シンビット静注用５０ｍｇ

警告

１．１．　施設の限定本剤の使用は致死的不整脈治療の十分な経験のある医師に限り、かつ諸検査の実施が可能で、緊急時に十分対応できる設備・装置を備えている医療機関でのみ使用すること。
１．２．　患者の限定他の抗不整脈薬が無効か、副作用により使用できないか、又は心機能が低下しているために使用できない致死的心室性不整脈患者にのみ使用すること。

禁忌

２．１．　ＱＴ延長症候群の患者［本剤の作用によりＱＴ時間が更に延長し、心室頻拍（Ｔｏｒｓａｄｅｓ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓを含む）を誘発させるおそれがある］。
２．２．　アミオダロン注射剤投与中、フィンゴリモド塩酸塩投与中又はエリグルスタット酒石酸塩投与中の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

生命に危険のある次記の不整脈で他の抗不整脈薬が無効か、又は使用できない場合：心室頻拍、心室細動。

用法・用量

〈単回静注法〉
通常、成人にはニフェカラント塩酸塩として１回０．３ｍｇ／ｋｇを５分間かけて心電図の連続監視下に静脈内に投与する。
〈維持静注法〉
単回静注が有効で効果の維持を期待する場合には、通常、成人にはニフェカラント塩酸塩として１時間あたり０．４ｍｇ／ｋｇを等速度で心電図の連続監視下に静脈内に投与する。
〈用法共通〉
なお、年齢、症状により適宜増減する。
投与に際しては、生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液で溶解して使用する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　単回静注を繰り返し行う場合には、血中濃度の過剰な上昇を回避するため、直前の投与後２時間以上の間隔をあけて投与すること〔８．１、８．２、９．８高齢者の項、１３．１、１３．２、１６．１参照〕。
７．２．　本剤は同時に使用する薬剤や調製条件によっては、配合変化を生じることがあるので、薬剤の選択及び調製条件等に十分注意して使用すること〔１４．２．２参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　単回静注は必ず５分間かけて徐々に投与すること（急速に投与した場合、血中濃度の急激な上昇によって過度のＱＴ時間延長、心拍数低下又は洞停止、更には心室頻拍（Ｔｏｒｓａｄｅｓ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓを含む）、心室細動等の催不整脈作用が発現するおそれがある）〔７．１、９．８高齢者の項、１６．１参照〕。
８．２．　本剤の投与中は必ず心電図の連続監視と臨床症状の観察等を行うこと。特に、過度のＱＴ時間延長が認められた場合（０．６秒を超える場合）には、直ちに減量するか又は投与を中止すること〔７．１、１３．１、１３．２参照〕。
８．３．　本剤の投与終了後は少なくとも１時間の心電図等の連続監視にて経過観察を十分に行うこと。
８．４．　経口投与が困難な場合や、緊急の場合に使用すること。なお、引き続き不整脈治療が必要で経口投与が可能となった後は、速やかに経口投与薬剤に切りかえること。
８．５．　他の抗不整脈薬と併用する場合には、有効性、安全性が確立していないので十分な観察を行いながら投与すること〔１０．２参照〕。
９．１．１．　著明な洞性徐脈のある患者：徐脈を助長させるおそれがある。
９．１．２．　刺激伝導障害（房室ブロック、洞房ブロック、脚ブロック等）のある患者：刺激伝導障害を増悪させるおそれがある。
９．１．３．　血清カリウム低下のある患者：心室頻拍（Ｔｏｒｓａｄｅｓ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓを含む）等の催不整脈作用が発現するおそれがある。
９．２．１．　重篤な腎機能障害のある患者：本剤の血漿中未変化体濃度の上昇又は血中半減期の延長が生じるおそれがある（また、腎機能障害を増悪させるおそれがある）。
９．３．１．　重篤な肝機能障害のある患者：本剤の血漿中未変化体濃度の上昇又は血中半減期の延長が生じるおそれがある。

相互作用

１０．１．　併用禁忌：１）．　アミオダロン注射剤＜アンカロン注１５０＞〔２．２参照〕［併用により、Ｔｏｒｓａｄｅｓ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓを起こす可能性が高くなる（共にＫ＋チャネル遮断を主な作用とする注射剤であり、併用によりＱＴ時間延長作用が増強する）］。
２）．　フィンゴリモド塩酸塩＜イムセラ、ジレニア＞〔２．２参照〕［併用により、Ｔｏｒｓａｄｅｓ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓ等の重篤な不整脈を生じるおそれがある（フィンゴリモド塩酸塩の投与により心拍数が低下するため、併用により不整脈を増強するおそれがある）］。
３）．　エリグルスタット酒石酸塩＜サデルガ＞〔２．２参照〕［併用によりＱＴ延長等を生じるおそれがある（併用によりＱＴ延長作用が相加的に増強すると考えられる）］。
１０．２．　併用注意：１）．　１ａ群不整脈用剤（プロカインアミド、キニジン、ジソピラミド）、３群不整脈用剤（アミオダロン経口剤、ソタロール）〔８．５参照〕［本剤の作用が増強する可能性がある（動物実験で１ａ群薬（ジソピラミド）又は３群薬（ソタロール）との併用によって心筋活動電位持続時間の延長が増強されたことから、これらの薬剤との併用によってＱＴ時間延長作用が増強する可能性が高く、これに伴って、心室頻拍等の催不整脈作用が発現する可能性が増大する）］。
２）．　プロブコール、フェノチアジン系薬剤、三環系抗うつ剤、四環系抗うつ剤、交感神経作動薬［本剤の作用が増強する可能性がある（ＱＴ時間延長作用が知られている薬剤との併用によってＱＴ時間延長が増強し、これに伴って、心室頻拍等の催不整脈作用が発現する可能性が増大する）］。
３）．　バルデナフィル塩酸塩水和物、モキシフロキサシン塩酸塩、トレミフェンクエン酸塩［本剤の作用が増強するおそれがある（これらの薬剤でＱＴ時間延長作用がみられているので、併用によって本剤のＱＴ時間延長が増強するおそれがある）］。
４）．　利尿剤［本剤の作用が増強する可能性がある（低カリウム血症が惹起された場合、本剤のＱＴ時間延長作用が増強する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　催不整脈（３％以上）：心室頻拍（Ｔｏｒｓａｄｅｓ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓを含む）、心室細動、心室性期外収縮、心房細動、心房粗動等があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、直ちに投与を中止するとともにリドカインの静注、硫酸マグネシウムの静注、直流通電等適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　循環器：（１～３％未満）ＱＴ時間延長、（０．１～１％未満）洞停止、ＱＲＳ拡大、（頻度不明）洞性徐脈、徐脈、房室ブロック［観察を十分に行い、特に過度のＱＴ時間延長、洞停止、ＱＲＳ拡大等が認められた場合には、直ちに減量又は投与を中止すること］。
２）．　皮膚：（０．１～１％未満）発疹、（頻度不明）皮膚潰瘍形成、皮下組織膿瘍。
３）．　肝臓：（１～３％未満）ＡＬＴ上昇、ＬＤＨ上昇、（０．１～１％未満）γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、総ビリルビン上昇、（頻度不明）ＡＳＴ上昇。
４）．　腎臓：（頻度不明）ＢＵＮ上昇、血中クレアチニン上昇。
５）．　血液：（０．１～１％未満）血小板減少、白血球増加、リンパ球減少、好中球増多、（頻度不明）貧血（赤血球減少、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット値減少）。
６）．　代謝異常：（０．１～１％未満）総蛋白低下、アルブミン低下、Ｃｌ低下、Ｋ上昇、Ｎａ低下、Ｋ低下、尿酸上昇。
７）．　消化器：（０．１～１％未満）下痢、口渇。
８）．　その他：（１～３％未満）ほてり、（０．１～１％未満）胸部不快感、胸内熱感、注射部疼痛、あくび、頭重感、（頻度不明）ＣＫ上昇、静脈炎、注射部炎症、注射部発赤腫脹、注射部硬結、注射部膿瘍。

高齢者

血漿中未変化体濃度の上昇又は血中半減期の延長が生じるおそれがある（肝・腎機能が低下していることが多い）〔７．１、８．１、１６．１参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（動物（ラット）に５０ｍｇ／ｋｇを反復投与した場合、胎仔短尾等の催奇形作用が報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意溶解後は速やかに使用し、やむを得ず保存する場合、又は維持静注に供する場合、溶解後２４時間を経過したものは使用しないこと（生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液にて溶解した液は、室温散乱光下で調製後２４時間まで安定であった）。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　静脈内投与により静脈炎、注射部反応（疼痛、炎症、発赤腫脹、硬結等）、注射部膿瘍、皮膚潰瘍形成、皮下組織膿瘍があらわれることがあるので、十分注意し、これらの症状があらわれた場合には投与部位の変更、投与濃度の調節等適切な処置を行うこと。なお、血管外漏出によると考えられる静脈炎、注射部反応、注射部膿瘍、皮膚潰瘍形成、皮下組織膿瘍の症例も報告されているので、投与時には十分注意すること。
１４．２．２．　同時に投与する薬剤によっては、本剤の溶解液又は調製濃度により、使用途上において注入ラインに結晶が析出することがあるので注意すること。結晶析出を認めた場合には速やかに新しい輸液セット（三方活栓を含む）に交換するなど適切な処置を行うこと〔７．２参照〕。
外箱開封後は遮光して保存すること。

１６．１　血中濃度
健康成人男子に本剤０．１～０．４ｍｇ／ｋｇ注）を５分間かけて単回静注したところ（各５～６例）、血漿中未変化体濃度は投与終了直後に最高値を示し、その後二相性に消失した。０．３ｍｇ／ｋｇ静注時のβ相の消失半減期は１．５３時間であった。
ＡＵＣは投与量に比例して増加し、その他のパラメータは投与量によらずほぼ一定であり、線形性が認められた。
健康成人男子（６例）に本剤０．４ｍｇ／ｋｇ／時間を維持静注した場合、血漿中未変化体濃度は投与開始後約４時間で定常状態に達し、投与終了後は単回静注時と同様に二相性に消失した。［７．１、８．１、９．８参照］
ニフェカラント塩酸塩静注時の血漿中未変化体濃度の経時的推移

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１６．３　分布
１６．３．１　血清蛋白結合率（遠心分離法）
８６．４～９４．６％
１６．４　代謝
健康成人男子に本剤を静注したところ、主たる血漿中代謝物はグルクロン酸抱合体（Ｍ‐ＧＣ）であった。
１６．５　排泄
健康成人男子に本剤０．１～０．４ｍｇ／ｋｇ注）を５分間かけて単回静注したところ（各５～６例）、２４時間後までの未変化体及び代謝物の尿中排泄率の合計は投与量の４６．９～５５．５％であった。未変化体が投与量の２７．８～３１．７％、Ｍ‐ＧＣが１４．８～１８．９％であり、チトクロームＰ４５０が関与すると考えられるその他の代謝物の排泄率は合計３．３～５．５％であった。なお、チトクロームＰ４５０の分子種は、ＣＹＰ３Ａ４、２Ｄ６、１Ａ１が主であり、他にＣＹＰ２Ｂ６、２Ｃ９、２Ｃ１８、２Ｃ１９も関与することが確認されている。健康成人男子（６例）に本剤０．４ｍｇ／ｋｇ／時間を維持静注した場合の尿中排泄率は、単回静注時とほぼ同様であった。
注）本剤の承認された単回静注法の用量は０．３ｍｇ／ｋｇである。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈心室頻拍〉
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験
多剤無効の重症心室頻拍患者の自然発作に対して本剤の単回静注によって頻拍停止効果が認められた。「改善」以上と判定された５例のうち３例は静注によって自然発作が停止し、他の２例は直流通電によっても停止し得なかった発作が本剤静注後に直流通電により停止可能となった。
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副作用は８例中２例に認められ、下痢と単形性ＶＴから多形性ＶＴへの移行が１例ずつであった。
１７．１．２　誘発発作抑制試験
本剤の維持静注中に電気生理学的検査法を用いて心室頻拍の誘発性に及ぼす影響を３試験で検討したところ、いずれの試験においても予防効果が確認された。３試験の全般改善度の判定基準が若干異なることから、統一評価基準に基づいて有効率をまとめたところ次のとおりであった。
［統一評価基準］
著効：誘発の完全抑制又は１５連発未満の非持続性心室頻拍の誘発
有効：１５連発以上３０秒未満の非持続性心室頻拍の誘発
無効：心室頻拍の誘発性不変
悪化：新たな心室頻拍の誘発など
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副作用は３６例の全例に認められなかった。
臨床検査値異常変動が２例４件あり、ＬＤＨ上昇、Ｋ減少、Ｃｌ減少が１例、総ビリルビン上昇が１例であった。

１８．１　作用機序
１８．１．１　心筋活動電位に対する作用（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
イヌのプルキンエ線維の活動電位立ち上がり速度に影響することなく、活動電位持続時間を濃度依存性に延長させた。
１８．１．２　心筋有効不応期に対する作用
イヌの心房筋及び心室筋の有効不応期を用量依存性に延長させた。
１８．１．３　心室筋の細胞膜電流に対する作用（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
イヌのプルキンエ線維の活動電位持続時間を延長させる濃度でＫ＋チャネルを遮断した（ウサギ心室筋）が、Ｎａ＋及びＣａ＋＋チャネルには作用しなかった（モルモット心室筋）。
１８．１．４　臨床電気生理学的作用
心室性期外収縮患者に本剤を投与したところ、心室の単相活動電位持続時間及び有効不応期の有意な延長が認められたが、心室内伝導速度には影響を及ぼさなかった。
１８．２　抗不整脈作用
イヌのリエントリー性不整脈である心筋梗塞後の心室頻拍及び心室細動の誘発を抑制し、心臓突然死の発生を予防した。一方、自動能亢進型のモデル不整脈に対する効果は弱かった。
１８．３　心電図及び血行動態への作用
イヌにおいて用量依存性に心拍数を低下させ、またＱＴ時間を延長させた。血圧及び心筋収縮性（左心室内圧上昇速度）には影響を及ぼさなかった。
１８．４　臨床における血行動態への作用
基礎心疾患に伴う低心機能を呈する難治性心室頻拍例においては、心拍出量及び心係数を有意に上昇させた。また、心筋梗塞後の患者において、心機能への影響は認められなかった。

製造販売会社

トーアエイヨー

販売会社