オプスミット錠１０ｍｇ

禁忌

２．１．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。
２．２．　重度肝障害のある患者〔９．３．１、１６．６．２参照〕。
２．３．　強いＣＹＰ３Ａ４誘導剤投与中（リファンピシン、セイヨウオトギリソウ含有食品、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、リファブチン）の患者〔１０．１、１６．７．５参照〕。
２．４．　本剤及び本剤の成分に過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

肺動脈性肺高血圧症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　ＷＨＯ機能分類クラス１における有効性及び安全性は確立していない。
５．２．　本剤の使用にあたっては、最新の治療ガイドラインを参考に投与の要否を検討すること。

用法・用量

通常、成人には、マシテンタンとして１０ｍｇを１日１回経口投与する。

生殖能を有する者

８．１．　他のエンドセリン受容体拮抗薬において肝酵素値上昇が認められているため、肝機能検査を必ず投与開始前に行い、投与中は、必要に応じて肝機能検査を定期的に実施すること。本剤投与中に臨床的に顕著にＡＳＴ値上昇、顕著にＡＬＴ値上昇した場合、これら肝酵素値上昇に伴いビリルビン値が基準値上限の２倍を超える場合、又はこれら肝酵素値上昇に伴い黄疸などの肝障害の徴候を伴う場合には、本剤の投与を中止すること〔９．３．２参照〕。
８．２．　ヘモグロビン減少が起こる可能性があるため、本剤の投与開始前及び投与中は必要に応じてヘモグロビン濃度を定期的に測定することが望ましい〔９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．３．　本剤の投与により肺水腫の徴候がみられた場合は肺静脈閉塞性疾患の可能性を考慮し、肺静脈閉塞性疾患が疑われた場合には、本剤の投与を中止すること〔９．１．３参照〕。
８．４．　本剤は血管拡張作用を有するため、本剤の投与に際しては、血管拡張作用により患者が有害な影響を受ける可能性がある状態（降圧剤投与中、安静時低血圧、血液量減少、重度の左室流出路閉塞、自律神経機能障害等）にあるのかを十分検討すること〔９．１．２参照〕。
９．１．１．　重度貧血のある患者〔８．２、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　低血圧の患者〔８．４参照〕。
９．１．３．　肺静脈閉塞性疾患患者：本剤を投与しないことが望ましい（血管拡張薬を使用した場合に肺水腫の発現が報告されている）〔８．３参照〕。
９．２．１．　透析中の患者：臨床試験では除外されている。
９．２．２．　重度腎障害のある患者：血圧及びヘモグロビンの測定を考慮すること（低血圧及び貧血が起こる可能性がある）〔１６．６．３参照〕。
９．３．１．　重度肝障害のある患者：投与しないこと（類薬において重篤な肝障害の報告があり、国内第２／３相臨床試験及び海外第３相臨床試験では除外されている）〔２．２、１６．６．２参照〕。
９．３．２．　投与開始前の肝酵素＜ＡＳＴ・ＡＬＴ＞値の何れかが基準値上限の３倍を超える又は投与開始前の肝酵素＜ＡＳＴ・ＡＬＴ＞値の両方が基準値上限の３倍を超える患者：国内第２／３相臨床試験及び海外第３相臨床試験では除外されている〔８．１、１６．６．２参照〕。
本剤の投与に際しては、次について説明及び指導し、妊娠する可能性のある女性には本剤投与開始前及び投与中は１ヵ月に１回妊娠検査を実施すること〔２．１、９．５妊婦の項参照〕。
・　妊娠する可能性のある女性には、妊娠中に本剤を服用した場合の胎児に及ぼす危険性について説明及び指導すること。
・　妊娠する可能性のある女性には、投与中及び投与中止後１ヵ月間は確実な避妊法を用
いるとともに、妊娠した場合若しくはその疑いがある場合には、医師に直ちに連絡すること。

相互作用

本剤は主にＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ９により代謝される〔１６．４参照〕。
１０．１．　併用禁忌：強いＣＹＰ３Ａ４誘導剤（リファンピシン＜リファジン＞、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品、カルバマゼピン＜テグレトール＞、フェニトイン＜アレビアチン＞、フェノバルビタール＜フェノバール＞、リファブチン＜ミコブティン＞）〔２．３、１６．７．５参照〕［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（強いＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、本剤の曝露量を減少させる）］。
１０．２．　併用注意：１）．　強いＣＹＰ３Ａ４阻害剤（ケトコナゾール（経口剤、注射剤は国内未発売）、ＨＩＶ感染症治療薬（リトナビル等））〔１６．７．３参照〕［本剤の血中濃度が上昇し本剤の副作用が発現しやすくなるおそれがある（強いＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、本剤の曝露量を増加させる）］。
２）．　中程度のＣＹＰ３Ａ４阻害作用かつ中程度のＣＹＰ２Ｃ９阻害作用を有する薬剤（フルコナゾール）〔１６．７．６参照〕［本剤の血中濃度が上昇し本剤の副作用が発現しやすくなるおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４阻害作用及びＣＹＰ２Ｃ９阻害作用により、本剤の曝露量を増加させる可能性がある）］。
３）．　ＣＹＰ３Ａ４誘導剤＜強い誘導剤は禁忌＞（エファビレンツ、モダフィニル、ルフィナミド等）［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、本剤の曝露量を減少させる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　貧血（４．０％）：貧血、ヘモグロビン減少が起こる可能性がある〔８．２、９．１．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液及びリンパ系障害：（０．５％以上５％未満）血小板減少。
２）．　免疫系障害：（頻度不明）過敏症（皮疹、蕁麻疹、血管浮腫）。
３）．　神経系障害：（５％以上）頭痛、（０．５％以上５％未満）片頭痛、浮動性めまい。
４）．　血管障害：（０．５％以上５％未満）潮紅、低血圧。
５）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（０．５％以上５％未満）鼻閉、呼吸困難。
６）．　胃腸障害：（０．５％以上５％未満）悪心／嘔吐、腹痛、下痢。
７）．　皮膚及び皮下組織障害：（０．５％以上５％未満）皮膚そう痒症／発疹。
８）．　一般・全身障害：（０．５％以上５％未満）浮腫、末梢性浮腫、顔面浮腫、胸痛。
９）．　臨床検査：（０．５％以上５％未満）肝機能検査異常、ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、ヘマトクリット減少、ヘモグロビン減少、（頻度不明）白血球数減少。

高齢者

一般に生理機能が低下していることが多い。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット及びウサギ）で下顎弓癒合異常及び心血管系異常などが報告されており、最小毒性量に基づく安全域はラットで約３倍未満、ウサギで約３０倍未満であり、また、胚吸収増加などが報告されている）〔２．１、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
本剤投与中は授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）では、本剤は乳汁中に移行することが確認されており、また、母動物（ラット）に妊娠１７日から分娩後２０日まで経口投与した結果、出生仔体重低値及び出生仔死亡増加が認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　海外臨床試験において、月経障害、卵巣嚢胞、白血球減少症及び白血球減少に関する有害事象がプラセボ群では１．１％（２／１８４例）、０．０％（０／１８４例）、１．６％（４／２４９例）及び０．０％（０／２４９例）であったのに対し、マシテンタン１０ｍｇ投与では５．１％（１０／１９４例）、１．５％（３／１９４例）、２．５％（６／２４２例）及び０．８％（２／２４２例）であり、プラセボに比べ、マシテンタンで多く報告された。
１５．１．２．　関連性は明確ではないが本剤投与後に精子数減少をみとめた症例が報告されており、本剤はヒトの精子形成に影響を及ぼすおそれがある。なお、他のエンドセリン受容体拮抗薬を服用した患者においても精子数減少が報告されている。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報ラット及びイヌの反復投与毒性試験において、精細管萎縮又は精細管拡張が認められた。
ラットの反復投与毒性試験において、可逆的な異常精子割合増加が認められた。イヌの反復投与毒性試験において、精子形成低下が認められた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人及び白人健康成人にマシテンタン１０ｍｇを単回経口投与した時、マシテンタンは速やかに吸収され、投与後５時間後に最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に達した。活性代謝物は３６時間後に達した。マシテンタン及び活性代謝物の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであり、日本人と白人で大きく異ならなかった。
健康成人にマシテンタン１０ｍｇを単回経口投与した時のマシテンタンの血漿中濃度推移

健康成人にマシテンタン１０ｍｇを単回経口投与した時の活性代謝物の血漿中濃度推移

健康成人にマシテンタン１０ｍｇを単回経口投与した時の薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
健康成人にマシテンタン１０ｍｇを１０日間反復経口投与した時、マシテンタン及び活性代謝物の薬物動態パラメータは次のとおりである。
健康成人にマシテンタン１０ｍｇを反復経口投与した時の薬物動態パラメータ
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肺動脈性肺高血圧症患者２０例にマシテンタン１０ｍｇを１日１回少なくとも４週間以上反復経口投与した時、マシテンタン及び活性代謝物の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりである（外国人データ）。
肺動脈性肺高血圧症患者にマシテンタン１０ｍｇを反復経口投与した時のマシテンタンの血漿中濃度推移

肺動脈性肺高血圧症患者にマシテンタン１０ｍｇを反復経口投与した時の活性代謝物の血漿中濃度推移

薬物動態パラメータ
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肺動脈性肺高血圧症患者にマシテンタン１０ｍｇを１日１回２４週間以上反復経口投与した時、マシテンタン及び活性代謝物のトラフ時血漿中濃度（ｎ＝２２、平均値±標準偏差）は１５６±８５．０ｎｇ／ｍＬ及び１１００±２６５ｎｇ／ｍＬであった。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人１０例にマシテンタン１０ｍｇを空腹時又は食後に単回経口投与した時、食後投与時のマシテンタン及び活性代謝物のＡＵＣ０－∞、Ｃｍａｘは空腹時投与と同様であり、食事の影響は認められなかった（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　タンパク結合率
血漿タンパク結合率は、マシテンタンは９９％以上、活性代謝物は９９．５％であり、主にアルブミン及びα１‐酸性糖タンパク質と結合する。
１６．４　代謝
本剤の主要な代謝はＣＹＰ酵素、主にＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃファミリー（ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｃ１９）による。活性代謝物の生成は主にＣＹＰ３Ａ４によるものであり、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｃ１９の関与はわずかであった。薬理活性を有さない代謝物の生成は主にＣＹＰ２Ｃ９によるものであり、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４の関与はわずかであった。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人６例に１４Ｃ‐マシテンタン１０ｍｇを単回経口投与した時、投与後１４日間までの放射能回収率は、尿中４９．７％、糞中２３．９％であった。尿中にマシテンタン及び活性代謝物は排泄されなかった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　高齢者での体内動態
高齢者でのマシテンタンの薬物動態は検討されていない。
肺動脈性肺高血圧症患者にマシテンタン１０ｍｇを２４週間経口投与した時、年齢の増加に伴いマシテンタン及び活性代謝物のトラフ時血漿中濃度が高くなる傾向が認められた（外国人データ）。
１６．６．２　肝機能障害患者における体内動態
健康成人８例及び軽度肝障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ）７例、中等度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ）８例、重度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｃ）８例にマシテンタン１０ｍｇを単回経口投与した時、マシテンタン及び活性代謝物のＡＵＣ０－∞は肝障害患者で健康成人の６６～９４％であったが、ｔ１／２は健康成人と肝障害患者で変わらなかった（外国人データ）。［２．２、９．３．１、９．３．２参照］
１６．６．３　腎機能障害患者における体内動態
健康成人８例及び重度腎障害患者（ＣＬｃｒ＝１５～２９ｍＬ／分）８例にマシテンタン１０ｍｇを単回経口投与した時、マシテンタンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞は健康成人に比べ重度腎障害患者でそれぞれ１１％及び２４％高く、ｔ１／２は１０％未満の延長であった。活性代謝物のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞は健康成人よりも重度腎障害患者でそれぞれ３９％及び５８％高く、ｔ１／２は約３２％延長した（外国人データ）。［９．２．２参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ワルファリン
健康成人１４例に、マシテンタン１０ｍｇとワルファリン２５ｍｇを併用投与した時、マシテンタンの薬物動態にワルファリンは影響を与えなかった。また、マシテンタンはワルファリンの薬物動態に影響を与えなかった（外国人データ）。
１６．７．２　シルデナフィル
健康成人１２例に、マシテンタン１０ｍｇとシルデナフィル２０ｍｇを併用投与した時、マシテンタンの薬物動態にシルデナフィルは影響を与えなかった。また、マシテンタンはシルデナフィルの薬物動態に影響を与えなかった（外国人データ）。
１６．７．３　ケトコナゾール
健康成人１２例に、ケトコナゾール４００ｍｇ反復投与時にマシテンタン１０ｍｇを併用した結果、マシテンタンのＣｍａｘ、ｔｍａｘ及びｔ１／２が増加し、ＡＵＣ０－∞は約２倍に増加した。活性代謝物のＣｍａｘは５１％、ＡＵＣ０－∞は２６％減少し、ｔｍａｘは４８時間から７２時間に延長した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　シクロスポリン
健康成人１０例に、マシテンタン１０ｍｇ反復投与時にシクロスポリン１００ｍｇを併用した結果、マシテンタンのＡＵＣτ及びＣｔｒｏｕｇｈはそれぞれ１０％及び３８％増加したが、活性代謝物のＡＵＣτ及びＣｔｒｏｕｇｈに対する影響は認められなかった（外国人データ）。
１６．７．５　リファンピシン
健康成人１０例に、マシテンタン１０ｍｇ反復投与時にリファンピシン６００ｍｇを併用した結果、マシテンタンのＡＵＣτ及びＣｔｒｏｕｇｈはそれぞれ７９％及び９３％減少した。活性代謝物のＣｔｒｏｕｇｈは１７％減少したが、ＡＵＣτに対する影響は認められなかった（外国人データ）。［２．３、１０．１参照］
１６．７．６　フルコナゾール
生理学的薬物動態モデルによる解析の結果、マシテンタン１０ｍｇ単剤投与時に比べてフルコナゾール４００ｍｇ／日の併用時では、マシテンタンのＡＵＣ及びＣｍａｘがそれぞれ約３．８倍及び約１．３倍になることが推定された。活性代謝物のＡＵＣ及びＣｍａｘはそれぞれ約１．０倍及び約０．６倍になることが推定された。［１０．２参照］

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験
肺動脈性肺高血圧症患者３０例を対象に、マシテンタン１０ｍｇを１日１回２４週間投与した結果、肺血管抵抗では、ベースラインと比べて３９．５％低下し、投与前後で有意な改善が認められた。さらに、６分間歩行距離、ＷＨＯ機能分類がベースラインから改善した。
投与２４週後のベースラインからの変化
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安全性解析対象症例３０例中２１例（７０．０％）４１件に副作用が認められた。主な副作用は、頭痛９例（３０．０％）、潮紅７例（２３．３％）、貧血、浮腫及び末梢性浮腫が各２例（６．７％）であった。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験
肺動脈性肺高血圧症患者７４２例に、プラセボ、マシテンタン３ｍｇ又は１０ｍｇを盲検下長期投与するプラセボ対照第ＩＩＩ相試験を実施した。
最初のｍｏｒｂｉｄｉｔｙ／ｍｏｒｔａｌｉｔｙ注）の発現のプラセボに対するハザード比は、マシテンタン１０ｍｇでは０．５４７（９７．５％信頼区間：０．３９２～０．７６２、ｌｏｇｒａｎｋ　ｐ＜０．０００１）であり、マシテンタン１０ｍｇの投与で４５％のｍｏｒｂｉｄｉｔｙ／ｍｏｒｔａｌｉｔｙイベント発現リスク減少効果が認められた。
最初に起こったｍｏｒｂｉｄｉｔｙ／ｍｏｒｔａｌｉｔｙのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

注）ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ／ｍｏｒｔａｌｉｔｙの定義：死亡、重大な合併症イベント（心房中隔切開術、肺移植、プロスタノイドの静脈内投与又は皮下投与の開始）又は、その他の肺動脈性肺高血圧症悪化（次のすべてを満たす：６分間歩行距離が投与前から１５％以上短縮、肺動脈性肺高血圧症の症状の悪化、追加的な肺動脈性肺高血圧症治療薬の開始）
さらに、表に示すとおり投与６ヵ月後に肺血管抵抗、６分間歩行距離及びＷＨＯ機能分類の改善が認められた。
投与６ヵ月後のベースラインからの変化
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安全性解析対象症例２４２例中５６例（２３．１％）に副作用が認められた。主な副作用は、頭痛１２例（５．０％）、貧血９例（３．７％）、浮動性めまい及び末梢性浮腫が各６例（２．５％）であった。また、基準値上限の８倍を超える肝酵素（ＡＳＴ、ＡＬＴ）値上昇の発現率がプラセボ群では０．４％であったのに対し、マシテンタン１０ｍｇ投与では２．１％であった。

１８．１　作用機序
マシテンタンはＥＴＡ及びＥＴＢ受容体に対して拮抗作用を示し、１２５Ｉ‐ＥＴ‐１結合に対するＩＣ５０値（平均値±標準誤差）はそれぞれ０．４９±０．０７ｎＭ及び３９１±４９ｎＭであった。活性代謝物もマシテンタンと同様の拮抗作用を示し、そのＩＣ５０値はそれぞれ３．４±０．２０ｎＭ及び９８７±９２ｎＭであった。
１８．２　血管収縮の阻害
マシテンタンはラットから摘出した内皮剥離大動脈のエンドセリン（ＥＴ）‐１刺激誘発収縮（ＥＴＡ受容体媒介性）及び上皮剥離気管のサラフォトキシンＳ６ｃ刺激誘発収縮（ＥＴＢ受容体媒介性）を阻害し、そのｐＡ２値はそれぞれ７．６±０．２（ＥＴＡ受容体）及び５．９±０．２（ＥＴＢ受容体）であった。
１８．３　病態モデルに対する作用
１８．３．１　肺高血圧モデル
マシテンタンはモノクロタリン誘発肺高血圧ラットにおいて、心拍数に影響することなく平均肺動脈圧を低下させ、また、肺動脈肥大及び右室肥大を抑制した。さらに、生存率を改善した。
１８．３．２　高血圧モデル
マシテンタンはＤａｈｌ食塩感受性（Ｄａｈｌ‐Ｓ）高血圧ラット及び酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）食塩高血圧ラットにおいて、心拍数に影響することなく平均動脈圧を低下させた。
１８．３．３　肺線維症モデル
マシテンタンはブレオマイシン誘発肺線維症ラットにおいて、右室肥大及び肺ヒドロキシプロリン含量を抑制した。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

ヤンセンファーマ

販売会社