エヴキーザ点滴静注液３４５ｍｇ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

ホモ接合体家族性高コレステロール血症。
（効能又は効果に関連する注意）
ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤で効果不十分又は忍容性が不良な場合に本剤投与の要否を検討すること。

用法・用量

通常、エビナクマブ（遺伝子組換え）として１５ｍｇ／ｋｇを４週に１回、６０分以上かけて点滴静注する。
（用法及び用量に関連する注意）
ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤等による治療が適さない場合を除き、他の脂質低下療法と併用すること。

生殖能を有する者

投与中は血中脂質値を定期的に検査し、本剤に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後少なくとも５ヵ月間は、適切な避妊法を用いるように指導すること〔９．５妊婦の項、１５．２参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（４．８％）：アナフィラキシー、注入部位そう痒感を含むｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあるので、異常が認められた場合には、注入速度の減速、投与の中断又は中止し、適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症および寄生虫症：（１～１０％未満）上咽頭炎。
２）．　神経系障害：（頻度不明）浮動性めまい。
３）．　呼吸器、胸郭および縦隔障害：（頻度不明）鼻漏。
４）．　胃腸障害：（頻度不明）悪心、腹痛、便秘。
５）．　筋骨格系および結合組織障害：（頻度不明）背部痛。
６）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（頻度不明）インフルエンザ様疾患。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ウサギを用いた生殖発生毒性試験において胎仔奇形が認められており、母動物血中脂質濃度減少に起因した影響と考えられている（なお、妊娠中のウサギでは本剤の薬理作用に対して感受性が高く、当該所見のヒトへの外挿性は低いと考えられる）、ヒトＩｇＧは胎盤を通過することが知られている）〔９．４生殖能を有する者の項、１５．２参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁中への移行は不明であるが、ヒトＩｇＧは乳汁中に移行することが知られている）。

小児等

新生児、乳児、５歳未満の幼児又は体重１５ｋｇ未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．２参照〕。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　無菌操作により本剤のバイアルから必要量を抜き取り、生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液の点滴バッグ内に注入し、点滴バッグを静かに転倒混和し最終濃度を０．５～２０ｍｇ／ｍＬとする（点滴バッグは振とうしない）。
１４．１．２．　調製後は速やかに使用する（希釈液を保存する場合、冷蔵（２～８℃）では調製から２４時間以内、室温（最高２５℃）では調製から６時間以内に投与を完了し、希釈液を冷蔵保存した場合は、室温に戻してから投与する）。希釈液を凍結させないこと。
１４．１．３．　本剤のバイアルは１回使い切りであり、保存剤を含まない。開封後は速やかに希釈し、残液は廃棄すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　投与前に濁りや変色、不溶性微粒子がないことを目視により確認し、濁り、変色又は不溶性微粒子が認められる場合は使用しないこと。
１４．２．２．　本剤は、無菌のインラインフィルター又はアドオン式の０．２～５ミクロンのフィルターを含む点滴ラインを使用して点滴静注するものとし、ＩＶプッシュ法又は急速静注で投与しないこと。
１４．２．３．　本剤と他の薬剤＜生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液を除く＞を混合しないこと、また、同じ点滴ラインを用いて他の薬剤と同時に投与しないこと。
２０．１．　凍結を避け、２～８℃で保存すること。
２０．２．　外箱開封後は遮光して保存すること。
２０．３．　激しく振とうしないこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１２歳以上のホモ接合体家族性高コレステロール血症（以下、「ＨｏＦＨ」）患者を対象とした国際共同第３相長期投与試験において、１．７％（２／１１６例）に本剤に対する抗薬物抗体が認められた。５歳以上１１歳以下のＨｏＦＨ患者を対象とした海外第１ｂ／３相試験において、５％（１／２０例）に本剤に対する抗薬物抗体が認められた。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報妊娠ウサギに妊娠７日目から１９日目まで本剤を１、５、１０、３０ｍｇ／ｋｇの用量で３日に１回皮下投与した（すべての用量で流産・血中脂質濃度減少等の母動物毒性が認められ、胚胎仔生存率低下・胎仔外表奇形及び胎仔軟組織奇形等の胎仔の所見は最低用量（１ｍｇ／ｋｇ）を除くすべての用量で認められた）。ウサギに本剤１ｍｇ／ｋｇを投与した曝露量の平均は、ヒトでの最高推奨用量である本剤１５ｍｇ／ｋｇを４週に１回投与した場合の２．０×１０－５倍であった。脂質プロファイルはウサギとヒトで大幅に異なる（特に妊娠期間中）ため、これらの結果の臨床的関連性は不明である〔９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
ＴＧ高値（１５０ｍｇ／ｄＬ以上４５０ｍｇ／ｄＬ以下）及び／又はＬＤＬ‐Ｃ高値（１００ｍｇ／ｄＬ以上）の成人に本剤５～２０ｍｇ／ｋｇ注）を単回静脈内投与（投与時間は６０分）したときの本剤の薬物動態パラメータ及び血清中濃度推移は次表及び添付文書の図のとおりであった（外国人データ）。また、母集団薬物動態解析により、成人ＨｏＦＨ患者に本剤１５ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与（投与時間は６０分）したときのＣｍａｘの推定値は４５３±９６．７ｍｇ／Ｌ（平均値±標準偏差）であった。
注）本剤の承認用量は１５ｍｇ／ｋｇである。
表１　本剤を単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）


１６．１．２　反復投与
母集団薬物動態解析により、成人ＨｏＦＨ患者に本剤１５ｍｇ／ｋｇを４週間に１回反復静脈内投与（投与時間は６０分）したときの薬物動態パラメータは次表のとおりであった。定常状態には４回の投与後に到達し、定常状態におけるＣｍａｘは初回投与時の約２倍であった。
表２　本剤を反復静脈内投与したときの定常状態における薬物動態パラメータの推定値
→図表を見る（PDF）

１６．３　分布
母集団薬物動態解析により推定した定常状態の分布容積は成人患者で約４．７Ｌであり、本剤は主に血管系に分布すると考えられる。
１６．４　代謝
本剤はヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体であり、内因性ＩｇＧと同様に、異化経路を介してペプチド及びアミノ酸に分解されると考えられる。
１６．５　排泄
本剤は線形及び非線形経路の双方により消失する。高濃度では、本剤は主に非飽和性の異化経路を介して消失し、低濃度では主に標的（ＡＮＧＰＴＬ３）との非線形の飽和性結合を介して消失する。母集団薬物動態解析により、本剤１５ｍｇ／ｋｇを４週に１回反復静脈内投与し、定常状態に到達した後、最終投与時から本剤の濃度が検出下限（７８ｎｇ／ｍＬ）未満に低下するまでの平均期間は約２１週間と推測された。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害
軽度（ｅＧＦＲ６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上～９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満）及び中等度（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上～６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満）の腎機能障害患者と腎機能が正常な被験者との間で、本剤１５ｍｇ／ｋｇを４週に１回反復静脈内投与したときの定常状態におけるトラフ濃度は同等であった（外国人データ）。
１６．６．２　小児
母集団薬物動態解析及び母集団薬物動態／薬力学解析の結果、１２歳以上１７歳以下のＨｏＦＨ患者（１４例）に本剤１５ｍｇ／ｋｇを４週に１回反復静脈内投与したときの定常状態におけるトラフ濃度及びベースラインからのＬＤＬ‐Ｃの低下の程度は成人ＨｏＦＨ患者と大きく異ならないと推定された。また、５歳以上１１歳以下のＨｏＦＨ患者（２０例）に本剤１５ｍｇ／ｋｇを４週に１回反復静脈内投与したときの定常状態におけるトラフ濃度は成人ＨｏＦＨ患者よりも低いと推定されたが、ベースラインからのＬＤＬ‐Ｃの低下の程度は成人ＨｏＦＨ患者よりも大きいと推定された。
生後６ヵ月以上５歳未満のＨｏＦＨ患者に本剤１５ｍｇ／ｋｇを４週に１回反復静脈内投与したときの曝露量及び薬力学的作用を、５歳以上のＨｏＦＨ患者の臨床データを用いて構築した母集団薬物動態解析及び母集団薬物動態／薬力学解析により推定した。その結果、生後６ヵ月以上５歳未満のＨｏＦＨ患者の定常状態における曝露量は、概ね５歳以上のＨｏＦＨ患者で観察された範囲内であり、ベースラインからのＬＤＬ‐Ｃの低下の程度は、５歳以上のＨｏＦＨ患者と大きく異ならないと推定された。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（Ｒ１５００‐ＣＬ‐１６２９試験）
最大耐用量注１）の脂質低下療法を受けている１２歳以上のＨｏＦＨ患者注２）６５例（日本人１０例を含む）を対象に、無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。本試験は、２４週間の二重盲検投与期間と２４週間の非盲検投与期間で構成された。二重盲検投与期間では、本剤１５ｍｇ／ｋｇ又はプラセボを４週に１回静脈内投与した。
有効性について、主要評価項目とされた投与２４週後のＬＤＬ‐Ｃのベースラインからの変化率は次表のとおりであった。
注１）忍容性が認められ、継続投与可能最大用量。
注２）以下を満たす患者。
・スクリーニング時のＬＤＬ‐Ｃが７０ｍｇ／ｄＬ以上
・最大耐用量注１）の脂質低下療法（ＬＤＬアフェレシスを含む）を受けている
・スクリーニングの３ヵ月以上前からＬＤＬアフェレシスを受けていて、８週間以上前からＬＤＬアフェレシス（血漿交換は除く）の実施頻度が安定している、又は４８週間後まで安定して実施できることが予想できる
表３　投与２４週後のＬＤＬ‐Ｃのベースラインからの変化率（ＩＴＴ集団）
→図表を見る（PDF）

二重盲検投与期間終了後、非盲検投与期間に移行した６４例に、本剤１５ｍｇ／ｋｇを４週に１回、静脈内投与した。二重盲検投与期間の投与４８週後までのベースラインからのＬＤＬ‐Ｃの変化率の推移は添付文書の図のとおりであった。

ＬＤＬＲの遺伝子型が本剤の有効性に及ぼす影響を検討した結果は、次表のとおりであった。
表４　ＬＤＬＲ遺伝子変異型別の投与２４週後のＬＤＬ‐Ｃのベースラインからの変化率（ＩＴＴ集団）
→図表を見る（PDF）

二重盲検投与期間における有害事象の発現割合は、本剤群で６５．９％（２９／４４例）、プラセボ群で８１．０％（１７／２１例）であった。本剤群の５％以上に報告され、プラセボ群と比較して高い頻度で発現した有害事象は、インフルエンザ様疾患１１．４％（５／４４例）、鼻漏６．８％（３／４４例）であった。
非盲検投与期間における有害事象の発現割合は、全体で７３．４％（４７／６４例）、二重盲検投与期間の本剤群からの移行例で７９．５％（３５／４４例）、二重盲検投与期間のプラセボ群からの移行例で６０．０％（１２／２０例）であった。主な有害事象の発現割合は、上咽頭炎及び頭痛でそれぞれ９．４％（６／６４例）、二重盲検投与期間の本剤群からの移行例でそれぞれ１１．４％（５／４４例）、二重盲検投与期間のプラセボ群からの移行例でそれぞれ５．０％（１／２０例）であった。
１７．１．２　海外第Ｉｂ／ＩＩＩ相試験（Ｒ１５００‐ＣＬ‐１７１００試験）
５歳以上１１歳以下のＨｏＦＨ患者を対象に、非盲検非対照試験を実施した。本試験はパートＡ～Ｃで構成され、パートＡ又はＢを完了した患者はパートＣに移行することが可能とされた。パートＡ（６例）は本剤１５ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与、パートＢ（１４例）は本剤１５ｍｇ／ｋｇを４週に１回２４週間静脈内投与、パートＣ（２０例：パートＡからの移行例６例、パートＢからの移行例１４例）は本剤１５ｍｇ／ｋｇを４週に１回４８週間静脈内投与した。
有効性について、パートＢの主要評価項目とされた投与２４週後のＬＤＬ‐Ｃのベースラインからの変化率は、次表のとおりであった。
表５　投与２４週後のＬＤＬ‐Ｃのベースラインからの変化率（ＩＴＴ集団）
→図表を見る（PDF）

安全性について、パートＢ及びＣの併合解析における有害事象の発現割合は、９５．０％（１９／２０例）であった。主な有害事象は、ＣＯＶＩＤ‐１９　７５．０％（１５／２０例）、発熱２５．０％（５／２０例）であった。

１８．１　作用機序
ＡＮＧＰＴＬ３は主に肝臓に発現するアンジオポエチン様タンパク質ファミリーの１つであり、リポタンパクリパーゼ及び内皮リパーゼを阻害することにより脂質代謝の調節に重要な役割を果たす。ヒトを対象とした遺伝子研究において、ＡＮＧＰＴＬ３に機能喪失変異のある者は、これらの変異がない者と比較してＬＤＬ‐Ｃ、ＨＤＬ‐Ｃ及びＴＧの値が低く、冠動脈疾患のリスクが低いことが報告されている。本剤は、ＡＮＧＰＴＬ３に特異的に結合して阻害する遺伝子組換えヒトモノクローナル抗体であり、ＡＮＧＰＴＬ３の阻害によりリポタンパクリパーゼ及び内皮リパーゼを活性化し、ＬＤＬ形成の上流に位置する超低比重リポタンパクのクリアランスを促進することにより、ＬＤＬ受容体の有無と関係なくＬＤＬ‐Ｃ値を低下させる。
１８．２　血中脂質低下作用
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、エビナクマブは、組換え型ヒトＡＮＧＰＴＬ３に選択的に結合し（平衡解離定数（Ｋｄ値）は０．３～１．３ｎ　ｍｏｌ／Ｌ）、ＡＮＧＰＴＬ３により阻害されたリポタンパクリパーゼ及び内皮リパーゼの酵素活性を上昇させた。Ｌｄｌｒ－／－マウスにおいて、エビナクマブの単回投与による血清中ＬＤＬ‐Ｃ濃度の低下が認められた。

製造販売会社

ＵｌｔｒａｇｅｎｙｘＪａｐａｎ

販売会社