ヒアルロン酸Ｎａ点眼液０．３％「わかもと」

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効能・効果

次記疾患に伴う角結膜上皮障害：１）シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼球乾燥症候群（ドライアイ）等の内因性疾患、２）術後、薬剤性、外傷、コンタクトレンズ装用等による外因性疾患。

用法・用量

１回１滴、１日５～６回点眼し、症状により適宜増減する。
なお、通常は０．１％製剤を投与し、重症疾患等で効果不十分の場合には、０．３％製剤を投与する。

特定の背景を有する患者に関する注意

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
眼：（１％～５％未満）眼そう痒感、（１％未満）眼刺激、眼脂、結膜充血、眼異物感、眼瞼炎、結膜炎、（頻度不明）びまん性表層角膜炎等の角膜障害、眼痛。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には診断又は治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
診断又は治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意患者に対し次の点に注意するよう指導すること。
・　薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。
・　他の点眼剤を併用する場合には、少なくとも５分以上間隔をあけてから点眼すること。
・　ソフトコンタクトレンズを装用したまま使用しないこと。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験①
ドライアイ等に伴う角結膜上皮障害患者１１５例を対象に、人工涙液を少なくとも１週間点眼後、０．１％ヒアルロン酸ナトリウム点眼液又は２％グルタチオン点眼液を１日５回、両眼に４週間点眼した結果、０．１％ヒアルロン酸ナトリウム点眼液群の改善率は７１．４％（４０／５６例）であり、２％グルタチオン点眼液群の３１．５％（１７／５４例）と比較し、有意な改善が認められた。
０．１％ヒアルロン酸ナトリウム点眼液群の副作用は、５５例中１例（１．８％）に認められ、しみる１例であった。

１８．１　作用機序
ヒアルロン酸ナトリウムはフィブロネクチンと結合し、その作用を介して上皮細胞の接着、伸展を促進すると考えられる。また、その分子内に多数の水分子を保持することによって優れた保水性を示す。
１８．２　角膜創傷治癒促進作用
外科的に角膜上皮下の基底膜まで剥離したウサギ角膜上皮剥離モデルに対し、０．１～０．５％ヒアルロン酸ナトリウムを点眼したとき、剥離２４時間後より基剤点眼群と比較し有意な創傷面積の減少が認められた。
１８．３　角膜上皮伸展促進作用
ウサギ摘出角膜片の培養系において、ヒアルロン酸ナトリウムは対照群（培養液のみ）と比較して有意に角膜上皮細胞層の伸展を促進した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．４　保水作用
０．１～１．０％ヒアルロン酸ナトリウム溶液を寒天平板に滴下したとき、水分蒸発による寒天重量の減少は濃度依存的に抑制された（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．５　生物学的同等性試験
〈０．１％製剤〉
１８．５．１　実験的角膜上皮剥離モデルに対する治療効果（外科的剥離）
ウサギの角膜上皮剥離モデルを用い、本剤０．１％、ヒアレイン点眼液０．１％又は生理食塩液を角膜上皮剥離当日より１日４回、４日間点眼し、角膜創傷面積変化率を同等性の指標として創傷治癒効果を比較した。その結果、角膜上皮剥離後１２及び２４時間において、本剤０．１％群及びヒアレイン点眼液０．１％群の角膜創傷面積変化率は生理食塩液群と比較し有意に低く、また、本剤０．１％群及びヒアレイン点眼液０．１％群の平均値の差の９０％信頼区間はヒアレイン点眼液０．１％群の平均値の±２０％以内であることから、両剤の生物学的同等性が確認された。
角膜創傷面積変化率の推移

１８．５．２　実験的角膜上皮剥離モデルに対する治療効果（ｎ‐ヘプタノール損傷）
ｎ‐ヘプタノールにより損傷させたウサギ角膜上皮剥離モデルを用い、本剤０．１％、ヒアレイン点眼液０．１％又は生理食塩液を角膜上皮剥離当日より１日４回、３日間点眼し、角膜創傷面積変化率を指標として創傷治癒効果を比較した。その結果、角膜上皮剥離後６及び１８時間において、本剤０．１％群及びヒアレイン点眼液０．１％群の角膜創傷面積変化率は生理食塩液群と比較し有意に低く、また、本剤０．１％群及びヒアレイン点眼液０．１％群の平均値の差の９０％信頼区間はヒアレイン点眼液０．１％群の平均値の±２０％以内であることから、両剤の生物学的同等性が確認された。
角膜創傷面積変化率の推移

〈０．３％製剤〉
１８．５．３　実験的角膜上皮剥離モデルに対する治療効果（外科的剥離）
ウサギの角膜上皮剥離モデルを用い、本剤０．３％、ヒアレイン点眼液０．３％又は生理食塩液を角膜上皮剥離当日より１日４回、４日間点眼し、角膜創傷面積率及び角膜創傷面積率－時間曲線下面積（ＡＵＣ）を同等性の指標として比較した。その結果、角膜創傷面積率は、本剤０．３％群及びヒアレイン点眼液０．３％群で角膜上皮剥離後１２時間より減少が認められ、１２、２４及び３６時間で生理食塩液群と比較し有意に小さく、ＡＵＣにおいても生理食塩液群と比較し有意な差が認められた。また、いずれの指標も本剤０．３％群とヒアレイン点眼液０．３％群の間に有意な差が認められなかったことから、両剤の生物学的同等性が確認された。
角膜創傷面積率の推移

１８．５．４　実験的角膜上皮剥離モデルに対する治療効果（ｎ‐ヘプタノール損傷）
ｎ‐ヘプタノールにより損傷させたウサギ角膜上皮剥離モデルを用い、本剤０．３％、ヒアレイン点眼液０．３％又は生理食塩液を角膜上皮剥離当日より１日４回、３日間点眼し、角膜創傷面積率及び角膜創傷面積率－時間曲線下面積（ＡＵＣ）を同等性の指標として比較した。その結果、角膜創傷面積率は本剤０．３％群及びヒアレイン点眼液０．３％群で角膜上皮剥離後１８時間より減少が認められ、１８、２４及び３０時間で生理食塩液群と比較し有意に小さく、ＡＵＣにおいても生理食塩液群と比較し有意な差が認められた。また、いずれの指標も本剤０．３％群とヒアレイン点眼液０．３％群の間に有意な差が認められなかったことから、両剤の生物学的同等性が確認された。
角膜創傷面積率の推移

１８．５．５　ドライアイモデルに対する角膜乾燥防止効果
ウサギのドライアイモデルを用い、本剤、ヒアレイン点眼液０．３％、生理食塩液を１００μＬ点眼し、その３時間後に角膜上皮障害部位を染色した。角膜からの抽出液の吸光度を角膜乾燥防止効果の指標としてＴｕｋｅｙ型多重比較検定にて比較した。その結果、本剤０．３％群及びヒアレイン点眼液０．３％群は生理食塩液群との間に有意な差が認められ、また、本剤０．３％群とヒアレイン点眼液０．３％群の間に有意な差が認められなかったことから、両剤の生物学的同等性が確認された。
角膜からの抽出液の吸光度

角膜創傷面積変化率等のパラメータは、被験個体の選択、測定回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

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