シベンゾリンコハク酸塩錠５０ｍｇ「サワイ」

禁忌

２．１．　高度房室ブロック、高度洞房ブロックのある患者［心停止を起こすおそれがある］〔９．１．２参照〕。
２．２．　うっ血性心不全のある患者［心機能抑制作用及び催不整脈作用により、心不全を悪化させるおそれがある（また、循環不全により肝障害・腎障害があらわれるおそれがある）］。
２．３．　透析中の患者〔９．２．１参照〕。
２．４．　閉塞隅角緑内障の患者［抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状を悪化させることがある］。
２．５．　尿貯留傾向のある患者［抗コリン作用により、尿閉を悪化させるおそれがある］。
２．６．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．７．　バルデナフィル塩酸塩水和物投与中、モキシフロキサシン塩酸塩投与中、ラスクフロキサシン塩酸塩＜注射剤＞投与中、トレミフェンクエン酸塩投与中、フィンゴリモド塩酸塩投与中、シポニモド　フマル酸投与中又はエリグルスタット酒石酸塩投与中の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

次記の状態で他の抗不整脈薬が使用できないか、又は無効の場合：頻脈性不整脈。

用法・用量

通常、成人にはシベンゾリンコハク酸塩として、１日３００ｍｇより投与をはじめ、効果が不十分な場合には４５０ｍｇまで増量し、１日３回に分けて経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。
（用法及び用量に関連する注意）
本剤は次記のとおり腎機能障害患者では血中濃度が持続するので、血清クレアチニン値（Ｓｃｒ）を指標とした障害の程度に応じ投与量を減じるなど用法・用量の調整をすること〔９．２．２、９．８高齢者の項、１６．６．１参照〕。
・　軽度～中等度障害例（Ｓｃｒ：１．３～２．９ｍｇ／ｄＬ）：消失半減期が腎機能正常例に比し約１．５倍に延長する。
・　高度障害例（Ｓｃｒ：３．０ｍｇ／ｄＬ以上）：消失半減期が腎機能正常例に比し約３倍に延長する。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の投与に際しては、心不全、心原性ショック等を起こすことがあるため、頻回に患者の状態を観察し、心電図、脈拍、血圧、心胸比を定期的に調べること（ＰＱ延長、ＱＲＳ幅増大、ＱＴ延長、徐脈、血圧低下等の異常所見が認められた場合には、直ちに減量又は投与を中止すること）〔９．１．１、９．１．７、９．２．２、９．８高齢者の項、１１．１．１、１１．１．３参照〕。
８．２．　本剤の投与中は、臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査、血糖検査等）を定期的に行い、必要に応じて適宜本剤の血中濃度を測定し、異常が認められた場合には、減量、休薬等適切な処置を行うこと。特に高齢者及び腎機能障害患者では、血中濃度上昇により低血糖が、また、基礎心疾患のある患者では、心機能抑制作用及び催不整脈作用に起因する循環不全によって肝障害・腎障害があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止すること〔８．６、９．２．２、９．８高齢者の項、１１．１．４、１１．１．５、１６．６．１、１６．６．２参照〕。
８．３．　本剤は心臓ペーシング閾値を上昇させる場合があるので、恒久的ペースメーカー使用中、あるいは一時的ペーシング中の患者に対しては十分注意して投与すること（また、ペースメーカー使用中の患者に投与する場合は適当な間隔でペーシング閾値を測定し、異常が認められた場合には直ちに減量又は投与を中止すること）。
８．４．　本剤には抗コリン作用があり、その作用に基づくと思われる排尿障害、口渇、霧視、視調節障害等の症状があらわれることがあるので、このような場合には減量するか投与を中止すること。
８．５．　１日用量４５０ｍｇを超えて投与する場合、副作用発現の可能性が増大するので注意すること。
８．６．　めまい、ふらつき、低血糖があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること〔８．２、９．１．４、１１．１．４参照〕。
９．１．１．　基礎心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）のある患者：基礎心疾患があり心不全（心筋梗塞があり心不全、弁膜症があり心不全、心筋症があり心不全等）を来すおそれのある患者では、少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること（心停止に至ることがある）、また、開始後１～２週間は入院させること（心室頻拍、心室細動が発現するおそれが高い）〔８．１参照〕。
９．１．２．　刺激伝導障害＜高度房室ブロック・高度洞房ブロックは除く＞（房室ブロック＜高度房室ブロックは除く＞、洞房ブロック＜高度洞房ブロックは除く＞、脚ブロック等）のある患者〔２．１参照〕。
９．１．３．　著明な洞性徐脈のある患者。
９．１．４．　治療中の糖尿病患者：血糖値に注意すること（低血糖があらわれるおそれがある）〔８．６、１０．２参照〕。
９．１．５．　血清カリウム低下のある患者：心電図変化に注意すること（催不整脈作用
が誘発されやすい）。
９．１．６．　開放隅角緑内障の患者：抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状を悪化させることがある。
９．１．７．　他の抗不整脈薬を併用している患者：少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること（心停止に至ることがある）、併用
時の有効性、安全性は確立していない〔８．１参照〕。
９．２．１．　透析中の患者：投与しないこと（急激な血中濃度上昇により意識障害を伴う低血糖などの重篤な副作用を起こしやすい（本剤は透析ではほとんど除去されない））〔２．３参照〕。
９．２．２．　腎機能障害＜透析中を除く＞患者：少量から開始するなど投与量に十分に注意し、頻回に心電図検査を実施し、慎重に観察しながら投与すること（心停止に至ることがある）、本剤は腎臓からの排泄により体内から消失する薬剤であり、血中濃度が高くなりやすい〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．１、８．２、１６．６．１参照〕。
９．３．１．　重篤な肝機能障害のある患者。

相互作用

本剤は尿中に未変化体として５５～６２％排泄される。また、肝において主にＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４で代謝される〔１６．４、１６．５参照〕。
１０．１．　併用禁忌：バルデナフィル塩酸塩水和物＜レビトラ＞、モキシフロキサシン塩酸塩＜アベロックス＞、ラスクフロキサシン塩酸塩＜注射剤＞＜ラスビック点滴静注＞、トレミフェンクエン酸塩＜フェアストン＞、フィンゴリモド塩酸塩＜イムセラ、ジレニア＞、シポニモド　フマル酸＜メーゼント＞、エリグルスタット酒石酸塩＜サデルガ＞〔２．７参照〕［心室頻拍＜Ｔｏｒｓａｄｅｓ　ｄｅ　Ｐｏｉｎｔｅｓを含む＞、ＱＴ延長を起こすおそれがある（本剤及びこれらの薬剤はいずれもＱＴ間隔を延長させるおそれがあるため、併用により相加的に作用が増強するおそれがある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　β－受容体遮断剤（プロプラノロール）［本剤の作用が増強される可能性がある（機序は明らかではないが、動物実験において本剤とこれらの薬剤との併用による作用増強の可能性が報告されている）］。
２）．　糖尿病用薬（インスリン製剤、スルホニルウレア系薬剤、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジン系薬剤、速効型インスリン分泌促進剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰ－１受容体作動薬、ＤＰＰ－４阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤等）〔９．１．４、１１．１．４参照〕［低血糖があらわれるおそれがある（動物実験において、本剤高用量投与時にインスリン分泌亢進が認められるとの報告があり、これらの薬剤との併用により血糖降下作用が増強される可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　催不整脈作用：心室細動、心室頻拍（Ｔｏｒｓａｄｅｓ　ｄｅ　Ｐｏｉｎｔｅｓを含む）（いずれも頻度不明）、上室性不整脈（１％未満）があらわれ、心停止に至る場合もあるので、心電図に異常な変動が観察された場合には、投与を中止し、抗不整脈薬を投与するなど適切な処置を行うこと〔８．１参照〕。
１１．１．２．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：胸内苦悶、冷汗、呼吸困難、血圧低下、発疹、浮腫等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．３．　心不全、心原性ショック（いずれも頻度不明）：心機能検査で異常な変動が観察された場合には、投与を中止し、ドパミンの投与等適切な処置を行うこと〔８．１参照〕。
１１．１．４．　低血糖（１％未満）：低血糖が疑われる症状（脱力感・倦怠感、発汗、冷感、意識障害、錯乱等）がみられた場合には、投与を中止し、必要に応じブドウ糖を投与すること〔８．２、８．６、１０．２参照〕。
１１．１．５．　循環不全による肝障害（頻度不明）：本剤の心機能抑制作用及び催不整脈作用に起因する循環不全によって重篤な肝障害（トランスアミナーゼの急激な上昇、ＬＤＨの急激な上昇を特徴とするショック肝）があらわれることがあるので、このような場合には、投与を中止し、早急にドパミンの投与等心機能改善のための処置を行うとともに、必要に応じ肝庇護療法など適切な処置を行うこと（なお、このような症例では、腎障害を伴うことがある）〔８．２参照〕。
１１．１．６．　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
１１．１．７．　顆粒球減少、白血球減少（各１％未満）、貧血、血小板減少（いずれも頻度不明）。
１１．１．８．　間質性肺炎（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　循環器：（１％未満）ＰＱ延長、ＱＲＳ幅延長、ＱＴｃ延長、房室ブロック、動悸、（頻度不明）脚ブロック、洞結節機能低下、徐脈、血圧低下。
２）．　肝臓：（頻度不明）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇。
３）．　泌尿器：（１％未満）尿閉、排尿困難等の排尿障害。
４）．　腎臓：（頻度不明）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇。
５）．　眼：（１％未満）光視症、霧視等の視調節障害。
６）．　過敏症：（１％未満）発疹、紅斑、そう痒感。
７）．　精神神経系：（１～２％未満）ふらつき、（１％未満）頭痛、頭重、めまい、眠気、振戦、立ちくらみ、幻覚。
８）．　消化器：（１～２％未満）口渇、悪心、（１％未満）食欲不振、便秘、嘔吐、口内炎、（頻度不明）腹痛、腹部不快感。
９）．　その他：（１％未満）脱力感、倦怠感、冷汗、胸部圧迫感、息切れ、関節痛、鼻乾燥、インポテンス。

高齢者

入院させて開始することが望ましく、少量（例えば１日１５０ｍｇ）から開始するなど投与量に十分に注意し、頻回に心電図検査を実施し、腎機能障害のある患者に準じて慎重に観察しながら投与すること（心停止に至ることがあり、肝・腎機能が低下していることが多く、また、体重が少ない傾向があるなど副作用が発現しやすい）〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．１、８．２、１６．６．２参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で本剤の乳汁中移行が報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男子（６例）にシベンゾリンコハク酸塩１００、１５０、２００ｍｇを単回経口投与した場合注）、薬物動態パラメータは次のとおりであった。
血漿中濃度は投与量の増加に比例して増大するが、消失半減期は投与量によって変化しない。
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１６．１．２　反復投与
健康成人男子（６例）にシベンゾリンコハク酸塩１５０ｍｇを１日３回ずつ反復経口投与した場合、２日目には定常状態に達し、そのときの血漿中濃度は単回投与時の１．５倍であった。
１６．１．３　生物学的同等性試験
〈シベンゾリンコハク酸塩錠５０ｍｇ「サワイ」〉
シベンゾリンコハク酸塩錠５０ｍｇ「サワイ」とシベノール錠５０ｍｇを健康成人男子にそれぞれ１錠（シベンゾリンコハク酸塩として５０ｍｇ）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中シベンゾリン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。
各製剤１錠投与時の薬物動態パラメータ
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〈シベンゾリンコハク酸塩錠１００ｍｇ「サワイ」〉
シベンゾリンコハク酸塩錠１００ｍｇ「サワイ」とシベノール錠１００ｍｇを健康成人男子にそれぞれ１錠（シベンゾリンコハク酸塩として１００ｍｇ）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中シベンゾリン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。
各製剤１錠投与時の薬物動態パラメータ
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血漿中濃度ならびにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
外国において健康成人（１８例）にシベンゾリン１６０ｍｇを単回経口投与し注）、体内動態に対する食事摂取の影響を検討した結果、食前１時間の投与では絶食時投与とパラメータ間に差はなく、食事中あるいは食後１時間投与ではＣｍａｘのわずかな低下とＴｍａｘの遅延傾向が認められたがＴ１／２とＡＵＣに変動はなかった。
１６．３　分布
１６．３．１　血漿蛋白結合率
血漿蛋白結合率は５０～５３％であった。
１６．４　代謝
１４Ｃ標識シベンゾリンをヒト肝ミクロゾーム又はヒトＣＹＰ発現系ミクロゾームと反応させ、代謝反応に関与するＰ４５０分子種を検討した結果、ｐ‐ヒドロキシ体及びデヒドロ体の生成にはそれぞれＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４（一部ＣＹＰ２Ｄ６）が主に関与していることが示唆された。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人（６例）に１００、１５０、２００ｍｇを単回経口投与した場合注）、投与後４８時間までに未変化体シベンゾリンとして５５～６２％が尿中に排泄された。
また、外国において健康成人（５例）に、１４Ｃ標識シベンゾリンコハク酸塩１５３ｍｇを単回経口投与した場合注）、尿中への放射能排泄率は最初の２４時間で投与量の７５．４％、６日間で８５．７％であった。糞便中へは６日間で投与量の１３．２％が排泄された。なお、ヒトでの代謝物は最初の２４時間尿中にデヒドロ体とｐ‐ヒドロキシ体がそれぞれ２．８％及び３．４％（抱合体を含む）排泄された。［１０．参照］
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
腎機能障害患者（１３例）のシベンゾリンの血漿中濃度の消失半減期は、腎機能正常患者（４例）に比べ延長した。［７．、８．２、９．２．２参照］
１６．６．２　高齢者
高齢心室期外収縮患者（１４例）のシベンゾリンの血漿中濃度の消失半減期は、６０歳未満の患者（９例）に比べ延長した。［８．２、９．８参照］
注）本剤の承認された用量は、１日３００ｍｇである（３回に分けて経口投与）。なお効果が不十分な場合は４５０ｍｇまで増量する。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験（心室性期外収縮患者）
心室性期外収縮患者（１６３例）を対象に、シベンゾリンコハク酸塩投与群に１日３回１５０ｍｇを毎食後２週間投与、ジソピラミド投与群にジソピラミド１００ｍｇを同一用法にて投与した二重盲検比較試験を行った。その結果、効果判定総症例７２例中４８例（有効率６６．７％）が有効であり、シベンゾリンコハク酸塩投与群に有用性が認められた。副作用発現頻度は、シベンゾリンコハク酸塩投与群で１９．５％（１６／８２例）であり、シベンゾリンコハク酸塩投与群がやや多かったが、両群間に有意差はなかった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（上室性期外収縮患者）
上室性期外収縮患者（７０例）を対象に、シベンゾリンコハク酸塩投与群に１日３回１５０ｍｇを毎食後２週間投与、ジソピラミド投与群にジソピラミド１００ｍｇを同一用法にて投与した二重盲検比較試験を行った。その結果、上室性期外収縮に対しては効果判定総症例２８例中１６例（有効率５７．１％）が有効であり、シベンゾリンコハク酸塩投与群に有用性が認められた。副作用はシベンゾリンコハク酸塩投与群３６例中６例（１６．７％）に７件（消化器系３件、循環器系１件、抗コリン系３件）認められたが、発現頻度に関してジソピラミド投与群との間に有意差はなかった。

１８．１　作用機序
Ｖａｕｇｈａｎ　Ｗｉｌｌｉａｍｓの分類による第Ｉ群の抗不整脈薬。Ｎａ＋チャネルを抑制して、活動電位の最大脱分極速度を抑制することによって抗不整脈作用を現す。細分類ではＩａ群に属し、Ｎａ＋チャネルとの結合解離速度は中程度で、活動電位持続時間を延長する。本薬はまた、Ｉ群抗不整脈薬としての作用に加えて、特に高濃度では、Ｃａ２＋チャネルの抑制作用（第ＩＶ群の抗不整脈作用）を有する。
１８．２　不整脈モデルに対する作用
１８．２．１　薬物投与による不整脈
麻酔イヌにおいて、ウワバイン及びアドレナリンにより惹起された心室性不整脈を抑制する。
１８．２．２　冠動脈結紮による不整脈
イヌにおいて、冠動脈二段階結紮により惹起される心室性不整脈を抑制する。
１８．３　電気生理学的作用
ウサギ、イヌ、モルモット及びカエルの各種摘出心筋標本で、Ｖａｕｇｈａｎ　Ｗｉｌｌｉａｍｓらの分類でのクラスＩ型（心筋活動電位の最大脱分極速度の抑制）の作用を示し、この抑制開始速度のキネティックスは中程度である。なお、活動電位の持続時間の延長及び高濃度において内向きＣａ２＋電流の抑制作用を示す。また、低酸素によって惹起される心房活動電位の持続時間の短縮を抑制する。
１８．４　心筋代謝に対する作用
麻酔イヌにおいて、心筋虚血による心筋ＡＴＰ含量の低下、乳酸含量の増加及び心筋アシドーシスに対して改善作用を示す。
１８．５　心血行動態に対する作用
心室性不整脈患者において、シベンゾリンコハク酸塩３００～４５０ｍｇ／日を２～４週間投与した場合、左心室機能、血圧及び心拍数に特に明らかな変化はみられない。

一包可：不可

無包装状態試験：判定不明

分割：不可

粉砕：不明

粉砕後試験：判定不明

製造販売会社

沢井製薬

販売会社