ピタバスタチンカルシウムＯＤ錠２ｍｇ「ＫＯＧ」

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　重篤な肝障害又は胆道閉塞のある患者〔９．３．１、１６．６．２参照〕。
２．３．　シクロスポリン投与中の患者〔１０．１、１６．７．１参照〕。
２．４．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦〔９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。

効能・効果

高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　適用の前に十分な検査を実施し、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。
５．２．　家族性高コレステロール血症のうちホモ接合体については使用経験がないので、治療上やむを得ないと判断される場合のみ、ＬＤＬ－アフェレーシス等の非薬物療法の補助として本剤の適用を考慮すること。
５．３．　小児に投与する場合は、小児の家族性高コレステロール血症の治療に十分な知識及び経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者についてのみ適用を考慮すること〔９．７．１、９．７．２参照〕。
５．４．　女性では冠動脈疾患の発症は男性と比べて遅いと報告されていることも踏まえ、女児に対する本剤投与の要否については、リスク・ベネフィットを考慮し特に慎重に判断すること（なお、国内臨床試験において女児に対する使用経験はない）〔９．７．１参照〕。

用法・用量

〈高コレステロール血症〉
通常、成人にはピタバスタチンカルシウムとして１～２ｍｇを１日１回経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減し、ＬＤＬ－コレステロール値の低下が不十分な場合には増量できるが、最大投与量は１日４ｍｇまでとする。
〈家族性高コレステロール血症〉
成人：通常、成人にはピタバスタチンカルシウムとして１～２ｍｇを１日１回経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減し、ＬＤＬ－コレステロール値の低下が不十分な場合には増量できるが、最大投与量は１日４ｍｇまでとする。
小児：通常、１０歳以上の小児にはピタバスタチンカルシウムとして１ｍｇを１日１回経口投与する。
なお、症状により適宜増減し、ＬＤＬ－コレステロール値の低下が不十分な場合には増量できるが、最大投与量は１日２ｍｇまでとする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　肝障害のある成人に投与する場合には、開始投与量を１日１ｍｇとし、最大投与量は１日２ｍｇまでとする。また、肝障害のある小児に投与する場合には、１日１ｍｇを投与する〔９．３．２、１６．６．２参照〕。
７．２．　本剤は投与量（全身曝露量）の増加に伴い、横紋筋融解症関連有害事象が発現するので、４ｍｇに増量する場合には、ＣＫ上昇、ミオグロビン尿、筋肉痛及び脱力感等の横紋筋融解症前駆症状に注意すること（成人海外臨床試験において８ｍｇ以上の投与は横紋筋融解症及び関連有害事象の発現により中止されている）〔１１．１．１参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　あらかじめ高コレステロール血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や、高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減も十分考慮すること。
８．２．　肝機能検査を投与開始時より１２週までの間に１回以上、それ以降は定期的（半年に１回等）に行うこと〔９．３．２、１１．１．４参照〕。
８．３．　投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。
９．１．１．　横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある次の患者。
・　甲状腺機能低下症のある患者。
・　遺伝性筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者。
・　薬剤性筋障害の既往歴のある患者。
・　アルコール中毒のある患者。
〔１１．１．１参照〕。
９．１．２．　重症筋無力症又はその既往歴のある患者：重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある〔１１．１．７参照〕。
９．２．１．　腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者：本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。
腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者に、本剤とフィブラート系薬剤を併用
する場合には、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること〔１０．２、１１．１．１参照〕。
９．２．２．　腎障害又はその既往歴のある患者：横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている〔１０．２、１１．１．１参照〕。
９．３．１．　重篤な肝障害又は胆道閉塞のある患者：投与しないこと（これらの患者では本剤の血漿中濃度が上昇し、副作用の発現頻度が増加するおそれがあり、また、肝障害を悪化させるおそれがある）〔２．２、１６．６．２参照〕。
９．３．２．　肝障害又はその既往歴のある患者：肝障害を悪化させるおそれがある（本剤は主に肝臓に多く分布して作用する）〔７．１、８．２、１１．１．４参照〕。

相互作用

本剤は肝チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）によりほとんど代謝されない（ＣＹＰ２Ｃ９でわずかに代謝される）。
１０．１．　併用禁忌：シクロスポリン＜サンディミュン、ネオーラル＞〔２．３、１１．１．１、１６．７．１参照〕［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症等の重篤な有害事象が発現しやすく、また、副作用の発現頻度が増加するおそれがある（シクロスポリンにより本剤の血漿中濃度が上昇（Ｃｍａｘ６．６倍、ＡＵＣ４．６倍）する）］。
１０．２．　併用注意：１）．　フィブラート系薬剤（ベザフィブラート等）〔９．２．１、１１．１．１、１６．７．１参照〕［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること（両剤とも横紋筋融解症が報告されている＜危険因子＞腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者）］。
２）．　ニコチン酸〔９．２．２、１１．１．１参照〕［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること（＜危険因子＞腎障害がある場合）］。
３）．　コレスチラミン［本剤の血中濃度が低下する可能性があるので、コレスチラミンの投与後十分な間隔をあけて本剤を投与することが望ましい（同時投与により本剤の吸収が低下する可能性がある）］。
４）．　エリスロマイシン〔１１．１．１、１６．７．１、１６．７．２参照〕［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれるおそれがあるので、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること（併用薬剤により本剤の肝臓への取り込みが阻害されるためと考えられる）］。
５）．　リファンピシン〔１６．７．１、１６．７．２参照〕［併用により本剤のＣｍａｘが２．０倍・ＡＵＣが１．３倍に上昇したとの報告がある（併用薬剤により本剤の肝臓への取り込みが阻害されるためと考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止すること〔７．２、９．１．１、９．２．１、９．２．２、９．８高齢者の項、１０．１、１０．２参照〕。
１１．１．２．　ミオパチー（頻度不明）：広範な筋肉痛、筋肉圧痛や著明なＣＫ上昇があらわれた場合には投与を中止すること。
１１．１．３．　免疫介在性壊死性ミオパチー（頻度不明）：近位筋脱力、ＣＫ高値、炎症を伴わない筋線維壊死、抗ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素抗体陽性（抗ＨＭＧＣＲ抗体陽性）等を特徴とする免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれることがあり、また、投与中止後も持続する例が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること（なお、免疫抑制剤投与により改善がみられたとの報告例がある）。
１１．１．４．　肝機能障害、黄疸（いずれも０．１％未満）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査等の観察を十分に行うこと〔８．２、９．３．２参照〕。
１１．１．５．　血小板減少（頻度不明）：血液検査等の観察を十分に行うこと。
１１．１．６．　間質性肺炎（頻度不明）：長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
１１．１．７．　重症筋無力症（頻度不明）：重症筋無力症（眼筋型重症筋無力症、全身型重症筋無力症）が発症又は重症筋無力症悪化（眼筋型重症筋無力症悪化、全身型重症筋無力症悪化）することがある〔９．１．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（０．１～２．０％）発疹、そう痒、（０．１％未満）じん麻疹、（頻度不明）紅斑、血管性浮腫。
２）．　消化器：（０．１～２．０％）嘔気・悪心、胃不快感、（０．１％未満）口渇、消化不良、腹痛、腹部膨満感、便秘、口内炎、嘔吐、食欲不振、舌炎、下痢。
３）．　肝臓：（０．１～２．０％）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＬＤＨ上昇、（０．１％未満）ビリルビン上昇、コリンエステラーゼ上昇、ＡＬ－Ｐ上昇。
４）．　腎臓：（０．１％未満）頻尿、ＢＵＮ上昇、血清クレアチニン上昇。
５）．　筋肉：（０．１～２．０％）ＣＫ上昇、筋肉痛、脱力感、（０．１％未満）筋痙攣、ミオグロビン上昇［横紋筋融解症の前駆症状の可能性があるので、観察を十分に行い、必要に応じ投与を中止すること］。
６）．　精神神経系：（０．１～２．０％）頭痛・頭重感、しびれ、めまい、（０．１％未満）こわばり感、眠気、不眠。
７）．　血液：（０．１～２．０％）貧血、（０．１％未満）血小板減少、顆粒球減少、白血球減少、好酸球増多、白血球増多、グロブリン上昇、クームス試験陽性化。
８）．　内分泌：（０．１～２．０％）テストステロン低下、（０．１％未満）アルドステロン低下、アルドステロン上昇、ＡＣＴＨ上昇、コルチゾール上昇。
９）．　その他：（０．１～２．０％）倦怠感、抗核抗体陽性化、（０．１％未満）動悸、疲労感、皮膚疼痛、ほてり、関節痛、浮腫、霧視、眼のちらつき、耳閉感、尿潜血、尿酸値上昇、血清Ｋ上昇、血清Ｐ上昇、味覚異常、着色尿、（頻度不明）脱毛。
発現頻度はリバロ錠の承認時までの臨床試験及び使用成績調査に基づく。

高齢者

副作用が発現した場合には減量するなど注意すること（一般に生理機能が低下している、横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある）〔１１．１．１参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）での周産期及び授乳期投与試験（１ｍｇ／ｋｇ以上）において分娩前又は分娩後の一時期に母動物死亡が認められており、また、ウサギでの器官形成期投与試験（０．３ｍｇ／ｋｇ以上）において母動物の死亡が認められている。ラットに他のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤を大量投与した場合に胎仔骨格奇形が報告されている。更にヒトでは、他のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤で、妊娠３ヵ月までの間に服用したとき、胎児に先天性奇形があらわれたとの報告がある〔２．４参照〕。
投与しないこと（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）〔２．４参照〕。

小児等

９．７．１．　ＣＫ上昇、運動の頻度や強度に注意すること（小児では運動の頻度や強度が成人に比べて大きくなる場合があり、筋障害があらわれやすいおそれがある）〔５．３、５．４参照〕。
９．７．２．　国内において１０歳未満の小児等、海外において６歳未満の小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない〔５．３参照〕。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用
可能である（また、水で服用することもできる）。
２０．１．　開封後は湿気を避けて保存すること。
２０．２．　アルミピロー包装開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報イヌの経口投与試験（３ｍｇ／ｋｇ／日以上を３ヵ月間、１ｍｇ／ｋｇ／日以上を１２ヵ月間）で白内障の発現が認められている。なお、他の動物（ラット、サル）においては認められていない。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　生物学的同等性試験
ピタバスタチンカルシウムＯＤ錠１ｍｇ「ＫＯＧ」及び標準製剤（普通錠）、各１錠をクロスオーバー法により健康成人男性に絶食後経口投与したとき、ピタバスタチンカルシウムＯＤ錠１ｍｇ「ＫＯＧ」は、水なし投与、水あり投与ともに標準製剤と生物学的に同等であることが確認された。同様に、ピタバスタチンカルシウムＯＤ錠２ｍｇ「ＫＯＧ」においても標準製剤（普通錠）との生物学的同等性が確認された。
表　ピタバスタチンカルシウムＯＤ錠「ＫＯＧ」及び標準製剤（普通錠）単回経口投与時の薬物動態パラメータ（健康成人男性）
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図　ピタバスタチンカルシウムＯＤ錠１ｍｇ「ＫＯＧ」及び標準製剤（普通錠）単回経口投与時の血漿中濃度推移（健康成人男性）

図　ピタバスタチンカルシウムＯＤ錠２ｍｇ「ＫＯＧ」及び標準製剤（普通錠）単回経口投与時の血漿中濃度推移（健康成人男性）

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
また、ピタバスタチンカルシウムＯＤ錠４ｍｇ「ＫＯＧ」は「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成１８年１１月２４日　薬食審査発第１１２４００４号）」に基づき、ピタバスタチンカルシウムＯＤ錠２ｍｇ「ＫＯＧ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた。
１６．３　分布
１６．３．１　蛋白結合率
ピタバスタチンの血漿蛋白結合率は高く、ヒト血漿及び４％ヒト血清アルブミンで９９．５～９９．６％、０．０６％ヒトα１酸性糖蛋白で９４．３～９４．９％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
１６．４．１　代謝経路
ピタバスタチンは、体内でラクトン体への環化、側鎖のβ酸化、キノリン環の水酸化及びグルクロン酸あるいはタウリン抱合化等により代謝された（ラット、ウサギ、イヌ）。
１６．４．２　血中及び尿中代謝物
健康成人男性にピタバスタチンを投与したとき、血液中では未変化体及び主代謝物であるラクトン体が認められ、その他の代謝物としてはプロパン酸誘導体、８位水酸化体がわずかに認められた。尿中では未変化体、ラクトン体、デヒドロラクトン体、８位水酸化体及びこれらの抱合体がいずれもわずかに認められた。
１６．４．３　代謝酵素
ピタバスタチンは、ヒト肝ミクロゾームを用いた代謝試験においてわずかに代謝され、主にＣＹＰ２Ｃ９により８位水酸化体を生じた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．５　排泄
１６．５．１　排泄経路
ピタバスタチンの主たる排泄経路は糞中排泄であった（ラット、イヌ）。
１６．５．２　排泄率
健康成人男性各６例にピタバスタチンカルシウムとして２ｍｇ、４ｍｇを単回経口投与したとき、尿中排泄率は低く、未変化体で０．６％未満、ラクトン体で１．３％未満、合計でも２％未満であった。また、健康成人男性６例にピタバスタチンカルシウムとして４ｍｇを１日１回７日間反復経口投与した場合、未変化体及びラクトン体の尿中排泄量は初回から７回目の投与まで増加を示さず、投与終了とともに速やかに減少した。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
腎機能障害（血清クレアチニン基準値上限の１．５倍以上３倍以下）を有する高コレステロール血症患者６例と腎機能が正常な高コレステロール血症患者６例にピタバスタチンカルシウムとして２ｍｇを１日１回７日間反復経口投与したとき、腎機能障害患者の投与７日目の血漿中濃度は腎機能正常者に比しＣｍａｘで１．７倍、ＡＵＣで１．９倍を示した。
１６．６．２　肝機能障害患者
（１）肝硬変患者
外国人肝硬変患者１２例と外国人健康成人６例にピタバスタチンカルシウムとして２ｍｇを単回経口投与したとき、血漿中濃度は健康成人に比しＣｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ　ｇｒａｄｅ　Ａの患者ではＣｍａｘで１．３倍、ＡＵＣで１．６倍、Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ　ｇｒａｄｅ　Ｂの患者ではＣｍａｘで２．７倍、ＡＵＣで３．９倍を示した。［２．２、７．１、９．３．１参照］
（２）肝機能障害患者（脂肪肝）
肝機能障害患者（脂肪肝）６例と肝機能正常者６例に１日１回ピタバスタチンカルシウムとして２ｍｇを７日間反復経口投与したとき、薬物動態への影響は少なかった。［７．１参照］
１６．６．３　小児
小児家族性高コレステロール血症患者（男児）各７例にピタバスタチンカルシウムとして１ｍｇ又は２ｍｇを１日１回朝食前に５２週間反復経口投与した。８週時又は１２週時における投与１時間後の血漿中未変化体の濃度は次表のとおりであった。
表　小児家族性高コレステロール血症患者（男児）におけるピタバスタチンカルシウム１ｍｇ又は２ｍｇ投与１時間後の血漿中未変化体濃度
→図表を見る（PDF）

１６．６．４　高齢者
高齢者６例と非高齢者５例に１日１回ピタバスタチンカルシウムとして２ｍｇを５日間反復経口投与したとき、両群の薬物動態パラメータに差は認められなかった。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　臨床試験
（１）シクロスポリン
健康成人男性６例に１日１回ピタバスタチンカルシウムとして２ｍｇを６日間反復経口投与し、６日目の投与１時間前にシクロスポリン２ｍｇ／ｋｇを単回経口投与したとき、ピタバスタチンの血漿中濃度はＣｍａｘで６．６倍、ＡＵＣで４．６倍に上昇した。［２．３、１０．１参照］
（２）エリスロマイシン
外国人健康成人１８例に１日４回エリスロマイシン５００ｍｇを６日間反復経口投与し、４日目の朝にピタバスタチンとして４ｍｇを併用投与したとき、単独投与と比しピタバスタチンの血漿中濃度はＣｍａｘで３．６倍、ＡＵＣで２．８倍に上昇した。［１０．２参照］
（３）リファンピシン
外国人健康成人１８例に１日１回リファンピシン６００ｍｇを１５日間反復経口投与し、１１～１５日目に１日１回ピタバスタチンとして４ｍｇを併用投与したとき、単独投与と比しピタバスタチンの血漿中濃度はＣｍａｘで２．０倍、ＡＵＣで１．３倍に上昇した。［１０．２参照］
（４）フィブラート系薬剤
外国人健康成人２４例に１日１回ピタバスタチンカルシウムとして４ｍｇを６日間反復経口投与し、８日目からフェノフィブラート又はゲムフィブロジルを７日間併用投与したとき、ピタバスタチンの血漿中濃度（ＡＵＣ）はフェノフィブラートで１．２倍、ゲムフィブロジルで１．４倍に上昇した。［１０．２参照］
１６．７．２　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
ピタバスタチンはＣＹＰ分子種のモデル基質に対する阻害試験では、ＣＹＰ２Ｃ９の基質のトルブタミド、ＣＹＰ３Ａ４の基質のテストステロンの代謝に影響しなかった。また、ピタバスタチンの肝臓への取り込みに有機アニオントランスポーターＯＡＴＰ１Ｂ１（ＯＡＴＰ‐Ｃ／ＯＡＴＰ２）が関与しており、シクロスポリン、エリスロマイシン及びリファンピシンによって取り込みが阻害された。［１０．２参照］

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈効能共通〉
１７．１．１　国内総合臨床成績（成人）
高コレステロール血症患者（家族性高コレステロール血症患者を含む）を対象とした臨床試験（二重盲検比較試験を含む）で、ピタバスタチンカルシウムとして１日１回夕食後１～４ｍｇを８～１０４週間投与した８６２例の集計成績において、血清脂質改善効果が認められた。投与８週時の総コレステロール低下率は２８％、ＬＤＬ‐コレステロール低下率は４０％、トリグリセリド低下率は投与前１５０ｍｇ／ｄＬ以上の症例で２６％であった。高齢者における検討では、総コレステロール低下率は非高齢者との間に差は認められなかった。副作用は１９７／８８６例（２２．２％）に認められ、主な副作用はγ‐ＧＴＰ上昇４７例（５．３％）、ＣＫ上昇４１例（４．６％）、ＡＬＴ上昇３２例（３．６％）、ＡＳＴ上昇２８例（３．２％）等であった。
１７．１．２　国内長期投与試験（成人）
高コレステロール血症患者（家族性高コレステロール血症患者を含む）を対象に、ピタバスタチンカルシウムとして１日１回夕食後２ｍｇを８週間投与後、４週時の総コレステロール値を考慮し、３用量（１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ／日）に用量変更し、５２週まで継続投与した。有効性の集計対象３１０例において、総コレステロール及びＬＤＬ‐コレステロールは４週から有意な低下を示し、その後は－２７．２～－２９．１％及び－３８．８～－４０．９％の範囲で５２週まで持続的かつ安定した推移が認められた（一標本ｔ検定（０週との比較）ｐ＜０．００１）。副作用は６４／３１０例（２０．６％）に認められた。自他覚症状の副作用は２２例（７．１％）に認められ、主な症状は倦怠（感）３例（１．０％）、緊張亢進、筋（肉）痛、紅斑性発疹、末梢性浮腫各２例（０．６％）等であった。臨床検査値に関する副作用は５４例（１７．４％）に認められ、ＣＫ上昇１５例（４．８％）、γ‐ＧＴＰ上昇、血清ＡＳＴ上昇各９例（２．９％）等であった。
〈家族性高コレステロール血症〉
１７．１．３　国内長期投与試験（成人）
家族性高コレステロール血症患者に、ピタバスタチンカルシウムとして１日１回夕食後２ｍｇを８週間投与し、その後４ｍｇに増量して最長１０４週間投与した。有効性の集計対象３６例において、総コレステロール及びＬＤＬ‐コレステロールは４週から有意な低下を示し、その後は－３０．６～－３７．０％及び－３９．９～－４９．５％の範囲で持続的かつ安定した推移が認められた（一標本ｔ検定（０週との比較）ｐ＜０．００１）。副作用は４／３６例（１１．１％）に認められた。自他覚症状の副作用は２例（５．６％）に認められ、症状は知覚減退（手指のしびれ（感））、腹痛（胃部不快感）各１例（２．８％）であった。臨床検査値に関する副作用は２例（５．６％）に認められ、いずれもテストステロン減少であった。
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相試験（小児）
１０～１５歳の家族性高コレステロール血症患者（男児）を対象に、ピタバスタチンカルシウムとして１日１回朝食前１ｍｇ又は２ｍｇを５２週間投与した。有効性の解析対象各群７例において、ＬＤＬ‐コレステロールのベースラインを共変量とした投与８週時及び１２週時の繰り返し測定型共分散分析の結果、ＬＤＬ‐コレステロール変化率の最小二乗平均［９５％信頼区間］は、１ｍｇ群では－２７．２５８［－３４．００３、－２０．５１３］％、２ｍｇ群では－３４．２７３［－４１．０１８、－２７．５２８］％と有意なＬＤＬ‐コレステロール低下効果を示し（ｐ＜０．００１）、その効果は５２週まで維持された。副作用は、いずれの投与群でも認められなかった。
１７．２　製造販売後調査等
〈家族性高コレステロール血症〉
１７．２．１　特定使用成績調査（小児）
１０～１４歳の家族性高コレステロール血症患者を対象に、最長３年間投与の特定使用成績調査（全例調査）を実施した。女児４５例を含む計９４例において、投与前から最終観察時までのＬＤＬ‐コレステロール変化率の平均値±標準偏差は－２３．２±２１．６％と有意なＬＤＬ‐コレステロール低下効果を示し（一標本ｔ検定ｐ＜０．００１）、その効果に性差は認められなかった。副作用は７／９９例（７．１％）に認められ、主な副作用は頭痛、肝障害、ＣＫ上昇各２例（２．０％）等であった。

１８．１　作用機序
ピタバスタチンは、コレステロール生合成の律速酵素であるＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素を拮抗的に阻害することにより、肝臓でのコレステロール合成を阻害する。その結果、肝臓のＬＤＬ受容体の発現が促進し、血液中から肝臓へのＬＤＬの取り込み促進により血漿総コレステロールが低下する。また、肝臓での持続的なコレステロール合成阻害により血液中へのＶＬＤＬ分泌が減少し、血漿トリグリセリドが低下する。
１８．１．１　ＬＤＬ受容体発現促進作用
ピタバスタチンは、ヒト肝癌由来細胞（ＨｅｐＧ２細胞）においてＬＤＬ受容体ｍＲＮＡの発現を促進し、ＬＤＬの結合量、取り込み量、アポＢ分解量が増加した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。また、経口投与により用量依存的にＬＤＬ受容体の発現を促進した（モルモット）。
１８．１．２　ＶＬＤＬ分泌低下作用
ピタバスタチンの経口投与により、ＶＬＤＬ‐トリグリセリドの分泌は有意に低下した（モルモット）。
１８．２　ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害作用
ピタバスタチンは、ラット肝ミクロゾームを用いた試験において、ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素を拮抗的に阻害し、阻害作用のＩＣ５０値は６．８ｎＭであった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　コレステロール合成阻害作用
ピタバスタチンは、ＨｅｐＧ２細胞を用いた試験において、コレステロール合成を濃度依存的に阻害した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。また、経口投与した場合のコレステロール合成阻害作用は肝臓に選択的であった（ラット）。
１８．４　血漿脂質低下作用
ピタバスタチンの経口投与により、血漿総コレステロール、血漿トリグリセリドは有意に低下した（モルモット、イヌ）。
１８．５　脂質蓄積及び内膜肥厚抑制作用
ピタバスタチンは、酸化ＬＤＬを負荷したマクロファージ（マウス単球由来株細胞）においてコレステロールエステルの蓄積を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。また、経口投与により頚動脈擦過モデルにおける内膜肥厚を有意に抑制した（ウサギ）。

一包可：条件付可

分割：条件付可

粉砕：条件付可

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興和ＡＧファーマ

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