ニトロールスプレー１．２５ｍｇ

禁忌

２．１．　重篤な低血圧又は心原性ショックのある患者［血管拡張作用によりさらに血圧を低下させ、症状を悪化させるおそれがある］〔９．１．１参照〕。
２．２．　閉塞隅角緑内障の患者［眼圧を上昇させるおそれがある］。
２．３．　頭部外傷又は脳出血のある患者［頭蓋内圧を上昇させるおそれがある］。
２．４．　高度貧血のある患者［血圧低下により貧血症状（めまい、立ちくらみ等）を悪化させるおそれがある］。
２．５．　硝酸・亜硝酸エステル系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．６．　ホスホジエステラーゼ５阻害作用を有する薬剤投与中（シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル）又はグアニル酸シクラーゼ刺激作用
を有する薬剤投与中（リオシグアト）の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

狭心症発作の寛解。

用法・用量

通常、成人には、１回１噴霧（硝酸イソソルビドとして１．２５ｍｇ）を口腔内に投与する。
なお、効果不十分の場合には、１回１噴霧にかぎり追加する。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　過度に使用した場合、急激な血圧低下による意識喪失を起こすことがあるので、用法及び用量に十分注意すること（過度の血圧低下、意識喪失が起こった場合には、下肢の挙上あるいは昇圧剤の投与等、適切な処置を行うこと）〔１３．１、１３．２参照〕。
８．２．　起立性低血圧を起こすことがあるので注意すること。
８．３．　本剤の投与開始時には、他の硝酸・亜硝酸エステル系薬剤と同様に血管拡張作用による頭痛等の副作用が起こりやすく、これらの副作用のために注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、このような場合には、自動車の運転等の危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。
９．１．１．　低血圧＜重篤な低血圧を除く＞の患者：血管拡張作用により、さらに血圧を低下させるおそれがある〔２．１参照〕。
９．１．２．　心筋梗塞の急性期の患者：血圧を低下させるおそれがある。
９．１．３．　原発性肺高血圧症の患者：心拍出量が低下し、ショックを起こすことがある。
９．１．４．　肥大型閉塞性心筋症の患者：心室内圧較差の増強をもたらし、症状を悪化させるおそれがある。

相互作用

１０．１．　併用禁忌：１）．　ホスホジエステラーゼ５阻害作用を有する薬剤（シルデナフィルクエン酸塩＜バイアグラ、レバチオ＞、バルデナフィル塩酸塩水和物＜レビトラ＞、タダラフィル＜シアリス、アドシルカ、ザルティア＞）〔２．６参照〕［併用により、降圧作用を増強することがあるので、本剤投与前にホスホジエステラーゼ５阻害作用を有する薬剤を服用していないことを十分確認し、また、本剤投与中及び投与後においてホスホジエステラーゼ５阻害作用を有する薬剤を服用しないよう十分注意すること（本剤はｃＧＭＰの産生を促進し、一方、ホスホジエステラーゼ５阻害作用を有する薬剤はｃＧＭＰの分解を抑制することから、両剤の併用によりｃＧＭＰの増大を介する本剤の降圧作用が増強する）］。
２）．　グアニル酸シクラーゼ刺激作用を有する薬剤（リオシグアト＜アデムパス＞）〔２．６参照〕［併用により、降圧作用を増強することがあるので、本剤投与前にグアニル酸シクラーゼ刺激作用を有する薬剤を服用していないことを十分確認し、また、本剤投与中及び投与後においてグアニル酸シクラーゼ刺激作用を有する薬剤を服用しないよう十分注意すること（本剤とグアニル酸シクラーゼ刺激作用を有する薬剤は、ともにｃＧＭＰの産生を促進することから、両剤の併用によりｃＧＭＰの増大を介する本剤の降圧作用が増強する）］。
１０．２．　併用注意：１）．　アルコール［血圧低下等が増強されるおそれがあるので、過度の血圧低下が起こった場合には、減量又は投与を中止し、必要に応じて昇圧剤投与等の適切な処置を行うこと（血管拡張作用が増強される）］。
２）．　利尿剤［血圧低下等が増強されるおそれがあるので、過度の血圧低下が起こった場合には、減量又は投与を中止し、必要に応じて昇圧剤投与等の適切な処置を行うこと（血圧低下作用を増強させる）］。
３）．　血管拡張剤、硝酸・亜硝酸エステル系薬剤［頭痛・血圧低下等の副作用が増強されるおそれがあるので、過度の血圧低下が起こった場合には、減量又は投与を中止し、必要に応じて昇圧剤投与等の適切な処置を行うこと（血管拡張作用が増強される）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　循環器：（０．１～５％未満）熱感、潮紅、めまい、（０．１％未満）血圧低下、（頻度不明）動悸、失神。
２）．　精神神経系：（０．１～５％未満）頭痛、（頻度不明）脱力感、不快感。
３）．　過敏症：（頻度不明）発疹。
４）．　消化器：（０．１～５％未満）嘔吐、（頻度不明）胃部不快感、食欲不振。
５）．　肝臓：（頻度不明）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等。
６）．　その他：（０．１～５％未満）口内刺激、舌のしびれ、口腔内糜爛。
発現頻度は製造販売後調査を含む。

高齢者

本剤は、主として肝臓で代謝されるが、一般に肝機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがある。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　次の事項について患者への指導を行うこと。
・　火気に近づけて使用しないこと。
・　目に向けて使用しないこと。
１４．１．２．　患者用説明書を用意してあるので、必要に応じ、適宜内容を説明すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　本剤の効果を十分に得るために、正しい使い方をすることが大切である。次記に注意すること。
・　保護キャップを外し、容器を立てて持ち、噴霧栓を強く押して空吹きし（通常２～３回）、正常に薬剤が噴霧することを確認すること。
・　３日間以上間隔を空けて使用する場合は、１回空吹きしてから噴霧すること。
・　噴霧口を口から約２ｃｍ以内まで近づけ、口を大きく開けたまま息を止めた状態で、噴霧栓を強く押して口の中に噴霧し、すぐに口を閉じること。この時、深く吸い込まないこと。
１４．２．２．　本剤はエタノールを含有するので、エタノールに過敏な患者には注意して使用すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　本剤使用中に本剤又は他の硝酸・亜硝酸エステル系薬剤に対し耐薬性を生じ、作用が減弱することがある（なお、類似化合物（ニトログリセリン）の経皮吸収型製剤での労作狭心症に対するコントロールされた外国の臨床試験成績によると、休薬時間を置くことにより、耐薬性が軽減できたとの報告がある）。
１５．１．２．　硝酸イソソルビド製剤の投与によって、メトヘモグロビン血症があらわれたとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男子１２名において、本剤（硝酸イソソルビド２．５ｍｇ）の口腔内噴霧と硝酸イソソルビド錠５ｍｇの舌下投与とをクロスオーバー法で比較した。
本剤を２回口腔内噴霧（硝酸イソソルビドとして２．５ｍｇ）した際、未変化体は投与後７．７±０．９分（ｔｍａｘ）に最高値に達し、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は３６．５±４．２ｎｇ／ｍＬを示した。以後、α相７．５分、β相５５．２分の消失半減期で速やかに消失した。投与１時間後の血漿中濃度は４．６ｎｇ／ｍＬであった。本剤の活性代謝物であるｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ‐２‐ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ（２‐ＩＳＭＮ）及びｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ‐５‐ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ（５‐ＩＳＭＮ）のｔｍａｘはそれぞれ３５．３分、６１．５分、Ｃｍａｘはそれぞれ７．９ｎｇ／ｍＬ、３２．３ｎｇ／ｍＬであった。
硝酸イソソルビド錠５ｍｇの舌下投与では、未変化体は投与後１８．２±３．２分（ｔｍａｘ）に最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）３５．７±６．４ｎｇ／ｍＬを示し、以後速やかに消失した。
以上の結果より、本剤は硝酸イソソルビド錠５ｍｇの舌下投与に比し、口腔粘膜からの吸収が速やかで血漿中濃度の上昇がより速かった。
ニトロールスプレー１．２５ｍｇ２回口腔内噴霧（硝酸イソソルビドとして２．５ｍｇ）とニトロール錠５ｍｇ（硝酸イソソルビドとして５ｍｇ）舌下投与後の血漿中硝酸イソソルビド濃度（Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝１２）

硝酸イソソルビドに関する薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．５　排泄
健康成人男子１２名に本剤を２回口腔内噴霧（硝酸イソソルビドとして２．５ｍｇ）した際、投与後２４時間までの投与量に対する尿中排泄率は、未変化体はほとんど認められず０．０１％であり、大部分が２‐ＩＳＭＮと５‐ＩＳＭＮのグルクロン酸抱合体であった。２‐ＩＳＭＮ及び５‐ＩＳＭＮの総排泄率はそれぞれ０．８６％、１３．１６％であった。
また、硝酸イソソルビド５ｍｇ舌下投与での未変化体の排泄率は０．０１％、２‐ＩＳＭＮ及び５‐ＩＳＭＮの総排泄率はそれぞれ０．６０％、９．８７％であった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内臨床成績
本剤は、狭心症患者を対象とした二重盲検試験及び一般臨床試験において６６．４％（９１／１３７例）の有効率を示した。血行動態学的検討において、肺動脈圧の変化は本剤では１分で出現したのに対し、硝酸イソソルビド錠舌下投与では４分を要した。また二重盲検試験における硝酸イソソルビド錠舌下投与との優劣比較で、本剤が硝酸イソソルビド錠に優れていた。
１７．１．２　狭心症発作寛解までの時間
承認時の臨床試験と市販後の使用成績調査の結果、本剤投与後５分以内にほとんどの症例において発作の寛解が認められた。
→図表を見る（PDF）

１８．１　作用機序
硝酸・亜硝酸エステル系薬剤は、生成したＮＯがグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ）を刺激することにより、ｃＧＭＰの上昇を介し、血管平滑筋を弛緩させると考えられる。
１８．２　前負荷、後負荷の軽減作用
麻酔イヌによる実験で、本薬は静脈系容量血管を拡張することにより、静脈還流の減少、肺動脈楔入圧及び左室拡張終期圧の低下（前負荷の軽減）をもたらす。同時に末梢動脈を拡張して、総末梢血管抵抗を減少（後負荷の軽減）させる。これらの作用により、心筋の酸素需要を軽減させる。
１８．３　冠血管拡張作用
麻酔イヌによる実験で、本薬は比較的太い冠動脈（ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ　ｖｅｓｓｅｌ）を拡張し、冠血管抵抗を減少させるとともに側副血行路も拡張する。冠血流量の増加は軽微であるが、虚血部心筋、特に心内膜下層心筋への血流供給の再配分をうながして、心筋の酸素供給を増加する。
１８．４　ｃＧＭＰ産生作用
ＫＣｌであらかじめ、収縮させた子ウシの摘出冠動脈に本薬を添加すると、冠動脈の弛緩作用に比例してｃＧＭＰの産生が増加する。

製造販売会社

エーザイ

販売会社