アデムパス錠１．０ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．３．　重度肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）のある患者〔９．３．１参照〕。
２．４．　重度腎機能障害（クレアチニン・クリアランス１５ｍＬ／ｍｉｎ未満）のある又は透析中の患者〔９．２．１、１６．６．２参照〕。
２．５．　硝酸剤投与中又は一酸化窒素＜ＮＯ＞供与剤投与中（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、ニコランジル等）の患者〔１０．１、１６．７．１参照〕。
２．６．　ホスホジエステラーゼ＜ＰＤＥ＞５阻害剤投与中の患者〔１０．１、１６．７．２参照〕。
２．７．　可溶性グアニル酸シクラーゼ＜ｓＧＣ＞刺激薬投与中（ベルイシグアト）の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

１）．　外科的治療不適応の慢性血栓塞栓性肺高血圧症又は外科的治療後に残存した慢性血栓塞栓性肺高血圧症・外科的治療後に再発した慢性血栓塞栓性肺高血圧症。
２）．　肺動脈性肺高血圧症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈効能共通〉本剤の使用にあたっては、最新の慢性血栓塞栓性肺高血圧症又は肺動脈性肺高血圧症に対する治療ガイドラインを参考に投与の要否を検討すること。
５．２．　〈肺動脈性肺高血圧症〉肺動脈性肺高血圧症のＷＨＯ機能分類クラス４における有効性及び安全性は確立していない。

用法・用量

用量調節期
通常、成人にはリオシグアトとして１回１．０ｍｇ１日３回経口投与から開始する。２週間継続して収縮期血圧が９５ｍｍＨｇ以上で低血圧症状を示さない場合には、２週間間隔で１回用量を０．５ｍｇずつ増量するが、最高用量は１回２．５ｍｇ１日３回までとする。収縮期血圧が９５ｍｍＨｇ未満でも低血圧症状を示さない場合は、現行の用量を維持するが、低血圧症状を示す場合には、１回用量を０．５ｍｇずつ減量する。
用量維持期
用量調節期に決定した用量を維持する。用量維持期においても、最高用量は１回２．５ｍｇ１日３回までとし、低血圧症状を示すなど、忍容性がない場合には、１回用量を０．５ｍｇずつ減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　患者の状態に応じて１回１．０ｍｇ１日３回より低用量からの開始も考慮すること〔９．１．２、９．２．２、９．３．２、９．８高齢者の項、１０．２参照〕。
７．２．　投与間隔は約６～８時間間隔とすることが望ましい（ただし、１回の服用を忘れた場合には、次回の服用時刻に１回用量を服用させる）。
７．３．　３日間以上投与が中断した場合、再開時には、開始時の用量を考慮し、「６．用法及び用量」に従い用量調節を行う。

生殖能を有する者

８．１．　本剤の投与により肺水腫の徴候がみられた場合には、肺静脈閉塞性疾患との関連性を疑い、投与を中止すること〔９．１．３参照〕。
８．２．　本剤は血管を拡張して血圧を低下させる作用を有しているので、本剤の投与に際しては、血管拡張作用により患者が有害な影響を受ける状態（降圧剤投与中、安静時低血圧、血液量減少、重度の左室流出路閉塞、自律神経機能障害等）にあるかどうかを十分検討すること。
８．３．　臨床試験において、めまい等が認められているので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
８．４．　特発性間質性肺炎に伴う症候性肺高血圧症を対象とした国際共同試験において、本剤投与群ではプラセボ投与群と比較して重篤な有害事象及び死亡が多く認められた。
間質性肺病変を伴う肺動脈性肺高血圧症の患者に本剤を投与する場合は、間質性肺疾患の治療に精通した専門医に相談するなど、本剤投与によるリスクとベネフィットを考慮した上で、投与の可否を慎重に検討すること〔１５．１参照〕。
９．１．１．　抗凝固療法中の患者：気道出血が起こる可能性が高くなるため、喀血が起こりやすく、重篤で致死的な喀血の危険性が高まる可能性があるので、患者ごとに本剤投与のリスク・ベネフィットを定期的に評価すること〔１１．１参照〕。
９．１．２．　投与前の収縮期血圧が９５ｍｍＨｇ未満の患者：過度の血圧低下が起こるおそれがあるので、本剤の投与に際しては、患者における治療上のリスク・ベネフィットを考慮して慎重に判断すること（国際共同第３相試験では除外されている）〔７．１参照〕。
９．１．３．　肺静脈閉塞性疾患の患者：本剤を投与しないことが望ましい（心血管系の状態を著しく悪化させるおそれがある）〔８．１参照〕。
９．１．４．　喫煙者：禁煙させることが望ましい（非喫煙者に比べて本剤の血漿中濃度が低下する）〔１６．６．１参照〕。
９．２．１．　重度腎機能障害患者又は透析中の患者：クレアチニン・クリアランス１５ｍＬ／ｍｉｎ未満の患者又は透析中の患者には投与しないこと（血中濃度が著しく上昇するおそれがあり、国際共同第３相試験では除外されている）〔２．４、１６．６．２参照〕。
９．２．２．　軽度腎機能障害又は中等度腎機能障害患者：１回０．５ｍｇ１日３回からの開始も考慮すること（クレアチニン・クリアランス１５～８０ｍＬ／ｍｉｎ未満の患者では血中濃度が上昇する）〔７．１、１６．６．２参照〕。
９．３．１．　重度肝機能障害患者：Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃの患者には投与しないこと（血中濃度が著しく上昇するおそれがあり、国際共同第３相試験では除外されている）〔２．３参照〕。
９．３．２．　軽度又は中等度の肝機能障害患者：Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ又はＢの患者では血中濃度が上昇する〔７．１、１６．６．３参照〕。
妊娠する可能性のある女性に次について説明及び指導し、必要に応じて妊娠検査を行い、妊娠していないことを確認すること〔９．５妊婦の項参照〕。
・　妊娠する可能性のある女性には、妊娠中に本剤を服用した場合に胎児に影響を及ぼす危険性について指導すること。
・　妊娠する可能性のある女性には、本剤の服用開始後は確実な避妊法を用いることについて指導すること。
・　妊娠する可能性のある女性には、妊娠した場合若しくはその疑いがある場合には、直ちに医師に連絡することについて指導すること。

相互作用

本剤は、主にＣＹＰ１Ａ１で代謝され、一部はＣＹＰ３Ａにより代謝される。本剤はＰ－糖タンパク／乳癌耐性タンパク（Ｐ－ｇｐ／ＢＣＲＰ）の基質である。また、本剤及び主代謝物Ｍ－１はＣＹＰ１Ａ１阻害作用がある。
１０．１．　併用禁忌：１）．　硝酸剤及びＮＯ供与剤（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、ニコランジル等）〔２．５、１６．７．１参照〕［本剤単回投与後にニトログリセリンを舌下投与したときに、プラセボ投与に比べて有意な収縮期血圧の低下が認められている（細胞内ｃＧＭＰ濃度が増加し、降圧作用を増強する）］。
２）．　ＰＤＥ５阻害剤（シルデナフィルクエン酸塩＜バイアグラ、レバチオ＞、タダラフィル＜シアリス、アドシルカ、ザルティア＞、バルデナフィル塩酸塩水和物）〔２．６、１６．７．２参照〕［症候性低血圧を起こすことがある（細胞内ｃＧＭＰ濃度が増加し、全身血圧に相加的な影響を及ぼすおそれがある）］。
３）．　可溶性グアニル酸シクラーゼ＜ｓＧＣ＞刺激薬（ベルイシグアト＜ベリキューボ＞）〔２．７参照〕［症候性低血圧を起こすおそれがある（細胞内ｃＧＭＰ濃度が増加し、降圧作用を増強するおそれがある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ１Ａ１阻害剤（エルロチニブ、ゲフィチニブ）〔７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、強いＣＹＰ１Ａ１阻害薬との併用には注意すること（ＣＹＰ１Ａ１阻害により本剤のクリアランスが低下する）］。
２）．　リトナビル含有製剤、アタザナビル、リルピビリン含有製剤、コビシスタット含有製剤、アバカビル含有製剤、ダルナビル含有製剤、ホスアンプレナビル〔７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、これらの薬剤を投与中の患者に本剤の投与を開始する場合は、１回０．５ｍｇ１日３回からの開始も考慮し、本剤を投与中にこれらの薬剤を開始する場合は、本剤の減量を考慮すること（これら薬剤のＣＹＰ１Ａ１及び／又はＣＹＰ３Ａ阻害により本剤のクリアランスが低下する）］。
３）．　イトラコナゾール、ボリコナゾール〔７．１、１６．７．３参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、これらの薬剤を投与中の患者に本剤の投与を開始する場合は、１回０．５ｍｇ１日３回からの開始も考慮し、本剤を投与中にこれらの薬剤を開始する場合は、本剤の減量を考慮すること（これら薬剤のＣＹＰ１Ａ１及び／又はＣＹＰ３Ａ阻害により本剤のクリアランスが低下する）］。
４）．　ＣＹＰ１Ａ１で代謝される薬剤（イストラデフィリン、グラニセトロン、エルロチニブ）［これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある（本剤及びＭ－１のＣＹＰ１Ａ１阻害によりこれら薬剤のクリアランスが低下する）］。
５）．　シクロスポリン〔７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、強いＰ－ｇｐ／ＢＣＲＰ阻害薬との併用には注意すること（Ｐ－ｇｐ／ＢＣＲＰ阻害により本剤のクリアランスが低下する）］。
６）．　制酸剤＜服用＞（水酸化アルミニウム／水酸化マグネシウム合剤＜服用＞等）〔１６．７．４参照〕［水酸化アルミニウム／水酸化マグネシウム合剤との併用により本剤のＡＵＣが３４％減少しＣｍａｘは５６％低下したため、制酸剤は本剤投与後１時間以上経過してから服用させること（消化管内ｐＨの上昇により本剤のバイオアベイラビリティが低下する）］。
７）．　ＣＹＰ３Ａ阻害剤（クラリスロマイシン、エリスロマイシン等）〔７．１、１６．７．７参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、強いＣＹＰ３Ａ阻害薬との併用には注意すること（ＣＹＰ３Ａ阻害により本剤のクリアランスが低下する）］。
８）．　ボセンタン〔１６．７．５参照〕［ボセンタンを併用した肺動脈性肺高血圧症患者において、本剤のＡＵＣが２７％減少した（ＣＹＰ３Ａの誘導により本剤のクリアランスが上昇する）］。
９）．　ＣＹＰ３Ａ誘導薬（フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）等）［強いＣＹＰ３Ａ誘導薬との併用により本剤の血中濃度が低下する可能性がある（ＣＹＰ３Ａ誘導により本剤のクリアランスが上昇する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　喀血（０．２％）、肺出血（頻度不明）〔９．１．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（１０％以上）頭痛、浮動性めまい。
２）．　感覚器：（１～１０％未満）鼻閉、（１％未満）鼻出血。
３）．　消化器：（１０％以上）消化不良、（１～１０％未満）悪心、胃痛・腹部痛、下痢、嘔吐、胃食道逆流、便秘、嚥下障害、胃炎、腹部膨満、（頻度不明）胃腸炎。
４）．　循環器：（１～１０％未満）低血圧、動悸、潮紅、失神。
５）．　呼吸器：（１～１０％未満）呼吸困難。
６）．　血液：（１～１０％未満）貧血。
７）．　その他：（１～１０％未満）末梢性浮腫、疲労、顔面浮腫。

高齢者

血中濃度の上昇が認められている〔７．１、１６．６．４参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験において、ラットで心室中隔欠損、骨化遅延（胸骨分節骨化遅延）及び全胚吸収がヒトの８．１倍の全身曝露量で発現することが報告されており、また、ウサギで流産及び全胚吸収がそれぞれヒトの３．８倍及び１２．６倍の全身曝露量で発現することが報告されている）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット、経口投与）で乳汁中に投与量の２．２％が移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報適応外であるが特発性間質性肺炎に伴う症候性肺高血圧症患者１４７例を対象とした国際共同プラセボ対照比較試験において、プラセボ投与群に比較して本剤投与群では重篤な有害事象及び死亡が多く認められ、試験が早期に中止された。主要投与期（二重盲検下）では、重篤な有害事象は本剤投与群で７３例中２７例（３７．０％）、プラセボ投与群で７４例中１７例（２３．０％）、死亡は本剤投与群で７３例中８例（１１．０％）、プラセボ投与群で７４例中３例（４．１％）認められた。長期継続投与期（二重盲検期及び非盲検期）では、重篤な有害事象は本剤投与継続群で３２例中１２例（３７．５％）、プラセボから本剤への切替え群で３８例中２１例（５５．３％）、死亡は本剤投与継続群で３２例中１例（３．１％）、プラセボから本剤への切替え群で３８例中８例（２１．１％）認められた〔８．４参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人健康成人男性２７例に本剤０．５、１．０及び２．５ｍｇを空腹時単回経口投与したとき、本剤は速やかに吸収され、血漿中リオシグアト濃度は投与１～１．５時間後にピークに達し、Ｃｍａｘ及びＡＵＣは用量に応じて増加した。

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１６．１．２　反復投与
日本人健康成人男性１５例に本剤１．０及び１．５ｍｇを１日３回７日間反復投与したとき、血漿中リオシグアト濃度は、投与開始７日後までに定常状態に達した。定常状態におけるＣｍａｘは初回投与に比べて１．１８～１．２５倍増加したが、ＡＵＣはほとんど変動しなかった。

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１６．１．３　母集団薬物動態解析
母集団薬物動態の結果、国際共同第ＩＩＩ相試験に組み入れられた慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者及び肺動脈性肺高血圧症患者における定常状態のＡＵＣは、健康成人の約３倍と推定された。
１６．２　吸収
１６．２．１　バイオアベイラビリティ
本剤の絶対的バイオアベイラビリティは９４％であった（外国人データ）。
１６．２．２　食事の影響
健康成人男性２３例に本剤２．５ｍｇを高脂肪食・高カロリー食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時と比較して、本剤のＣｍａｘはおよそ３５％低下したが、ＡＵＣは低下しなかった（外国人データ）。
１６．３　分布
本剤の定常状態での分布容積は３０Ｌである。本剤の血漿タンパク結合率は約９５％であり、主に血清アルブミン及びα１‐酸性糖タンパクと結合した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
本剤は、主にＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ２Ｊ２及びＣＹＰ３Ａによって脱メチル化され、主代謝物Ｍ‐１が生成される（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。その後、薬理活性のないＮ‐グルクロン酸抱合体に代謝される。肝臓及び肺において主代謝物の生成に関わるＣＹＰ１Ａ１は、タバコの煙等に含まれる多環芳香族炭化水素によって誘導されることが報告されている。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　喫煙者
喫煙者では本剤の血漿中濃度が５０～６０％低下する。喫煙によって、本剤の代謝酵素であるＣＹＰ１Ａ１が誘導されるためと考えられる（外国人データ）。［９．１．４参照］
１６．６．２　腎機能障害患者
軽度の腎機能障害（クレアチニン・クリアランス５０～８０ｍＬ／ｍｉｎ未満）、中等度の腎機能障害（クレアチニン・クリアランス３０～５０ｍＬ／ｍｉｎ未満）、重度の腎機能障害（クレアチニン・クリアランス３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）の非喫煙者では、本剤のＡＵＣは健康成人と比べてそれぞれ９８％、１２８％、７２％増加した（外国人データ）。［２．４、９．２．１、９．２．２参照］
１６．６．３　肝機能障害患者
軽度の肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ）及び中等度の肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ）の非喫煙者では、本剤のＡＵＣは健康成人と比べてそれぞれ７２％及び６２％増加した（外国人データ）。［９．３．２参照］
１６．６．４　高齢者
高齢者（６５歳以上）では、全身及び腎クリアランスの低下により、若年者よりもＡＵＣが約４０％高かった（外国人データ）。［９．８参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ニトログリセリン
健康成人６例を対象としたプラセボ対照二重盲検クロスオーバー試験により本剤２．５ｍｇ又はプラセボ投与８及び２４時間後の各時点でニトログリセリン０．４ｍｇを舌下投与したときの薬力学的相互作用を検討した。相加的な血管拡張作用がみられ、本剤投与８時間後のニトログリセリン舌下投与時でも、プラセボ投与よりも有意な収縮期血圧の低下が認められた（外国人データ）。［２．５、１０．１参照］
１６．７．２　シルデナフィルクエン酸塩
シルデナフィルクエン酸塩２０ｍｇ１日３回投与により安定している肺動脈性肺高血圧症患者７例を対象として、本剤０．５ｍｇをシルデナフィルクエン酸塩２０ｍｇ投与３時間後、さらに１．０ｍｇを２時間後に単回投与したときの肺及び全身血行動態に及ぼす影響を検討した。本剤をシルデナフィルクエン酸塩に上乗せ投与したところ、血行動態に相加的な影響が認められた（外国人データ）。［２．６、１０．１参照］
１６．７．３　ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）
健康成人１６例を対象としたクロスオーバー試験により本剤０．５ｍｇを単独又はケトコナゾール４００ｍｇを１日１回４日間投与後に併用して食後単回投与した。ケトコナゾール併用により本剤のＣｍａｘが４６％上昇し、ＡＵＣが約１５０％増加した。なお、代謝物Ｍ‐１のＣｍａｘは４９％低下し、ＡＵＣは２４％減少した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　制酸剤
健康成人１２例を対象としたクロスオーバー試験により本剤２．５ｍｇを単独又は水酸化アルミニウムゲル／水酸化マグネシウム合剤１０ｍＬと併用して、それぞれ空腹時単回投与した。制酸剤との併用により本剤のＣｍａｘが５６％低下し、ＡＵＣは３４％減少した。なお、消失半減期が５．９時間から８．６時間に延長した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．５　ボセンタン
肺動脈性肺高血圧症患者における母集団薬物動態解析の結果では、ボセンタンを非併用の患者に比べ併用した患者では、本剤の定常状態におけるＡＵＣが２７％低かった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．６　オメプラゾール
健康成人１２例を対象としたクロスオーバー試験により本剤２．５ｍｇを単独で又はオメプラゾール４０ｍｇを１日１回４日間投与後に空腹時単回投与した。オメプラゾール併用による本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣの低下はそれぞれ３５％及び２６％であった（外国人データ）。
１６．７．７　クラリスロマイシン
健康成人１４例を対象としたクロスオーバー試験により本剤１．０ｍｇを単独又はクラリスロマイシン５００ｍｇを１日２回４日間投与後に併用して食後単回投与した。クラリスロマイシン併用により本剤のＣｍａｘが４％上昇し、ＡＵＣが４１％増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．８　その他の薬剤
アセチルサリチル酸、ミダゾラム、ワルファリンの併用において、臨床的に意味のある相互作用はみられなかった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈慢性血栓塞栓性肺高血圧症〉
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験
肺動脈血栓内膜摘除術不適応又は本手術後に残存・再発した慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者２６１例（日本人１６例を含む）を対象とした比較試験において、本剤（用量調節法：被験者の血圧、忍容性等に応じて１．０～２．５ｍｇを１日３回８週間投与し、８週時点の用量をさらに８週間投与）又はプラセボを１６週間投与した。その結果、有効性主要評価項目である６分間歩行距離のベースラインからの変化は、プラセボ投与群と比べ本剤投与群において有意に大きかった（ｐ＜０．０００１、層別Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）。さらに、副次的評価項目［肺血管抵抗、ヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体Ｎ端フラグメント（ＮＴ‐ｐｒｏＢＮＰ）、ＷＨＯ機能分類］においても、本剤投与群ではプラセボ投与群に比べて有意な改善効果を示し、６分間歩行距離と一貫した結果であった。
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日本人部分集団は少数例（本剤投与群：１１例、プラセボ投与群：５例）であり、ばらつきが大きく、主要評価項目である６分間歩行距離のベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）は、本剤投与群で３１．９±１４８．６ｍ（中央値：６４．０ｍ）、プラセボ投与群で３６．０±３６．４ｍ（中央値：１４．０ｍ）であった。しかしながら、主な副次的評価項目である肺血管抵抗の変化量は、本剤投与群で－１２９．６±１２２．５（ｄｙｎｅｓ・ｓｅｃ／ｃｍ５）、プラセボ投与群では１５．７±１２０．８（ｄｙｎｅｓ・ｓｅｃ／ｃｍ５）であり、全体集団と同様に血行動態改善効果が認められた。
１７．１．２　国際共同第ＩＩＩ相試験（長期継続投与試験）
プラセボ対照二重盲検比較試験に参加した慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者２３７例を対象に、本剤０．５～２．５ｍｇ１日３回の用量で適宜漸増する長期継続投与試験を実施した。２３７例（日本人１４例を含む）を対象とした中間解析の結果、６分間歩行距離のベースラインからの平均変化量は、６ヵ月後（２１８例）で５６．５ｍ、９ヵ月後（２１５例）で４９．７ｍ、１２ヵ月後（１７２例）で５１．３ｍ、１８ヵ月後（１１４例）で５１．１ｍであった。プラセボ対照二重盲検比較試験で認められた本剤投与による６分間歩行距離の改善は、長期継続投与においても維持されていることが示された。日本人部分集団（１４例）においては、６分間歩行距離のベースラインからの平均変化量は、６ヵ月後（１１例）で８６．３ｍ、９ヵ月後（１２例）で８０．９ｍ、１２ヵ月後（１２例）で６２．９ｍ、１８ヵ月後（９例）で８９．６ｍであった。
〈肺動脈性肺高血圧症〉
１７．１．３　国際共同第ＩＩＩ相試験
肺動脈性肺高血圧症患者４４３例（日本人２６例を含む）を対象とした比較試験において、本剤［用量調節法１（用量調節群）：被験者の血圧、忍容性等に応じて１．０～２．５ｍｇを１日３回８週間投与し、８週時点の用量をさらに４週間投与、用量調節法２（１．５ｍｇ群、探索的用量群〔６３例〕）：被験者の血圧、忍容性等に応じて最大１．５ｍｇまでを１日３回８週間投与し、８週時点の用量をさらに４週間投与］又はプラセボを１２週間投与した。その結果、有効性主要評価項目である６分間歩行距離のベースラインからの変化は、プラセボ投与群と比べ用量調節群において有意に大きかった（ｐ＜０．０００１、層別Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）。さらに、副次的評価項目［肺血管抵抗、ＮＴ‐ｐｒｏＢＮＰ、ＷＨＯ機能分類］においても、用量調節群ではプラセボ投与群に比べて有意な改善効果を示し、６分間歩行距離と一貫した結果であった。
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日本人部分集団は少数例（用量調節群：１６例、プラセボ投与群：７例、１．５ｍｇ群：３例）であり、ばらつきが大きく、主要評価項目である６分間歩行距離のベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）は、用量調節群で２１．４±３５．７ｍ（中央値：２３．０ｍ）、プラセボ投与群で４０．１±４９．４ｍ（中央値：３２．０ｍ）であり、明らかな差は認められなかった。しかしながら、主な副次的評価項目である肺血管抵抗の変化量は、用量調節群で－１６０．６±１６１．７（ｄｙｎｅｓ・ｓｅｃ／ｃｍ５）、プラセボ投与群では－７３．９±１６３．１（ｄｙｎｅｓ・ｓｅｃ／ｃｍ５）であり、全体集団と同様に、本剤投与による血行動態改善効果が認められた。
１７．１．４　国際共同第ＩＩＩ相試験（長期継続投与試験）
プラセボ対照二重盲検比較試験に参加した肺動脈性肺高血圧症患者３９６例を対象に、本剤０．５～２．５ｍｇ１日３回の用量で適宜漸増する長期継続投与試験を実施した。３９６例（日本人２１例を含む）を対象とした中間解析の結果、６分間歩行距離のベースラインからの平均変化量は、６ヵ月後（３６６例）で５２．８ｍ、９ヵ月後（３５４例）で５２．２ｍ、１２ヵ月後（３２７例）で５１．４ｍ、１８ヵ月後（２４５例）で４９．６ｍであった。プラセボ対照二重盲検比較試験で認められた本剤投与による６分間歩行距離の改善は、長期継続投与においても維持されていることが示された。日本人部分集団（２１例）においては、６分間歩行距離のベースラインからの平均変化量は、６ヵ月後（１８例）で６０．８ｍ、９ヵ月後（１８例）で５７．３ｍ、１２ヵ月後（１８例）で５０．２ｍ、１８ヵ月後（１０例）で６９．７ｍであった。

１８．１　作用機序
内因性一酸化窒素（ＮＯ）に対する可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の感受性を高める作用とＮＯ非依存的に直接ｓＧＣを刺激する作用の２つの機序を介し、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の産生を促進する。
１８．２　肺高血圧症モデルに対する作用
低酸素誘発肺高血圧症マウスモデル及びモノクロタリン誘発肺高血圧症ラットモデルにおいて、経口投与で右室収縮期圧の上昇、右室肥大及び肺血管リモデリングを抑制した。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

バイエル薬品

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