トラボプロスト点眼液０．００４％「ニットー」

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

緑内障、高眼圧症。

用法・用量

１回１滴、１日１回点眼する。
（用法及び用量に関連する注意）
頻回投与により眼圧下降作用が減弱する可能性があるので、１日１回を超えて投与しないこと。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤の投与により、虹彩や眼瞼への色素沈着（メラニンの増加）による虹彩色調変化や眼瞼色調変化、あるいは眼周囲多毛化があらわれることがある（これらは投与の継続によって徐々に進行し、投与中止により停止する）、眼瞼色調変化及び眼周囲の多毛化については、投与中止後徐々に消失、あるいは軽減する可能性があるが、虹彩色調変化については投与中止後も消失しないことが報告されている（混合色虹彩の患者では虹彩の色調変化は明確に認められるが、暗褐色の単色虹彩の患者（日本人に多い）においても変化が認められている）。特に片眼投与の場合、左右眼で虹彩の色調に差が生じる可能性がある。これらの症状については、長期的な情報が十分に得られていないので、患者を定期的に診察し、十分観察すること。投与に際しては、虹彩や眼瞼への色素沈着（メラニンの増加）による色調変化、あるいは眼周囲の多毛化について患者に十分説明し、また、眼瞼色調変化、眼周囲の多毛化の予防あるいは軽減のため、投与の際に液が眼瞼皮膚等についた場合には、よくふき取るか、洗顔するよう患者を指導すること〔１１．１．１、１４．１参照〕。
８．２．　本剤投与中に角膜上皮障害（点状表層角膜炎、糸状角膜炎、角膜びらん）があらわれることがあるので、しみる、そう痒感、眼痛等の自覚症状が持続する場合には、直ちに受診するよう患者に十分指導すること。
８．３．　本剤の点眼後、一時的に霧視があらわれることがあるため、症状が回復するまで機械類の操作や自動車等の運転には従事させないよう注意すること。
９．１．１．　無水晶体眼又は眼内レンズ挿入眼の患者：嚢胞様黄斑浮腫を含む黄斑浮腫、及びそれに伴う視力低下を起こすおそれがある。
９．１．２．　眼内炎（虹彩炎、ぶどう膜炎）のある患者：眼圧上昇を起こすおそれがある。
９．１．３．　閉塞隅角緑内障の患者：使用経験がない。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　虹彩色素沈着（頻度不明）〔８．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　眼：（５％以上）眼充血、眼そう痒症、（５％未満）眼周囲多毛化、結膜炎、結膜濾胞、角膜びらん、角膜炎、ぶどう膜炎、虹彩炎、眼瞼炎、眼瞼そう痒症、眼瞼紅斑、眼瞼辺縁痂皮、眼瞼色素沈着、眼痛、眼異物感、眼部不快感、眼乾燥、霧視、羞明、眼精疲労、（頻度不明）睫毛成長、睫毛剛毛化、睫毛乱生、睫毛変色、睫毛重生、睫毛色素過剰、前房内細胞析出、眼フレア、結膜浮腫、黄斑浮腫、アレルギー性結膜炎、虹彩毛様体炎、＊眼瞼溝深化（＊上眼瞼がくぼむ、＊二重瞼になる等）、眼瞼浮腫、眼脂、眼刺激、流涙、視力障害、眼異常感、白内障、結膜出血、視力低下、眼部単純ヘルペス。
２）．　精神神経系：（頻度不明）頭痛、不安、めまい。
３）．　循環器：（頻度不明）徐脈、低血圧、不整脈。
４）．　呼吸器：（５％未満）鼻炎、（頻度不明）咳嗽、喘息、呼吸困難、アレルギー性鼻炎。
５）．　消化器：（頻度不明）腹痛、悪心。
６）．　皮膚：（頻度不明）発疹。
７）．　その他：（頻度不明）過敏症、けん怠感、味覚異常、耳鳴り、筋骨格痛、前立腺特異性抗原増加、胸痛。
＊）文献等において高い頻度で眼瞼溝深化が発現することが報告されている。

高齢者

一般に生理機能が低下している。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験では、妊娠ラットに１０μｇ／ｋｇ／日（臨床用
量＊の２５０倍）を静脈内投与した場合に、催奇形性が認められ、妊娠マウスに１μｇ／ｋｇ／日（臨床用量＊の２５倍）を皮下投与、又は妊娠ラットに１０μｇ／ｋｇ／日（臨床用量＊の２５０倍）を静脈内投与した場合に、着床後胚死亡率増加及び胎仔数減少が認められた（また、妊娠ウサギに０．１μｇ／ｋｇ／日（臨床用量＊の２．５倍）を静脈内投与もしくは０．００３％点眼液（体重当りの投与量として臨床用量＊の約１０倍に相当）を投与した場合、全胚死亡・胎仔死亡が観察された）。さらに、妊娠・授乳ラットに０．１２μｇ／ｋｇ／日（臨床用量＊の３倍）以上の用量を妊娠７日目から授乳２１日目に皮下投与した場合に、発育及び分化に対する影響（早期新生仔死亡率増加、新生仔体重増加抑制、又は眼瞼開裂遅延等）が認められた。また、摘出ラット子宮を用いた実験では、日本人健康成人で認められた本剤の最高血漿中濃度（０．０２５ｎｇ／ｍＬ＝０．０５ｎｍｏｌ／Ｌ）の約６倍以上の濃度（０．３ｎｍｏｌ／Ｌ）で、用量依存的な子宮収縮作用
が認められた）。
＊）本剤０．００４％を体重５０ｋｇの患者に１回１滴（２５μＬ）を両眼に投与したと仮定して算出された投与量（０．０４μｇ／ｋｇ／日）との比較。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット：皮下投与）で乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意患者に対し次の点に注意するよう指導すること。
・　薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。
・　患眼を開瞼して結膜嚢内に点眼し、１～５分間閉瞼して涙嚢部を圧迫させた後、開瞼すること。
・　他の点眼剤を併用する場合には、少なくとも５分以上間隔をあけてから点眼すること。
・　点眼のとき、液が眼瞼皮膚等についた場合には、よくふき取るか、洗顔すること〔８．１参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　反復投与
日本人及び外国人健康成人にトラボプロスト０．００４％点眼液（ベンザルコニウム塩化物含有製剤）を両眼に反復点眼し、トラボプロスト遊離酸の血漿中濃度を測定したとき、多くは定量限界（１０ｐｇ／ｍＬ）未満であった。定量限界以上であったものは、いずれも点眼後３０分以内にＣｍａｘに達し、平均Ｃｍａｘは日本人で１５±６ｐｇ／ｍＬ、外国人で１５±５ｐｇ／ｍＬであり、薬物動態における差異は認められなかった。消失は速やかで、血漿中濃度は点眼１時間後には定量限界未満となった。
１６．４　代謝
トラボプロストはイソプロピルエステル型のプロドラッグであり、角膜通過の際にエステラーゼにより活性代謝物であるトラボプロスト遊離酸に加水分解される。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験
原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者を対象としたトラボプロスト点眼液（ベンザルコニウム塩化物含有製剤）の二重盲検による第ＩＩ相用量反応試験（投与期間：１４日間）において、眼圧下降値は、プラセボ群２．１ｍｍＨｇ（２２例）、０．０００１％群３．３ｍｍＨｇ（２１例）、０．００１５％群６．７ｍｍＨｇ（２２例）、０．００４％群７．４ｍｍＨｇ（２１例）であり、有意な用量反応性が認められた。
眼圧下降値の用量反応曲線

副作用発現頻度は、トラボプロスト０．００４％群で１９．０％（４／２１例）であった。主な副作用は、眼のそう痒感１４．３％（３／２１例）、眼脂、角膜炎、眼の充血、眼痛及びけん怠感が各４．８％（１／２１例）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相長期投与試験
正常眼圧緑内障を含む原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者を対象としたトラボプロスト０．００４％点眼液（ベンザルコニウム塩化物含有製剤）の第ＩＩＩ相長期投与試験（投与期間：６ヵ月）において、トラボプロスト０．００４％群（７０例）の眼圧下降値は４．８～５．５ｍｍＨｇであり、６ヵ月間を通して安定した眼圧下降効果が認められた。
眼圧下降値の推移

副作用発現頻度は、トラボプロスト０．００４％群で５１．４％（３６／７０例）であった。主な副作用は、眼の充血３１．４％（２２／７０例）、皮膚変色（眼瞼色調変化）１２．９％（９／７０例）、毛髪障害（眼周囲の多毛化）７．１％（５／７０例）及び虹彩色調変化４．３％（３／７０例）であった。
１７．１．３　海外第ＩＩＩ相試験（長期投与試験）
米国在住日本人原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者を対象としたトラボプロスト０．００４％点眼液（ベンザルコニウム塩化物含有製剤）の第ＩＩＩ相長期投与試験（投与期間：１２ヵ月）において、トラボプロスト０．００４％群（３５例）の眼圧下降値は６．３～７．７ｍｍＨｇであり、１２ヵ月間を通して安定した眼圧下降効果が認められた。
副作用発現頻度は、トラボプロスト０．００４％群で３０．６％（１１／３６例）であった。主な副作用は、眼の充血１３．９％（５／３６例）、眼のそう痒感及び眼の不快感が各８．３％（３／３６例）であった。
１７．１．４　海外第ＩＩＩ相試験（実薬対照試験）
原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者を対象とした、トラボプロスト０．００４％点眼液（ベンザルコニウム塩化物含有製剤）のラタノプロスト０．００５％点眼液及びチモロールマレイン酸塩０．５％点眼液との第ＩＩＩ相二重盲検比較試験（投与期間：１２ヵ月）において、トラボプロスト０．００４％点眼液群（１８７例）の眼圧下降値は６．６～８．０ｍｍＨｇであった。眼圧値における比較においてチモロールマレイン酸塩０．５％点眼液群（１８７例）に対する優越性、並びにラタノプロスト０．００５％点眼液群（１８８例）に対する非劣性が示された。
眼圧値（ｍｍＨｇ）の比較
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副作用発現頻度は、トラボプロスト０．００４％点眼液群で５６．０％（１１２／２００例）であった。主な副作用は、眼の充血４６．０％（９２／２００例）、眼の不快感７．０％（１４／２００例）、眼のそう痒感５．０％（１０／２００例）、眼痛４．５％（９／２００例）、眼の異物感３．５％（７／２００例）であった。
１７．１．５　海外第ＩＩＩ相試験（併用療法試験）
原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者を対象とした、トラボプロスト０．００４％点眼液（ベンザルコニウム塩化物含有製剤）のチモロールマレイン酸塩０．５％点眼液との併用療法によるプラセボとの第ＩＩＩ相二重盲検比較試験（投与期間：６ヵ月）において、トラボプロスト０．００４％点眼液とチモロールマレイン酸塩併用療法群（１３７例）はチモロールマレイン酸塩単独療法群（１３４例）に比べ有意な併用効果を示した。
眼圧値（ｍｍＨｇ）の比較
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副作用発現頻度は、トラボプロスト０．００４％点眼液とチモロールマレイン酸塩併用療法群で４０．７％（５９／１４５例）であった。主な副作用は、眼の充血３３．８％（４９／１４５例）、細胞（前房細胞の析出）４．１％（６／１４５例）、眼の乾燥、眼痛及び眼の不快感が各３．４％（５／１４５例）、羞明２．８％（４／１４５例）であった。
１７．１．６　海外第ＩＩＩ相試験（生物学的同等性試験）
生物学的同等性の検証を目的に原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者を対象とした、トラボプロスト０．００４％点眼液（ベンザルコニウム塩化物含有製剤）との第ＩＩＩ相二重盲検比較試験（投与期間：３ヵ月）において、トラボプロスト０．００４％点眼液（ベンザルコニウム塩化物非含有製剤）（３２２例）の眼圧下降値は７．４～８．５ｍｍＨｇであった。眼圧値の比較においてトラボプロスト点眼液（ベンザルコニウム塩化物含有製剤：３３９例）に対する同等性が示された。
眼圧値（ｍｍＨｇ）の比較
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副作用発現頻度は、ベンザルコニウム塩化物非含有製剤群で２２．１％（７６／３４４例）であった。主な副作用は、眼の充血６．１％（２１／３４４例）、眼のそう痒感５．２％（１８／３４４例）、眼の不快感３．８％（１３／３４４例）、眼の異物感２．６％（９／３４４例）であった。
１７．３　その他
１７．３．１　生物学的同等性試験
トラボプロスト点眼液０．００４％「ニットー」又はトラバタンズ点眼液０．００４％を、部分遮蔽、並行群間比較法により原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者の両眼に１回１滴１日１回４週間反復点眼し、眼圧値を測定した。得られたパラメータ（治療期４週１０時におけるベースライン（トラボプロスト点眼液０．００４％「ニットー」：２２．０９±２．１３ｍｍＨｇ、トラバタンズ点眼液０．００４％：２１．８６±２．２５ｍｍＨｇ）からの眼圧変化量）について９５％信頼区間法にて統計解析を行った結果、同等の許容域±１．５ｍｍＨｇの範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
副作用発現頻度は、本剤群で２５．０％（１３／５２例）であった。主な副作用は、眼充血９．６％（５／５２例）、結膜充血５．８％（３／５２例）、眼そう痒症５．８％（３／５２例）であった。
眼圧値の比較（ｍｍＨｇ）
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１８．１　作用機序
トラボプロストは、ＦＰ受容体に対して選択的に作用するフルアゴニストであり、房水の流出経路のうち、ぶどう膜強膜流出経路からの房水の流出を促進することにより眼圧下降効果がもたらされると考えられている。
１８．２　眼圧下降作用
レーザー照射により眼圧を上昇させたカニクイザルに対し、トラボプロスト０．００１％及び０．００３３％点眼液を１日１回、９日ないし１０日間点眼したところ、いずれの用量群とも測定したほとんどの時点で、ベースラインから有意な眼圧下降が認められた。

製造販売会社

東亜薬品

販売会社

　日東メディック