側から８週間投与したとき、週はじめの透析前の血漿中トラフ濃度は次のとおりであった。
※４５．０ｋｇ未満：１７．５μｇ、４５．０ｋｇ以上６５．０ｋｇ未満：２５．０μｇ、６５．０ｋｇ以上８５．０ｋｇ未満：３５．０μｇ、８５．０ｋｇ以上：４２．５μｇ
週はじめの透析前の血漿中トラフ濃度（ｎｇ／ｍＬ）
→図表を見る（PDF）

１６．３　分布
１６．３．１　ヒト血漿蛋白結合率は、１４Ｃ‐ジフェリケファリン１及び１０μｍｏｌ／Ｌの濃度において１８．３％及び１６．７％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．３．２　血液透析患者に本剤１、３及び６μｇ／ｋｇ注）を投与したときの血漿蛋白結合率は２３．３％～２７．５％であった（外国人データ）。
１６．３．３　雄性ラット（２例／時点）に本剤３ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与したときの投与０．５、１及び３時間後の血漿中及び脳中の本剤濃度が検討された結果、各測定時点における血漿中に対する脳中の本剤濃度の比は、それぞれ０．０２２１、０．０１８７及び０．２５３であった。
１６．４　代謝
１６．４．１　本剤は、ヒト凍結肝細胞中では代謝されなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４．２　血液透析患者６例に１４Ｃ‐ジフェリケファリン２３０μｇ（１．７～３．０μｇ／ｋｇ）注）を単回静脈内投与したとき、血漿中放射能の９９％超が未変化体として存在していた。また、尿中及び糞中に認められた代謝物のうち、最も多いものは総放射能の２．４４％であった（外国人データ）。
１６．５　排泄
血液透析患者６例に１４Ｃ‐ジフェリケファリン２３０μｇ（１．７～３．０μｇ／ｋｇ）注）を単回静脈内投与したとき、投与した放射能の５８．８％が糞中、１９．５％が透析液中及び１１．２％が尿中に排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
腎機能正常（ｅＧＦＲ　９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上）被験者又は軽度（ｅＧＦＲ　６０～８９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）、中等度（ｅＧＦＲ　３０～５９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）若しくは重度（ｅＧＦＲ　１５～２９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）腎機能障害を有する被験者（腎機能正常被験者１２例、軽度、中等度又は重度腎機能障害被験者各８例）を対象に、本剤３μｇ／ｋｇ注）を単回静脈内投与したときの血漿中ジフェリケファリンの薬物動態パラメータは次のとおりであった（外国人データ）。
腎機能正常及び腎機能障害被験者に本剤を単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

注）承認用量は本剤０．５μｇ／ｋｇをベースとしたドライウェイトに基づく体重区分ごとの投与量　４５．０ｋｇ未満：１７．５μｇ、４５．０ｋｇ以上６５．０ｋｇ未満：２５．０μｇ、６５．０ｋｇ以上８５．０ｋｇ未満：３５．０μｇ、８５．０ｋｇ以上：４２．５μｇである。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相臨床試験（二重盲検期）
保湿剤、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬等の既存治療で効果不十分なそう痒症注１）を有する血液透析患者１７８例を対象に、既存治療に加え、本剤０．５μｇ／ｋｇをベースとしたドライウェイトに基づく体重区分ごとの投与量注２）又はプラセボを週３回、透析終了時の返血時に透析回路静脈側から６週間投与した。４週時の平均かゆみＮＲＳスコアのベースラインからの変化量は次のとおりであり、本剤のプラセボに対する優越性が検証された。
注１）かゆみＮｕｍｅｒｉｃａｌ　Ｒａｔｉｎｇ　Ｓｃａｌｅ（ＮＲＳ）スコア（０～１０）が４．０超、白取の重症度基準に基づくかゆみスコアが３（中等度）以上
注２）４５．０ｋｇ未満：１７．５μｇ、４５．０ｋｇ以上６５．０ｋｇ未満：２５．０μｇ、６５．０ｋｇ以上８５．０ｋｇ未満：３５．０μｇ、８５．０ｋｇ以上：４２．５μｇ
平均かゆみＮＲＳスコアのベースラインからの変化量
→図表を見る（PDF）

副作用発現割合は、本剤群１４．６％（１３／８９例）及びプラセボ群３．４％（３／８９例）であった。本剤群における主な副作用は、便秘（４．５％）及び血圧低下（２．２％）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相臨床試験（非盲検継続投与期）
６週間の二重盲検期を完了した血液透析患者１６８例を対象に、本剤０．５μｇ／ｋｇをベースとしたドライウェイトに基づく体重区分ごとの投与量注３）を週３回、透析終了時の返血時に透析回路静脈側から５２週間（二重盲検期開始から５８週間）投与した。平均かゆみＮＲＳスコアは、二重盲検期にプラセボ群であったプラセボ‐本剤群及び二重盲検期に本剤群であった本剤‐本剤群いずれも、非盲検継続投与期に移行後さらに低下し、投与５８週時まで維持された。
注３）４５．０ｋｇ未満：１７．５μｇ、４５．０ｋｇ以上６５．０ｋｇ未満：２５．０μｇ、６５．０ｋｇ以上８５．０ｋｇ未満：３５．０μｇ、８５．０ｋｇ以上：４２．５μｇ
平均かゆみＮＲＳスコアの推移

二重盲検期を含む５８週間の副作用発現割合は、プラセボ‐本剤群で１３．３％（１１／８３例）、本剤‐本剤群で１８．８％（１６／８５例）であった。いずれかの投与群で２％以上に認められた副作用は、浮動性めまい（プラセボ‐本剤群２．４％及び本剤‐本剤群１．２％、以下同順）、傾眠（２．４％及び２．４％）及び便秘（０．０％及び４．７％）であった。
本剤の投与により明らかな精神依存性、身体依存性及び耐性を示す症例は認められなかった。

１８．１　作用機序
ジフェリケファリンは、κオピオイド受容体選択的な作動薬であり、κオピオイド受容体に作用することにより抗そう痒作用を示す。
１８．２　オピオイド受容体に対する作用
ヒトκ、μ及びδオピオイド受容体におけるリガンド結合に対する阻害率は、ジフェリケファリン１０μｍｏｌ／Ｌの濃度で、それぞれ９５％、１４％及び＜１０％であった。また、ヒトκ、μ及びδオピオイド受容体を発現させた細胞における５０％作用濃度は、それぞれ、０．１６、＞１００００及び＞１００００ｎｍｏｌ／Ｌであった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　抗そう痒作用
マウスを用いたヒスタミン、サブスタンスＰ、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　４８／８０及び５’‐Ｇｕａｎｉｄｉｎｏｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅ（ＧＮＴＩ）誘発そう痒モデルにおいて抗そう痒作用を示した。
１８．４　抗炎症作用
マウスへのＬＰＳ投与により誘発されたＴＮＦα、ＩＬ‐１β、ＩＬ‐２、ＭＩＰ‐１β及びＩＬ‐１２（ｐ４０／ｐ７０）の放出を減少させた。また、ラットを用いたカラゲニン誘発足浮腫モデルにおける足浮腫を減少させた。
１８．５　依存性
ラットを用いた依存性試験において報酬及び強化効果は認められず、自覚効果は低レベルであった。また、長期投与による退薬症状及び身体依存性は認められなかった。

製造販売会社

丸石製薬

販売会社

キッセイ薬品