ナラトリプタン錠２．５ｍｇ「ＫＯ」

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　心筋梗塞の既往歴のある患者、虚血性心疾患又はその症状・兆候のある患者、異型狭心症（冠動脈攣縮）のある患者［不整脈、狭心症、心筋梗塞を含む重篤な虚血性心疾患様症状があらわれることがある］。
２．３．　脳血管障害や一過性脳虚血性発作の既往のある患者［脳血管障害や一過性脳虚血性発作があらわれることがある］。
２．４．　末梢血管障害を有する患者［症状を悪化させる可能性が考えられる］。
２．５．　コントロールされていない高血圧症の患者［一過性の血圧上昇を引き起こすことがある］。
２．６．　重度肝機能障害又は重度腎機能障害のある患者〔９．２．１、９．３．１参照〕。
２．７．　エルゴタミン投与中、エルゴタミン誘導体含有製剤投与中、あるいは他の５－ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体作動薬投与中の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

片頭痛＜家族性片麻痺性・孤発性片麻痺性・脳底型・眼筋麻痺性片頭痛を除く＞。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤は、国際頭痛学会による片頭痛診断基準により、「前兆のない片頭痛」あるいは「前兆のある片頭痛」と確定診断が行われた場合にのみ投与すること。特に次のような患者は、くも膜下出血等の脳血管障害や他の原因による頭痛の可能性があるので、本剤投与前に問診、診察、検査を十分に行い、頭痛の原因を確認してから投与すること。
・　今までに片頭痛と診断が確定したことのない患者は、くも膜下出血等の脳血管障害や他の原因による頭痛の可能性があるので、本剤投与前に問診、診察、検査を十分に行い、頭痛の原因を確認してから投与すること。
・　片頭痛と診断されたことはあるが、片頭痛の症状や経過とは異なる頭痛・随伴症状のある者はくも膜下出血等の脳血管障害や他の原因による頭痛の可能性があるので投与前に問診、診察、検査を十分に行い頭痛の原因を確認してから投与すること。
５．２．　家族性片麻痺性片頭痛、孤発性片麻痺性片頭痛、脳底型片頭痛あるいは眼筋麻痺性片頭痛の患者には投与しないこと。

用法・用量

通常、成人にはナラトリプタンとして１回２．５ｍｇを片頭痛の頭痛発現時に経口投与する。
なお、効果が不十分な場合には、追加投与することができるが、前回の投与から４時間以上あけること。ただし、１日の総投与量を５ｍｇ以内とする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤は、頭痛発現時のみに使用し、予防的には使用しないこと。
７．２．　本剤投与により全く効果が認められない場合は、その発作に対して追加投与しないこと（このような場合は、再検査の上、頭痛の原因を確認すること）。
７．３．　肝機能障害患者又は腎機能障害患者では、血中濃度が上昇するおそれがあるので、１日の総投与量を２．５ｍｇとすること〔９．２．２、９．３．２、１６．６．１、１６．６．２参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　心血管系の疾患が認められない患者においても、重篤な心疾患が極めてまれに発生することがある〔９．１．１、１１．１．２参照〕。
８．２．　片頭痛あるいは本剤投与により眠気を催すことがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械操作に従事させないよう十分注意すること。
８．３．　本剤を含むトリプタン系薬剤により、頭痛が悪化することがあるので、頭痛の改善を認めない場合には、「薬剤の使用過多による頭痛」の可能性を考慮し、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと〔１１．１．３参照〕。
９．１．１．　虚血性心疾患の可能性のある患者：例えば、次のような患者では不整脈、狭心症、心筋梗塞を含む重篤な虚血性心疾患様症状があらわれるおそれがある〔８．１、１１．１．２参照〕［１）虚血性心疾患を疑わせる重篤な不整脈のある患者、２）閉経後の女性、３）４０歳以上の男性、４）冠動脈疾患の危険因子を有する患者］。
９．１．２．　スルホンアミド系薬剤に過敏症の既往歴のある患者：本剤はスルホンアミド基を有するため、交叉過敏症（皮膚の過敏症からアナフィラキシーまで）があらわれる可能性がある〔１１．１．１参照〕。
９．１．３．　脳血管障害の可能性のある患者：脳血管障害があらわれるおそれがある。
９．１．４．　てんかんを起こしやすい器質的脳疾患あるいは痙攣を起こしやすい器質的脳疾患のある患者：てんかん様発作が発現したとの報告がある。
９．１．５．　コントロールされている高血圧症患者：一過性の血圧上昇や末梢血管抵抗の上昇がみられたとの報告がある。
９．２．１．　重度腎機能障害のある患者：投与しないこと（本剤は腎臓から排泄されるので、血中濃度が上昇するおそれがある）〔２．６参照〕。
９．２．２．　腎機能障害＜重度腎機能障害を除く＞のある患者：軽度腎機能障害患者及び中等度腎機能障害患者に本剤を投与したとき、健康成人と比較して血中濃度が上昇した〔７．３、１６．６．１参照〕。
９．３．１．　重度肝機能障害のある患者：投与しないこと（本剤は肝臓で代謝されるので、血中濃度が上昇するおそれがある）〔２．６参照〕。
９．３．２．　肝機能障害＜重度肝機能障害を除く＞のある患者：肝機能障害患者に本剤を投与したとき、健康成人と比較して血中濃度が上昇した〔７．３、１６．６．２参照〕。

相互作用

１０．１．　併用禁忌：１）．　エルゴタミン（エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン＜クリアミン＞）、エルゴタミン誘導体含有製剤（ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩、エルゴメトリンマレイン酸塩＜エルゴメトリンＦ＞、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩＜パルタンＭ＞）〔２．７参照〕［血圧上昇又は血管攣縮が増強されるおそれがあるので、本剤投与後にエルゴタミンあるいはエルゴタミン誘導体含有製剤を投与する場合、もしくはその逆の場合は、それぞれ２４時間以上の間隔をあけて投与すること（５－ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体作動薬との薬理的相加作用により、相互に作用（血管収縮作用）を増強させる）］。
２）．　５－ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体作動薬（スマトリプタンコハク酸塩＜イミグラン＞、ゾルミトリプタン＜ゾーミッグ＞、エレトリプタン臭化水素酸塩＜レルパックス＞、リザトリプタン安息香酸塩＜マクサルト＞）〔２．７参照〕［血圧上昇又は血管攣縮が増強されるおそれがあるので、本剤投与後に他の５－ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体作動型の片頭痛薬を投与する場合、もしくはその逆の場合は、それぞれ２４時間以内に投与しないこと（併用
により相互に作用を増強させる）］。
１０．２．　併用注意：選択的セロトニン再取り込み阻害薬（フルボキサミンマレイン酸塩、パロキセチン塩酸塩水和物、セルトラリン塩酸塩）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ミルナシプラン塩酸塩、デュロキセチン塩酸塩）［セロトニン症候群（不安、焦燥、興奮、頻脈、発熱、反射亢進、協調運動障害、下痢等）があらわれることがある（セロトニンの再取り込みを阻害し、セロトニン濃度を上昇させるため、本剤との併用により、セロトニン作用が増強する可能性が考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　アナフィラキシーショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）〔９．１．２参照〕。
１１．１．２．　虚血性心疾患様症状（頻度不明）：狭心症あるいは心筋梗塞があらわれることがあり、本剤投与後、一過性胸痛、一過性胸部圧迫感等の症状（強度で咽喉頭部に及ぶ場合がある）があらわれ、このような症状が虚血性心疾患によると思われる場合には、以後の投与を中止し、虚血性心疾患の有無を調べるための適切な検査を行うこと〔８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．３．　薬剤の使用過多による頭痛（頻度不明）〔８．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（頻度不明）蕁麻疹、発疹等の皮膚症状。
２）．　循環器：（頻度不明）末梢性虚血。
３）．　消化器：（１％以上）悪心、嘔吐、（頻度不明）虚血性大腸炎。
４）．　精神神経系：（１％未満）眠気、めまい。
５）．　その他：（１％以上）＊痛み（＊胸痛、＊咽喉頭痛、＊頭痛、＊筋肉痛、＊関節痛、＊背部痛、＊頚部痛等）［＊：これらの症状は通常一過性であるが、ときに激しい場合があり、身体各部で起こる可能性がある］、（１％未満）倦怠感、（頻度不明）＊重感、＊熱感、＊圧迫感、＊絞扼感［＊：これらの症状は通常一過性であるが、ときに激しい場合があり、身体各部で起こる可能性がある］。

高齢者

高い血中濃度が持続する可能性がある（本剤は肝臓で代謝されるとともに、腎臓から排泄されるが、高齢者では肝機能あるいは腎機能が低下していることが多い）〔１６．６．３参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で経口投与後乳汁中への移行が認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
（１）健康成人男性に、ナラトリプタン１ｍｇ注）、２．５ｍｇ及び５ｍｇ注）を空腹時に単回経口投与した時の薬物動態パラメータを次に示す。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔは用量に対して線形性が認められた。ｔ１／２は約５時間であった。［１３．２参照］
健康成人男性における単回投与後の薬物動態パラメータ
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（２）健康成人女性にナラトリプタン１ｍｇ注）、２．５ｍｇ及び５ｍｇ注）を空腹時に単回経口投与した時の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは、健康成人男性と比較してＣｍａｘは０．９９～１．３９倍、ＡＵＣ０－ｔは１．１９～１．３３倍であった。ｔ１／２はほぼ同様であった。
（３）女性片頭痛患者の片頭痛発作発現時にナラトリプタン２．５ｍｇを単回経口投与した時の薬物動態は、片頭痛発作のない時と比べてＣｍａｘがやや低下したが、ＡＵＣ０－∞に変化はみられなかった（外国人データ）。
１６．１．２　反復投与
健康成人男性にナラトリプタン５ｍｇ注）を１日１回５日間反復経口投与した時、反復投与による薬物動態への影響及び蓄積性は認められなかった。
１６．１．３　生物学的同等性試験
ナラトリプタン錠２．５ｍｇ「ＫＯ」とアマージ錠２．５ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ナラトリプタンとして２．５ｍｇ）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣｔ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
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血漿中濃度並びにＡＵＣｔ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人男性にナラトリプタン２．５ｍｇを空腹時及び食後に単回経口投与した時の薬物動態はほぼ同様であり、食事による顕著な影響は受けなかった。
１６．２．２　バイオアベイラビリティ
健康成人にナラトリプタン５ｍｇ注）を単回経口投与した時の生物学的利用率は７０％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　血漿蛋白結合率
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのナラトリプタン（５０～１０００ｎｇ／ｍＬ）のヒト血漿蛋白結合率は２９％であった。
１６．３．２　血球移行
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのナラトリプタン（５０～１０００ｎｇ／ｍＬ）の血球移行率は５２％であった。
１６．４　代謝
１６．４．１　代謝酵素
ナラトリプタンはＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ４／５などの複数のＣＹＰ分子種で代謝された。
１６．４．２　代謝酵素阻害
ナラトリプタンはモノアミンオキシダーゼ（Ａ型及びＢ型）の代謝活性を阻害しない。また各ＣＹＰ分子種（ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ４／５）の代謝活性も阻害しない。
１６．５　排泄
健康成人男性にナラトリプタン２．５ｍｇを空腹時に単回経口投与した時、投与後２４時間までに投与量の約５０％が未変化体として尿中に排泄された。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
軽度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス；４０～７５ｍＬ／ｍｉｎ）にナラトリプタン５ｍｇ注）、中等度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス；１５～３９ｍＬ／ｍｉｎ）にナラトリプタン２．５ｍｇを単回経口投与した時の薬物動態は、健康成人と比べて２．５ｍｇ投与量に換算したＣｍａｘがそれぞれ３９、４３％上昇し、ｔ１／２が８６、６２％延長した。また全身クリアランスは４６、５０％低下した（外国人データ）。［７．３、９．２．２参照］
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１６．６．２　肝機能障害患者
肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐ＰｕｇｈグレードＡ又はＢ）にナラトリプタン２．５ｍｇを単回経口投与した時の薬物動態は、健康成人と比べてＡＵＣ０－∞が４８％増加しｔ１／２が４２％延長した。また全身クリアランスは３３％低下した。Ｃｍａｘはほぼ同様であった（外国人データ）。［７．３、９．３．２参照］
１６．６．３　高齢者
高齢者にナラトリプタンを１日量として２ｍｇ注）又は５ｍｇを経口投与（１又は２．５ｍｇ投与４時間後にそれぞれ同量を追加投与）した時、若年者と比べてＣｍａｘはそれぞれ２８、１５％上昇し、ＡＵＣ０－∞は３８、３２％増加した。ｔ１／２はそれぞれ１８、１４％延長し、全身クリアランスは２８、２４％低下した（外国人データ）。［９．８参照］
注）本剤の承認用量は１回２．５ｍｇを経口投与、１日５ｍｇ以内である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験
片頭痛患者を対象としたプラセボ対照、用量反応、二重盲検比較試験において、服用４時間後の頭痛改善の割合注）は、プラセボ群及びナラトリプタン２．５ｍｇ群でそれぞれ４２％（４６／１０９例）及び７７％（８４／１０９例）であり、ナラトリプタン２．５ｍｇ群では、プラセボ群に比し有意に高い頭痛改善効果を示した。
服用４時間後の頭痛改善の割合

副作用発現頻度は、ナラトリプタン２．５ｍｇ群で１３％（１４／１０９例）、プラセボ群で２５％（２８／１１０例）であった。主な副作用は、ナラトリプタン２．５ｍｇ群で悪心５％（５／１０９例）及び嘔吐２％（２／１０９例）であり、いずれもプラセボ群でより多く見られた。その他の副作用はプラセボ群とナラトリプタン群と比較して同様であった。なお、いずれの副作用も軽度もしくは中等度であった。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験
片頭痛患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、服用４時間後の頭痛改善の割合注）は、プラセボ群及びナラトリプタン２．５ｍｇ群でそれぞれ３４％（４２／１２２例）及び６０％（７６／１２７例）であり、ナラトリプタン２．５ｍｇ群では、プラセボ群に比し有意に高い頭痛改善効果を示した（ｐ＜０．００１）。
副作用発現頻度は、ナラトリプタン２．５ｍｇ群で、１回目の投与時は２３％（２２／９７例）、２回目の投与時は２０％（６／３０例）であった。主な副作用は、悪心及び嘔吐であり、それぞれ１回目の投与時は３％（３／９７例）及び５％（５／９７例）、２回目の投与時は７％（２／３０例）及び３％（１／３０例）であった。
１７．１．３　海外第ＩＩＩ相試験
片頭痛患者を対象としたプラセボ及びスマトリプタン対照二重盲検比較試験において、服用４時間後の頭痛改善の割合注）は、プラセボ群及びナラトリプタン２．５ｍｇ群でそれぞれ２７％（２８／１０４例）及び６６％（１３２／１９９例）であり、ナラトリプタン２．５ｍｇ群では、プラセボ群に比し有意に高い頭痛改善効果を示した（ｐ＜０．００１）。
副作用発現頻度は、ナラトリプタン２．５ｍｇ群で、１回目の投与時は２４％（４７／１９９例）、２回目の投与時は１５％（１２／７８例）であった。
１７．１．４　海外第ＩＩＩ相試験
片頭痛患者を対象としたプラセボ対照クロスオーバー二重盲検比較試験において、服用４時間後の頭痛改善の割合注）は、プラセボ群及びナラトリプタン２．５ｍｇ群でそれぞれ３３％（１９７／６０２例）及び６８％（３９６／５８６例）であり、ナラトリプタン２．５ｍｇ群では、プラセボ群に比し有意に高い頭痛改善効果を示した（ｐ＜０．００１）。
副作用発現頻度は、ナラトリプタン２．５ｍｇ群で、１回目の投与時は１４％（６３／４４０例）、２回目の投与時は１３％（２０／１５０例）であった。
１７．１．５　海外第ＩＩＩ相試験
片頭痛患者を対象とした長期投与試験において、服用４時間後の頭痛改善の割合注）は、ナラトリプタン２．５ｍｇ群で７０％（改善件数／発現件数：９０１６／１２９３０件）であった。
副作用発現頻度は、ナラトリプタン２．５ｍｇ群で、１回目の投与時は３９％（１５９／４０９例）、２回目の投与時は２９％（１０５／３６０例）であった。主な副作用は、悪心及び傾眠であり、それぞれ１回目の投与時は１０％（３９／４０９例）及び８％（３１／４０９例）、２回目の投与時は８％（３０／３６０例）及び４％（１３／３６０例）であった。
注）頭痛の程度が「重度」又は「中等度」から「軽度」又は「なし」に改善した割合

１８．１　作用機序
ナラトリプタン塩酸塩は、頭蓋血管平滑筋に存在する５‐ＨＴ１Ｂ受容体、頭蓋血管周辺の三叉神経終末に存在する５‐ＨＴ１Ｄ受容体に対して選択的に作用し、片頭痛の発生機序である、頭蓋血管の拡張、三叉神経の活性化及びそれにともなう頭蓋血管透過性亢進を抑制することにより、片頭痛を改善すると考えられる。
１８．２　５‐ＨＴ１Ｂ及び５‐ＨＴ１Ｄ受容体に対する選択的親和性
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ナラトリプタン塩酸塩は５‐ＨＴ１Ｂ及び５‐ＨＴ１Ｄ受容体に対して選択的かつ高い親和性を示した。
１８．３　脳血管に対する選択的な収縮作用
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ナラトリプタン塩酸塩はイヌ摘出脳底動脈及び中大脳動脈に対して濃度依存的な収縮作用を示した。一方、ヒト摘出冠動脈に対する収縮作用は弱かった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。麻酔イヌにおいてナラトリプタン塩酸塩は静脈内投与により、頚動脈血管抵抗を用量依存的に増加させた。また、大腿動脈、椎骨動脈及び冠動脈に対する血管抵抗増加作用は、頚動脈に対する作用に比較して弱かった。
１８．４　三叉神経刺激誘発血漿蛋白漏出の抑制作用
麻酔ラットにおいてナラトリプタン塩酸塩は静脈内投与により、三叉神経刺激によって誘発される硬膜血管外への血漿蛋白漏出を抑制した。
１８．５　三叉神経活動の抑制作用
麻酔ネコにおいてナラトリプタン塩酸塩は静脈内投与により、上矢状静脈洞刺激による第二頚髄における誘発電位及び発火確率を低下させた。

一包可：条件付可

無包装状態試験：湿度条件→性状・溶出試験・硬度変化、光条件→性状変化

分割：条件付可

粉砕：条件付可

粉砕後試験：規格内変化のみ＠粉砕投与は承認外使用であり、また粉砕投与した場合の有効性、安全性、体内動態等の確認は行なっておりませんので、本データのご提供は粉砕投与を推奨するものではございません。

製造販売会社

寿製薬

販売会社