エンレスト錠１００ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　アンジオテンシン変換酵素阻害薬投与中（アラセプリル、イミダプリル塩酸塩、エナラプリルマレイン酸塩、カプトプリル、キナプリル塩酸塩、シラザプリル水和物、テモカプリル塩酸塩、デラプリル塩酸塩、トランドラプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ペリンドプリルエルブミン、リシノプリル水和物）の患者、あるいはアンジオテンシン変換酵素阻害薬投与中止から３６時間以内の患者〔５．１、５．３、８．１、１０．１参照〕。
２．３．　血管浮腫の既往歴のある患者（アンジオテンシン２受容体拮抗薬による血管浮腫又はアンジオテンシン変換酵素阻害薬による血管浮腫、遺伝性血管性浮腫、後天性血管浮腫、特発性血管浮腫等）〔１１．１．１参照〕。
２．４．　アリスキレンフマル酸塩投与中の糖尿病患者（ただし、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く）〔１０．１参照〕。
２．５．　重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者〔９．３．１参照〕。
２．６．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

１）．　成人：
慢性心不全（ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る）。
２）．　小児：
慢性心不全。
３）．　高血圧症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈成人の慢性心不全〉本剤は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシン２受容体拮抗薬から切り替えて投与すること〔２．２、８．１、１７．１．１、１７．１．２参照〕。
５．２．　〈成人の慢性心不全〉「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（前治療、左室駆出率、収縮期血圧等）を十分に理解した上で、適応患者を選択すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
５．３．　〈小児の慢性心不全〉本剤投与開始前にアンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシン２受容体拮抗薬を投与されている場合はそれらの薬剤から切り替え、小児の慢性心不全で本剤投与開始前にアンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシン２受容体拮抗薬を投与されていない場合は患者の状態を観察しながら本剤を慎重に投与すること〔２．２、８．１、１７．１．３参照〕。
５．４．　〈小児の慢性心不全〉小児の慢性心不全の治療に十分な知識及び経験を有し、「臨床成績」の項の内容及び臨床試験に組み入れられた患者の背景（基礎疾患や心不全の病態、前治療、収縮期血圧等）を十分に理解した医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者に対して適用を考慮すること〔１７．１．３参照〕。
５．５．　〈高血圧症〉過度な血圧低下のおそれ等があり、原則として本剤を高血圧治療の第一選択薬としないこと。

用法・用量

〈慢性心不全〉
通常、成人にはサクビトリルバルサルタンとして１回５０ｍｇを開始用量として１日２回経口投与する。忍容性が認められる場合は、２～４週間の間隔で段階的に１回２００ｍｇまで増量する。１回投与量は５０ｍｇ、１００ｍｇ又は２００ｍｇとし、いずれの投与量においても１日２回経口投与する。なお、忍容性に応じて適宜減量する。
通常、１歳以上の小児には、サクビトリルバルサルタンとして次のとおり体重に応じた開始用量を１日２回経口投与する。忍容性が認められる場合は、２～４週間の間隔で段階的に目標用量まで増量する。なお、忍容性に応じて適宜減量する。
［小児における用量（１回投与量）］
１）．　体重４０ｋｇ未満：開始用量０．８ｍｇ／ｋｇ、第１漸増用量１．６ｍｇ／ｋｇ、第２漸増用量２．３ｍｇ／ｋｇ、目標用量３．１ｍｇ／ｋｇ。
２）．　体重４０ｋｇ以上５０ｋｇ未満：開始用量０．８ｍｇ／ｋｇ、第１漸増用量５０ｍｇ、第２漸増用量１００ｍｇ、目標用量１５０ｍｇ。
３）．　体重５０ｋｇ以上：開始用量５０ｍｇ、第１漸増用量１００ｍｇ、第２漸増用量１５０ｍｇ、目標用量２００ｍｇ。
〈高血圧症〉
通常、成人にはサクビトリルバルサルタンとして１回２００ｍｇを１日１回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、最大投与量は１回４００ｍｇを１日１回とする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈慢性心不全〉次の患者では、患者の状態を注意深く観察し、増量の可否を慎重に判断すること［１）腎機能障害（ｅＧＦＲ　９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）のある患者〔７．２、７．３、９．２．１、９．２．２参照〕、２）中等度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ＞のある患者〔７．２、７．３、９．３．２参照〕、３）慢性心不全で血圧が低い患者〔７．２、７．３、８．２、９．１．４、１１．１．３、１７．１．１－１７．１．３参照〕］。
７．２．　〈慢性心不全〉本剤の増量は、臨床試験で用いられた血圧、血清カリウム値及び腎機能に関する［成人の臨床試験で用いられた増量時の基準］、［小児の臨床試験で用いられた増量時の基準］も目安に検討すること〔７．１、８．２、１７．１．２、１７．１．３参照〕。
［成人の臨床試験で用いられた増量時＊の基準］
１）．　血圧：症候性低血圧がみられず、収縮期血圧が９５ｍｍＨｇ以上。
２）．　血清カリウム値：５．４ｍＥｑ／Ｌ以下。
３）．　腎機能：ｅＧＦＲ　３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡以上かつｅＧＦＲの低下率が３５％以下。
＊１回５０ｍｇから１回１００ｍｇへの増量時の基準であり、臨床試験ではいずれの項目も満たす患者が増量可能とされた。
［小児の臨床試験で用いられた増量時＊の基準］
１）．　血圧：収縮期血圧が次の値超。
・　１歳以上１０歳未満：７０ｍｍＨｇ＋２×年齢。
・　１０歳以上：９０ｍｍＨｇ。
２）．　血清カリウム値：５．４ｍＥｑ／Ｌ以下。
３）．　腎機能：ｅＧＦＲが次の値以上かつｅＧＦＲの低下率が３５％未満。
・　１２ヵ月以上１９ヵ月未満：３１ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡。
・　１９ヵ月以上１８歳未満：３８ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡。
＊目標用量に到達するまでの各段階の増量時の基準であり、臨床試験ではいずれの項目も満たす患者が増量可能とされた。
７．３．　〈慢性心不全〉小児のうち、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシン２受容体拮抗薬が投与されている患者では、これらの用量や忍容性、及び患者の状態を踏まえ、医師が適切と判断した場合には、第１漸増用量から投与を開始することもできる〔７．１、８．２参照〕。
７．５．　〈高血圧症〉本剤はサクビトリル及びバルサルタンに解離して作用する薬剤であるため、本邦のバルサルタンの承認用法及び用量での降圧効果、本剤の降圧効果を理解した上で、患者の状態、他の降圧薬による治療状況等を考慮し、本剤適用の可否を慎重に判断するとともに、既存治療の有無によらず１回１００ｍｇを１日１回からの開始も考慮すること〔１７．１．４参照〕。
７．６．　〈高血圧症〉慢性心不全を合併する高血圧症患者では、原則として慢性心不全の用法及び用量に従うこととするが、慢性心不全の発症に先んじて高血圧症の治療目的で本剤を使用している場合等は、患者の状態に応じて適切に用法及び用量を選択すること。

生殖能を有する者

８．１．　血管浮腫があらわれるおそれがあるため、本剤投与前にアンジオテンシン変換酵素阻害薬が投与されている場合は、少なくとも本剤投与開始３６時間前に中止し、また、本剤投与終了後にアンジオテンシン変換酵素阻害薬を投与する場合は、本剤の最終投与から３６時間後までは投与しないこと〔２．２、５．１、５．３、１０．１参照〕。
８．２．　症候性低血圧があらわれるおそれがあるため、特に投与開始時及び増量時は患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること〔７．１－７．３、９．１．４、９．８．１、１１．１．３参照〕。
８．３．　アンジオテンシン２受容体拮抗薬投与中に肝炎等の重篤な肝障害があらわれたとの報告があるので、肝機能検査を実施するなど観察を十分に行うこと〔１１．１．１２参照〕。
８．４．　脱水があらわれるおそれがあるため、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、本剤の減量、投与中止や補液等の適切な処置を行うこと。
８．５．　手術前２４時間は投与しないことが望ましい（麻酔及び手術中にレニン－アンジオテンシン系の抑制作用による低血圧を起こす可能性がある）。
８．６．　降圧作用に基づくめまい、ふらつきがあらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
９．１．１．　〈効能共通〉両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与は避けること（腎血流量の減少や糸球体濾過圧の低下により急速に腎機能悪化させるおそれがある）。
９．１．２．　〈効能共通〉高カリウム血症の患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与は避けること（高カリウム血症を増悪させるおそれがある）。
高カリウム血症のリスク因子のある患者（腎機能障害、糖尿病、低アルドステロン症の患者又はカリウム含量が高い食事を摂取している患者等）では、血清カリウム値をモニタリングすること〔１０．２、１１．１．４参照〕。
９．１．３．　〈効能共通〉脳血管障害のある患者：本剤の降圧作用により、脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させるおそれがある。
９．１．４．　〈慢性心不全〉慢性心不全で血圧が低い患者：定期的に血圧を測定し、患者の状態を十分に観察しながら投与すること〔７．１、８．２、１１．１．３参照〕。
９．１．５．　〈高血圧症〉高血圧症で厳重な減塩療法中の患者：低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと（急激な血圧低下（失神及び意識消失等を伴う）を起こすおそれがある）〔１１．１．５参照〕。
９．２．１．　〈慢性心不全〉軽度腎機能障害又は中等度腎機能障害（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡以上９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）のある患者：血圧、血清カリウム値及び腎機能等の患者の状態を十分に観察しながら投与すること（本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）〔７．１、１１．１．２、１６．６．１参照〕。
９．２．２．　〈慢性心不全〉重度腎機能障害（ｅＧＦＲ　３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）のある患者：本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には血圧、血清カリウム値及び腎機能等の患者の状態を十分に観察すること（本剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、臨床試験では除外されている）〔７．１、１１．１．２、１６．６．１参照〕。
９．２．３．　〈高血圧症〉軽度腎機能障害又は中等度腎機能障害（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡以上９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）のある患者：血清カリウム値及び腎機能等の患者の状態を十分に観察しながら投与すること（本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）〔１１．１．２、１６．６．１参照〕。
９．２．４．　〈高血圧症〉重度腎機能障害（ｅＧＦＲ　３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）のある患者：本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には血清カリウム値及び腎機能等の患者の状態を十分に観察し、低用量から開始することを考慮すること（本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）〔１１．１．２、１６．６．１参照〕。
９．２．５．　〈高血圧症〉高血圧症で血液透析中の患者：本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には血清カリウム値及び腎機能等の患者の状態を十分に観察し、低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと（本剤の血中濃度が上昇するおそれや、急激な血圧低下（失神及び意識消失等を伴う）を起こすおそれがあり、臨床試験では除外されている）〔１１．１．２、１１．１．５参照〕。
９．３．１．　〈効能共通〉重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者：投与しないこと（重度の肝機能障害のある患者では本剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、臨床試験では除外されている）〔２．５参照〕。
９．３．２．　〈慢性心不全〉中等度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ＞のある患者：本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には血圧、血清カリウム値及び腎機能等の患者の状態を十分に観察しながら投与すること（本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）〔７．１、１６．６．２参照〕。
９．３．３．　〈高血圧症〉中等度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ＞のある患者：本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には血清カリウム値及び腎機能等の患者の状態を十分に観察しながら投与し、低用量から開始することを考慮すること（本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）〔１６．６．２参照〕。
９．４．１．　妊娠する可能性のある女性：妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシン２受容体拮抗薬を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋形成不全・肺形成不全・腎形成不全、死亡等）が認められた例が報告されているので、本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること〔９．５妊婦の項参照〕。
（１）．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性の場合、本剤投与開始前に妊娠していないことを確認し、本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
（２）．　妊娠する可能性のある女性：次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
・　妊娠する可能性のある女性：妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
・　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性の場合、本剤投与中及び最終投与後１週間は避妊する必要があること及び適切な避妊法を説明すること。
・　妊娠する可能性のある女性：妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
・　妊娠する可能性のある女性：妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

相互作用

Ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔ及びバルサルタンはＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３の基質である。なお、サクビトリル及びｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔはＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する。
１０．１．　併用禁忌：１）．　アンジオテンシン変換酵素阻害薬（アラセプリル＜セタプリル＞、イミダプリル塩酸塩＜タナトリル＞、エナラプリルマレイン酸塩＜レニベース＞、カプトプリル＜カプトリル＞、キナプリル塩酸塩＜コナン＞、シラザプリル水和物＜インヒベース＞、テモカプリル塩酸塩＜エースコール＞、デラプリル塩酸塩＜アデカット＞、トランドラプリル＜オドリック＞、ベナゼプリル塩酸塩＜チバセン＞、ペリンドプリルエルブミン＜コバシル＞、リシノプリル水和物＜ゼストリル、ロンゲス＞）〔２．２、８．１参照〕［血管浮腫があらわれるおそれがあるので、これらの薬剤が投与されている場合は、少なくとも本剤投与開始３６時間前に中止すること、また、本剤投与終了後にこれらの薬剤を投与する場合は、本剤の最終投与から３６時間後までは投与しないこと（併用により相加的にブラジキニンの分解を抑制し、血管浮腫のリスクを増加させる可能性がある）］。
２）．　アリスキレンフマル酸塩＜ラジレス＞（糖尿病患者に投与する場合（ただし、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く））〔２．４参照〕［非致死性脳卒中・腎機能障害・高カリウム血症及び低血圧のリスク増加がバルサルタンで報告されている（併用によりレニン－アンジオテンシン－アルドステロン系阻害作用が増強される可能性がある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　アンジオテンシン２受容体拮抗薬［腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがあるため、これらの薬剤と併用すべきでない（併用によりレニン－アンジオテンシン－アルドステロン系阻害作用が増強される可能性がある）］。
２）．　アリスキレンフマル酸塩［腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがある（併用によりレニン－アンジオテンシン－アルドステロン系阻害作用が増強される可能性がある）。なお、ｅＧＦＲが６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の腎機能障害のある患者へのアリスキレンフマル酸塩との併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避けること（併用によりレニン－アンジオテンシン－アルドステロン系阻害作用が増強される可能性がある）］。
３）．　アトルバスタチン〔１６．７．１参照〕［併用によりアトルバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがある（本剤は、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を介する薬剤の肝臓への取り込みを阻害する可能性がある）］。
４）．　ＰＤＥ５阻害剤（シルデナフィル等）［高血圧症患者において、本剤とシルデナフィルとの併用により、本剤単独投与よりも血圧低下が認められたとの報告があるので、本剤の投与を受けている患者においてシルデナフィル又は他のＰＤＥ５阻害剤の投与を開始する際には注意すること（ＰＤＥ５阻害剤は本剤の投与により増加するｃＧＭＰの分解を阻害する）］。
５）．　カリウム保持性利尿薬（トリアムテレン、スピロノラクトン、エプレレノン等）、カリウム補給製剤（塩化カリウム＜補給製剤＞）〔９．１．２参照〕［血清カリウム値が上昇及び血清クレアチニン値が上昇するおそれがある（本剤のアルドステロン分泌抑制によりカリウム貯留作用が増強する可能性がある＜危険因子＞腎機能障害）］。
６）．　ドロスピレノン・エチニルエストラジオール［血清カリウム値が上昇することがある（バルサルタンによる血清カリウム値の上昇とドロスピレノンの抗ミネラルコルチコイド作用によると考えられる＜危険因子＞腎障害患者、血清カリウム値の高い患者）］。
７）．　トリメトプリム含有製剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム）［血清カリウム値が上昇することがある（血清カリウム値の上昇が増強されるおそれがある）］。
８）．　シクロスポリン［血清カリウム値が上昇することがある（高カリウム血症の副作用が相互に増強されると考えられる）］。
９）．　利尿降圧剤（フロセミド、トリクロルメチアジド等）〔１１．１．５参照〕［急激な血圧低下＜失神及び意識消失等を伴う＞を起こすおそれがあり、また、利尿作用が増強されるおそれがあるので、高血圧症患者においては、低用量から本剤の投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと（利尿降圧剤投与中は血漿レニン活性が上昇しており、これらの薬剤との併用によりレニン－アンジオテンシン－アルドステロン系阻害作用が増強される可能性があり、重度のナトリウムないし体液量の減少した患者では、まれに症候性の低血圧が生じることがある）］。
１０）．　非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤｓ）：①．　非ステロイド性消炎鎮痛剤＜ＮＳＡＩＤｓ＞（インドメタシン等）［本剤の降圧作用が減弱することがある（ＮＳＡＩＤｓの腎プロスタグランジン合成阻害作用により、本剤の降圧作用が減弱することがある）］。
②．　非ステロイド性消炎鎮痛剤＜ＮＳＡＩＤｓ＞（インドメタシン等）［腎機能を悪化させるおそれがある（ＮＳＡＩＤｓの腎プロスタグランジン合成阻害作用により、腎血流量が低下するためと考えられる＜危険因子＞高齢者、体液量が減少している患者（利尿薬使用患者を含む）、腎機能障害患者）］。
１１）．　リチウム［レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系阻害剤でリチウム中毒を起こすことが報告されており、利尿薬を使用する場合にはリチウム毒性のリスクがさらに増加するおそれがある（本剤のナトリウム排泄作用により、リチウムの蓄積が起こると考えられている）］。
１２）．　シクロスポリン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン［Ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔ又はバルサルタンの曝露量が増加し副作用が増強されるおそれがある（ＯＡＴＰ１Ｂ１又はＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害することにより、ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔ及びバルサルタンの血中濃度を上昇させる可能性がある）］。
１３）．　ビキサロマー＜服用＞［バルサルタンの血中濃度が約３０～４０％に低下したとの報告があり、本剤の作用が減弱するおそれがある（リン酸結合性ポリマーにより、同時に服用した場合、バルサルタンの吸収を遅延あるいは減少させる可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　血管浮腫（０．２％）：舌腫脹、声門腫脹、喉頭腫脹等を症状として、気道閉塞につながる血管浮腫があらわれることがある（このような場合には直ちに投与を中止し、アドレナリン注射、気道確保等適切な処置を行い、血管浮腫が消失しても再投与しないこと）〔２．３参照〕。
１１．１．２．　腎機能障害（２．４％）、腎不全（０．６％）〔９．２．１－９．２．５、９．８．１参照〕。
１１．１．３．　低血圧（８．８％）〔７．１、８．２、９．１．４、９．８．１参照〕。
１１．１．４．　高カリウム血症（３．９％）：高カリウム血症が発現した場合には、カリウム摂取量の減量など適切な処置を行うこと〔９．１．２、９．８．１参照〕。
１１．１．５．　ショック（０．１％未満）、失神（０．２％）、意識消失（０．１％未満）：冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと〔９．１．５、９．２．５、１０．２参照〕。
１１．１．６．　＊無顆粒球症（頻度不明）、＊白血球減少（０．１％未満）、＊血小板減少（頻度不明）。
１１．１．７．　＊間質性肺炎（０．１％未満）：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
１１．１．８．　＊低血糖（頻度不明）：脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと（糖尿病治療中の患者であらわれやすい）。
１１．１．９．　＊横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．１０．　＊中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、＊皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、＊多形紅斑（いずれも頻度不明）。
１１．１．１１．　＊天疱瘡、＊類天疱瘡（いずれも頻度不明）：水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談すること。
１１．１．１２．　＊肝炎（頻度不明）〔８．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症および寄生虫症：（頻度不明）＊咽頭炎。
２）．　血液およびリンパ系障害：（０．３％未満）＊貧血、＊好酸球増多。
３）．　代謝および栄養障害：（０．３％未満）低カリウム血症、＊食欲減退、＊低ナトリウム血症。
４）．　神経系障害：（０．３％以上）浮動性めまい、（０．３％未満）体位性めまい、回転性めまい、頭痛、＊不眠、＊味覚異常、＊眠気、＊しびれ。
５）．　耳および迷路障害：（頻度不明）＊耳鳴。
６）．　心臓障害：（０．３％未満）＊動悸、＊心房細動、（頻度不明）＊頻脈。
７）．　血管障害：（０．３％以上）起立性低血圧、（頻度不明）＊ほてり。
８）．　呼吸器、胸郭および縦隔障害：（０．３％以上）咳嗽。
９）．　胃腸障害：（０．３％未満）下痢、悪心、＊腹痛、＊便秘、＊嘔吐。
１０）．　皮膚および皮下組織障害：（０．３％未満）＊蕁麻疹、（頻度不明）＊紅斑、＊光線過敏症。
１１）．　筋骨格系および結合組織障害：（０．３％未満）＊関節痛、＊腰背部痛、（頻度不明）＊筋肉痛。
１２）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（０．３％以上）疲労、（０．３％未満）無力症、＊けん怠感、＊口渇、＊胸痛、（頻度不明）＊浮腫、＊発熱。
１３）．　免疫系障害：（０．３％未満）過敏症（発疹、そう痒症、アナフィラキシー反応を含む）。
１４）．　臨床検査：（０．３％未満）＊ＡＳＴ上昇、＊ＡＬＴ上昇、＊血中尿酸値上昇、＊ＢＵＮ上昇、＊血清クレアチニン上昇、＊血清カリウム値上昇、＊血糖値上昇、＊ＣＫ上昇、（頻度不明）＊ビリルビン値上昇、＊ＬＤＨ上昇、＊血清コレステロール上昇、＊血清総蛋白減少、＊ＡＬＰ上昇。
＊）バルサルタンの使用上の注意を踏まえて設定した。

高齢者

９．８．１．　〈慢性心不全〉血圧、血清カリウム値及び腎機能等の患者の状態を十分に観察しながら投与し、特に投与開始時及び増量時は患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に過度の降圧は好ましくないとされており、脳梗塞等が起こるおそれがある）。慢性心不全の場合、臨床試験において、高齢者では、低血圧、高カリウム血症、腎機能障害の発現が増加することが報告されている〔８．２、１１．１．２－１１．１．４、１６．６．３参照〕。
９．８．２．　〈高血圧症〉低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること（一般に過度の降圧は好ましくないとされており、脳梗塞等が起こるおそれがある）〔１６．６．３参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。本剤を投与した動物実験（ラット、ウサギ）において、サクビトリルの活性代謝物（ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔ）及びバルサルタンの曝露量が、臨床用量投与時の曝露量の０．０６倍及び０．７２倍（ラット）並びに０．０３倍及び２．０４倍（ウサギ）に相当する用量から、胚致死・胎仔致死（着床後死亡率高値）及び催奇形性（水頭症）が認められたとの報告がある。また、バルサルタンを含むアンジオテンシン２受容体拮抗薬並びにアンジオテンシン変換酵素阻害薬で、妊娠中期～末期に投与を受けた妊婦において、母体及び胎児への影響（自然流産、胎児・新生児死亡、羊水過少症、胎児・新生児の低血圧、腎機能障害、腎不全、高カリウム血症、頭蓋形成不全、羊水過少症によると推測される四肢拘縮、脳奇形、頭蓋顔面奇形、肺発育形成不全等）が報告されている〔２．６、９．４．１参照〕。
授乳しないことが望ましい（本剤のヒトにおける乳汁中への移行は不明であるが、動物実験（ラットの授乳期経口投与）で、乳汁中にｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔ及びバルサルタンの移行が認められ、本剤の投与期間中の授乳により、新生児又は乳児に影響を及ぼすおそれがある。また、バルサルタンの動物実験（ラットの周産期及び授乳期経口投与）において、６００ｍｇ／ｋｇ／日で出生仔低体重及び出生仔生存率低下が認められており、２００ｍｇ／ｋｇ／日以上で外表分化遅延が認められている）。

小児等

９．７．１．　〈慢性心不全〉低出生体重児、新生児を対象とした臨床試験は実施していない〔１７．１．３参照〕。
９．７．２．　〈高血圧症〉小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．２．　薬剤交付時の注意１４．２．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報サクビトリルの幼若ラットを用いた毒性試験において、骨量減少及び骨長減少、並びに体重増加抑制が認められた。これらの所見に関して、小児の臨床用量での安全域は確保されていない。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
サクビトリルバルサルタンを経口投与したとき、速やかに溶解し、サクビトリル（体内でエステラーゼにより加水分解され活性代謝物ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔに変換される）及びバルサルタンに解離する。
（１）健康成人男子にサクビトリルバルサルタン（２００ｍｇ又は４００ｍｇ）注１）を空腹時に単回経口投与したとき、ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔとバルサルタンのＣｍａｘ及びＡＵＣは投与量に応じて増加し、Ｔｍａｘ及びＴ１／２は投与量に依存しなかった。
健康成人男子にサクビトリルバルサルタンを単回経口投与したときの薬物動態パラメータ
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健康成人男子にサクビトリルバルサルタン２００ｍｇ又は４００ｍｇを単回経口投与したときのｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔの血漿中濃度推移（空腹時）（平均値±標準偏差、ｎ＝８）
○：本剤２００ｍｇ投与時、■：本剤４００ｍｇ投与時

健康成人男子にサクビトリルバルサルタン２００ｍｇ又は４００ｍｇを単回経口投与したときのバルサルタンの血漿中濃度推移（空腹時）（平均値±標準偏差、ｎ＝８）
○：本剤２００ｍｇ投与時、■：本剤４００ｍｇ投与時

（２）小児慢性心不全患者にサクビトリルバルサルタン（０．８ｍｇ／ｋｇ又は３．１ｍｇ／ｋｇ）を単回経口投与したとき、ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔとバルサルタンのＣｍａｘ及びＡＵＣは投与量に応じて増加し、年齢区分による曝露量の大きな差は認められなかった（外国人のデータ）。
小児慢性心不全患者にサクビトリルバルサルタンを単回経口投与したときの薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
（１）健康成人にサクビトリルバルサルタン４００ｍｇを１日１回５日間連続経口投与したときサクビトリルは投与後４～５日、ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔ及びバルサルタンは投与後３～５日で定常状態に達した。
（２）健康成人にサクビトリルバルサルタン２００ｍｇを１日２回５日間連続経口投与したとき初回及び投与５日目のサクビトリル及びバルサルタンの薬物動態パラメータに累積性は認められなかった。投与５日目のｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔのＡＵＣは投与１日目の１．６倍であった（外国人のデータ）。
１６．２　吸収
健康成人にサクビトリルバルサルタン４００ｍｇ注１）を低脂肪食又は高脂肪食の摂取後に単回経口投与したとき、ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔのＣｍａｘは空腹時投与に比べそれぞれ１９％及び２８％減少したが、ＡＵＣは、食事の種類及び食事の時期に関わらず、影響は認められなかった。Ｔｍａｘは空腹時投与では２時間、食後投与では４～６時間であり、食事の種類にかかわらずいずれも延長する傾向がみられた。サクビトリルバルサルタン４００ｍｇを低脂肪食の摂取後に単回経口投与したとき、バルサルタンのＣｍａｘ及びＡＵＣは、空腹時投与に比べそれぞれ３９％及び３４％低下した。サクビトリルバルサルタン４００ｍｇを高脂肪食の摂取後に単回経口投与したとき、バルサルタンのＣｍａｘ及びＡＵＣは、空腹時投与に比べそれぞれ４０％及び９％低下した。Ｔｍａｘの中央値は空腹時投与の１．７５時間、食後投与では４時間であり、高脂肪食又は低脂肪食摂取後にいずれでも延長する傾向がみられた（外国人のデータ）。
１６．３　分布
Ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔ及びバルサルタンのヒト血漿蛋白結合率はそれぞれ約９７％及び約９４％であり、主な結合蛋白はいずれもアルブミンであった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。［１３．２参照］
１６．４　代謝
健康成人男子にサクビトリル部位に１４Ｃ標識したサクビトリルバルサルタン２００ｍｇを空腹時単回経口投与したとき、エステラーゼにより加水分解を受け、活性代謝物であるｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔが主に生成した。
なお、健康成人男子に１４Ｃ標識したバルサルタン８０ｍｇを空腹時単回経口投与したとき、投与８時間後の血漿中には、主として未変化体が存在し、その他に代謝物として４－ヒドロキシ体が認められた。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏの試験において主にＣＹＰ２Ｃ９の関与が示唆されている（外国人のデータ）。
１６．５　排泄
健康成人男子にサクビトリルバルサルタン２００ｍｇ又は４００ｍｇ注１）を空腹時単回経口投与したとき、投与後９６時間までに投与量の約５５％がｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔとして、約１１％がバルサルタンとして尿中に排泄された。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
軽度又は中等度の腎機能障害患者（軽度：クレアチニンクリアランスが５０ｍＬ／ｍｉｎ以上８０ｍＬ／ｍｉｎ以下、中等度：クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ以上５０ｍＬ／ｍｉｎ未満）にサクビトリルバルサルタン４００ｍｇ注１）を反復経口投与したとき、定常状態においてｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔのＣｍａｘ及びＡＵＣは健康成人のそれぞれ約１．５～１．６倍及び約２．１～２．２倍であった。バルサルタンのＣｍａｘは健康成人とほぼ同程度であったが、ＡＵＣは健康成人の約１．０～１．４倍であった。重度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）にサクビトリルバルサルタン４００ｍｇ注１）を反復経口投与したとき、定常状態においてｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔのＣｍａｘ及びＡＵＣは健康成人のそれぞれ約１．６倍及び約２．７倍であった。バルサルタンのＣｍａｘ及びＡＵＣは健康成人のそれぞれ約０．９倍及び約１．３倍であった（外国人のデータ）。［９．２．１－９．２．４参照］
１６．６．２　肝機能障害患者
軽度又は中等度の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ又はＢ）にサクビトリルバルサルタン２００ｍｇを単回経口投与したとき、ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔのＣｍａｘは健康成人とほぼ同程度であったが、ＡＵＣは健康成人の約１．５～１．９倍であった。バルサルタンのＣｍａｘは健康成人とほぼ同程度であったが、ＡＵＣは健康成人の約１．２～２．１倍であった（外国人のデータ）。［９．３．２、９．３．３参照］
１６．６．３　高齢者
６５歳以上の高齢者にサクビトリルバルサルタン４００ｍｇ注１）を単回経口投与したとき、ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔのＣｍａｘは非高齢者とほぼ同程度であったが、ＡＵＣは約１．４倍であった。バルサルタンのＣｍａｘ及びＡＵＣはいずれも非高齢者のそれぞれ約１．２倍及び約１．３倍であった（外国人のデータ）。［９．８．１、９．８．２参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　アトルバスタチン
健康成人（２８例）に、サクビトリルバルサルタン２００ｍｇを１日２回（朝、夕）及びアトルバスタチン８０ｍｇを１日１回（朝）で５日目の朝まで反復併用経口投与したとき、アトルバスタチン及びその活性代謝物のＣｍａｘ及びＡＵＣｔａｕはそれぞれ約１．７～２．１倍及び約１．２～１．３倍になった。Ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔ及びバルサルタンの薬物動態に大きな変化はみられなかった（外国人のデータ）。［１０．２参照］
１６．７．２　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
ＳａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔはＯＡＴ３の基質であり、バルサルタンはＯＡＴ３及びＭＲＰ２の基質であることが示された。
１６．８　その他
健康成人に本剤又はバルサルタン製剤注２）を単回経口投与したとき、バルサルタンの薬物動態パラメータは次表のとおりであった。
バルサルタンの薬物動態パラメータ
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注１）慢性心不全における本剤の承認された用法及び用量はサクビトリルバルサルタンとして１回最大２００ｍｇを１日２回である。
注２）国内で承認されたバルサルタン製剤の用法及び用量は１日１回４０～８０ｍｇ、１回最大１６０ｍｇである。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈慢性心不全〉
１７．１．１　海外第ＩＩＩ相試験（ＰＡＲＡＤＩＧＭ－ＨＦ試験）（成人）
アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬注１）を含む慢性心不全に関する既存治療下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）が低下した外国人慢性心不全（ＨＦｒＥＦ）患者注２）［ＮＹＨＡ心機能分類ＩＩ～ＩＶ度、ＬＶＥＦ３５％以下（試験開始後、４０％以下より変更）］８４４２例を対象に、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬から本剤又はエナラプリルに切り替えて投与し、生命予後改善効果を検証する多施設共同、ランダム化二重盲検並行群間比較試験を実施した。実薬投与観察期では、エナラプリル１０ｍｇ（忍容性に懸念がある場合は５ｍｇから）１日２回注３）、本剤１００ｍｇ１日２回、２００ｍｇ１日２回を順に最長１０週間投与し、ランダム化後、二重盲検治療期では目標用量（本剤２００ｍｇ１日２回又はエナラプリル１０ｍｇ１日２回）を投与した。目標用量に対して忍容でない場合は用量調節（本剤は５０又は１００ｍｇ１日２回、エナラプリルは２．５又は５ｍｇ１日２回）又は一時中断を可とし、忍容性が良好な最大用量を継続投与した。二重盲検治療期における治験薬の投与期間（中央値）は本剤群２４．４ヵ月、エナラプリル群２３．５ヵ月であった。
主要評価項目とした複合エンドポイント（心血管死又は心不全による初回入院）は、次表のとおりであった。
心血管死又は心不全による初回入院の結果
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二重盲検治療期の副作用発現頻度は、本剤群で２１．６５％（９１０／４２０３例）、エナラプリル群で２３．０８％（９７６／４２２９例）であった。主な副作用は低血圧（本剤群１０．２３％、エナラプリル群６．９３％、以下同順）、高カリウム血症（４．５９％、５．６０％）、腎機能障害（２．７８％、４．２３％）であった。［５．１、５．２、７．１参照］
注１）アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を４週間以上投与されている患者が組入れ可能とされた。
注２）①症候性低血圧を有する、又は収縮期血圧が１００ｍｍＨｇ未満の患者、②ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満の患者、③血清カリウム値が５．２ｍｍｏｌ／Ｌ（ｍＥｑ／Ｌ）を超える患者は除外された。
注３）国内で承認されたエナラプリルの用法及び用量は５～１０ｍｇを１日１回である。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（ＰＡＲＡＬＬＥＬ－ＨＦ試験）（成人）
アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬注４）を含む慢性心不全に関する既存治療下のＬＶＥＦが低下した日本人慢性心不全（ＨＦｒＥＦ）患者注５）（ＮＹＨＡ心機能分類ＩＩ～ＩＶ度、ＬＶＥＦ３５％以下）２２５例を対象に、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬から本剤又はエナラプリルに切り替えて投与し、生命予後改善効果を検討する多施設共同、ランダム化二重盲検並行群間比較試験を実施した。実薬投与観察期では本剤５０ｍｇ１日２回を２週間投与し、ランダム化後、二重盲検治療期では本剤１００ｍｇ１日２回又はエナラプリル５ｍｇ１日２回を４週間投与後、忍容性が良好な場合に目標用量（本剤２００ｍｇ１日２回又はエナラプリル１０ｍｇ１日２回注６））に増量した。目標用量に対して忍容でない場合は用量調節（本剤は５０又は１００ｍｇ１日２回、エナラプリルは２．５又は５ｍｇ１日２回）又は一時中断を可とし、忍容性が良好な最大用量を継続投与した。二重盲検治療期における治験薬の投与期間（中央値）は本剤群３２．０ヵ月、エナラプリル群３１．２ヵ月であった。
主要評価項目とした複合エンドポイント（心血管死又は心不全による初回入院）は、本剤群（１１１例）の３０例（２７．０３％）、エナラプリル群（１１２例）の２８例（２５．００％）に認められた。複合エンドポイント発現のエナラプリル群に対する本剤群のハザード比（９５％信頼区間）＊は１．０８８１（０．６５０１、１．８２１２）であった。なお、本試験はハザード比の点推定値が１未満となることの確認を主たる目的とし、有意差検定を主たる目的とはしていない。
＊：ハザード比及びその９５％信頼区間は、投与群及び層別因子であるスクリーニング時のヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体Ｎ端フラグメント（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）（＜１６００ｐｇ／ｍＬ、≧１６００ｐｇ／ｍＬ）を固定効果とするＣｏｘ比例ハザードモデルで推定した。
二重盲検治療期の副作用発現頻度は、本剤群で５１．３５％（５７／１１１例）、エナラプリル群で３１．２５％（３５／１１２例）であった。主な副作用は低血圧（本剤群１７．１２％、エナラプリル群４．４６％、以下同順）、高カリウム血症（７．２１％、７．１４％）、腎機能障害（６．３１％、７．１４％）であった。［５．１、５．２、７．１、７．２参照］
注４）アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を４週間以上投与されている患者が組入れ可能とされた。
注５）①症候性低血圧を有する、又は収縮期血圧が１００ｍｍＨｇ未満の患者、②ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満の患者、③血清カリウム値が５．２ｍｍｏｌ／Ｌ（ｍＥｑ／Ｌ）を超える患者は除外された。
注６）国内で承認されたエナラプリルの用法及び用量は５～１０ｍｇを１日１回である。
１７．１．３　国際共同第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（ＰＡＮＯＲＡＭＡ－ＨＦ試験、二重盲検期）（小児）
左室収縮機能障害による小児慢性心不全患者注７）（生後１ヵ月～１８歳未満）３７７例（日本人１２例を含む）を対象に、本剤又はエナラプリルを漸増投与し、臨床イベント、症状、機能状態及びＱＯＬに基づく複合評価項目（Ｇｌｏｂａｌ　ｒａｎｋ　ｅｎｄｐｏｉｎｔ注８））を用いてエナラプリルに対する本剤の相対的な有効性を検討する多施設共同、ランダム化二重盲検並行群間比較試験を実施した（本剤群１８７例、エナラプリル群１８８例）。組み入れられた被験者の主な基礎疾患は、特発性心筋症（本剤群３４．２２％、エナラプリル群３２．９８％、以下同順）、家族性心筋症（１５．５１％、１５．９６％）、先天性心疾患（１１．２３％、１５．４３％）、心筋炎（１０．７０％、１４．８９％）であった。また、前治療として、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が投与されていた患者割合は本剤群９２．０％、エナラプリル群９３．１％、投与されていなかった患者割合は本剤群８．０％、エナラプリル群６．９％であった。本剤（０．８～３．１ｍｇ／ｋｇ、又は５０～２００ｍｇ）又はエナラプリル（０．０５～０．２ｍｇ／ｋｇ、又は２．５～１０ｍｇ）を１日２回注９）、忍容性に応じて約２週間間隔で目標用量（用量範囲の最大用量）まで漸増し、５２週間投与した。目標用量又は漸増用量に対して忍容でない場合は減量又は一時中断を可とし、忍容性が良好な最大用量を継続投与した。
主要評価項目であるＧｌｏｂａｌ　ｒａｎｋ　ｅｎｄｐｏｉｎｔについて、層別Ｗｉｌｃｏｘｏｎ順位和検定の結果が有意、かつＭａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ確率の点推定値が０．５より大きい（Ｍａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙオッズ点推定値が１より小さい）場合、エナラプリルに対する本剤の優越性が示されたと判断することとした。Ｇｌｏｂａｌ　ｒａｎｋ　ｅｎｄｐｏｉｎｔの解析結果は、次表のとおりであり、本剤群のエナラプリル群に対する優越性は検証されなかった。
Ｇｌｏｂａｌ　ｒａｎｋ　ｅｎｄｐｏｉｎｔの解析結果
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Ｇｌｏｂａｌ　ｒａｎｋ　ｅｎｄｐｏｉｎｔを構成するカテゴリー別の被験者数内訳
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探索的評価項目であるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰのベースラインからの調整済み変化比の推移は次表のとおりであった。
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰのベースラインからの変化
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試験期間中の副作用発現頻度は、本剤群で２６．７４％（５０／１８７例）、エナラプリル群で２８．１９％（５３／１８８例）であった。主な副作用は低血圧（本剤群８．０２％、エナラプリル群７．４５％、以下同順）、浮動性めまい（４．８１％、２．１３％）、頭痛（２．１４％、１．６０％）、腎機能障害（２．１４％、０．５３％）であった。［５．３、５．４、７．１、７．２、９．７．１参照］
注７）ＮＹＨＡ心機能分類がＩＩ～ＩＶ（６歳～１８歳未満）又はＲｏｓｓ分類がＩＩ～ＩＶ（６歳未満）の患者で体心室が左室の二心室の患者。ＬＶＥＦが４０％以下、又は左室内径短縮率が２０％以下（試験開始後、それぞれ４５％、２２．５％に変更）が組入れ可能とされ、①単心室又は体心室が右室の患者、②拘束型又は肥大型心筋症を有する患者、③未手術の閉塞性弁又は重度の逆流性弁（大動脈弁、肺動脈弁又は三尖弁）疾患、若しくは重大な左室流出路閉塞又は大動脈弓閉塞を有する患者、④症候性低血圧を有する、又は収縮期血圧が年齢別に算出した収縮期血圧の下位５％分位点未満、⑤血清カリウム値が５．３ｍｍｏｌ／Ｌ（ｍＥｑ／Ｌ）を超える患者は除外された。
注８）臨床イベント（死亡、心臓移植待機リスト（ＵＮＯＳ）への登録、循環又は呼吸の機械的補助の必要性）、心不全の悪化、ＮＹＨＡ／Ｒｏｓｓ機能分類、重症度に関する患者の全般的印象（ＰＧＩＳ）、及び健康関連ＱＯＬ指標（ＰｅｄｓＱＬ）の身体機能ドメインに基づき、臨床的な重症度の高い順に患者を５つの階層的なカテゴリーに順位付けし、評価する複合評価項目。各カテゴリーの内容は次のとおり。
カテゴリー１：死亡、ＵＮＯＳのステータス１Ａに登録又はそれに相当、試験終了時に生命維持のために補助人工心臓（ＶＡＤ）／体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）／機械的換気／大動脈内バルーンポンプが必要
カテゴリー２：心不全の悪化（心不全の治療強化＊が必要な心不全悪化の症状及び徴候）。カテゴリー２はさらに重症度の高い順に、ＩＣＵへの入院が必要なもの、ＩＣＵ以外への入院が必要なもの、入院を必要としないものに細分化、順位付けされる。
＊心不全の悪化に対する治療には利尿薬、血管拡張薬、昇圧薬、強心薬の静脈内投与、機器的補助又は循環補助の施術（限外濾過、血液透析、ＶＡＤ、ＥＣＭＯ、大動脈内バルーンポンプ、機械的換気等）が含まれる。経口薬の場合は、利尿薬の新規投与又は維持量の５０％以上の増量が２週間以上継続する場合に該当する。
カテゴリー３～５：順にＮＹＨＡ／Ｒｏｓｓ機能分類又はＰＧＩＳの悪化、ＮＹＨＡ／Ｒｏｓｓ機能分類及びＰＧＩＳの変化なし、ＮＹＨＡ／Ｒｏｓｓ機能分類又はＰＧＩＳの改善（いずれも悪化なし）。変化の程度が同じ場合は、さらにＰｅｄｓＱＬの身体機能ドメインを用いて同一カテゴリー内での順位付けを行う。いずれも最終評価時点におけるベースラインとの比較。
注９）エナラプリルの小児への用法及び用量は国内で承認されていない。
〈高血圧症〉
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相試験
軽症又は中等症の日本人本態性高血圧症患者１１６１例（新たに高血圧症と診断された患者３例、高血圧症の既往を有する患者１１５８例注１０））を対象に、本剤２００ｍｇ、４００ｍｇ、又はオルメサルタン２０ｍｇを投与し、降圧効果を検討する多施設共同、ランダム化二重盲検並行群間比較試験を実施した。ランダム化後、二重盲検治療期では本剤２００ｍｇ１日１回、本剤４００ｍｇ１日１回（本剤２００ｍｇ１日１回を１週間投与後に４００ｍｇに増量）又はオルメサルタン２０ｍｇ１日１回を８週間投与した。
主要評価項目とした投与８週時（ＬＯＣＦ＊）の平均坐位収縮期血圧のベースラインからの変化量（最小二乗平均値（標準誤差））は、本剤２００ｍｇ群で－１８．２１（０．７０２）ｍｍＨｇ、オルメサルタン２０ｍｇ群で－１３．２０（０．７００）ｍｍＨｇであった。本剤２００ｍｇ群とオルメサルタン２０ｍｇ群の群間差（最小二乗平均値（標準誤差））は－５．０１（０．９９１）ｍｍＨｇであり、本剤２００ｍｇ群でのオルメサルタン２０ｍｇに対する優越性が検証された。
＊ＬＯＣＦ：Ｌａｓｔ　ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ　ｃａｒｒｉｅｄ　ｆｏｒｗａｒｄ
投与８週時の平均坐位血圧のベースラインからの変化量
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本剤２００ｍｇ群での投与８週時（ＬＯＣＦ）の２４時間自由行動下測定による平均収縮期血圧（ｍａＳＢＰ）のベースラインからの変化量（平均値）は、２４時間にわたるすべての時点で、オルメサルタン２０ｍｇ群に比べて大きかった。本剤４００ｍｇ群の変化量は、ほとんどの時点で本剤２００ｍｇ群に比べて大きかった。
投与８週時のｍａＳＢＰの変化量（平均値）の２４時間推移
（平均値±標準誤差）

治療期の副作用発現頻度は、本剤２００ｍｇ群で４．７％（１８／３８７例）、本剤４００ｍｇ群で４．４％（１７／３８５例）、及びオルメサルタン２０ｍｇ群で４．４％（１７／３８９例）であった。主な副作用は、回転性めまい（本剤２００ｍｇ群０．５％、本剤４００ｍｇ群０％、オルメサルタン２０ｍｇ群０％、以下同順）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加（０．３％、０．３％、０．５％）、血圧上昇（０％、０％、０．５％）、高カリウム血症（０．５％、０．３％、０％）、体位性めまい（０％、０．３％、０．５％）、浮動性めまい（０．５％、０％、０％）、そう痒症（０％、０．５％、０％）であった。［７．５参照］
注１０）新たに高血圧症と診断された患者：観察期開始時及び治療期開始時の平均坐位収縮期血圧がいずれも１５０ｍｍＨｇ以上１８０ｍｍＨｇ未満の患者
高血圧症の既往を有する患者：スクリーニングの少なくとも４週間前から降圧薬の投与を受けておらず、観察期開始時及び治療期開始時の平均坐位収縮期血圧がいずれも１５０ｍｍＨｇ以上１８０ｍｍＨｇ未満の患者。またはスクリーニング前４週間以内に降圧薬を使用しており、治療期開始時直前の来院時の平均坐位収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ以上１８０ｍｍＨｇ未満、かつ治療期開始時の平均坐位収縮期血圧が１５０ｍｍＨｇ以上１８０ｍｍＨｇ未満の患者

１８．１　作用機序
サクビトリルバルサルタンは、サクビトリル及びバルサルタンに解離して、それぞれネプリライシン（ＮＥＰ）及びアンジオテンシンＩＩタイプ１（ＡＴ１）受容体を阻害する。サクビトリルは、エステラーゼによりＮＥＰ阻害の活性体であるｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔに速やかに変換される。ＮＥＰ阻害は、血管拡張作用、利尿作用、レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系（ＲＡＡＳ）抑制作用、交感神経抑制作用、心肥大抑制作用、抗線維化作用、及びアルドステロン分泌抑制作用を有するナトリウム利尿ペプチドの作用亢進に寄与する。バルサルタンのＡＴ１受容体拮抗作用は、血管収縮、腎ナトリウム・体液貯留、心筋肥大、及び心血管リモデリング異常に対する抑制作用をもたらす。
１８．２　ナトリウム利尿ペプチド系及びＲＡＡＳに対する作用
１８．２．１　心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）を持続静注したラットにサクビトリルバルサルタンを単回経口投与したとき、用量依存的に血漿中ＡＮＰ濃度が上昇した。
１８．２．２　低ナトリウム食飼育イヌにサクビトリルバルサルタンを反復経口投与したとき、溶媒投与の対照群と比較して有意な血漿中ｃＧＭＰ濃度の上昇及び血漿中アルドステロン濃度の低下がみられた。
１８．３　利尿作用
１８．３．１　生理食塩水を持続静注したラットにサクビトリルを十二指腸内投与したとき、ＡＮＰ投与による尿中ナトリウム排泄は溶媒投与の対照群と比較して有意に増強された。
１８．３．２　正常イヌにｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔを静脈内投与したとき、ＡＮＰ投与による利尿及び尿中ナトリウム排泄は溶媒投与の対照群と比較して有意に増強された。
１８．４　心筋肥大抑制作用
アンジオテンシンＩＩを介して誘発されるラット心筋細胞の肥大は、ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔ及びバルサルタン併用投与により抑制された。
１８．５　抗線維化作用
アンジオテンシンＩＩを介して誘発されるラット心線維芽細胞のコラーゲン産生は、ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔ及びバルサルタンの併用投与により抑制された。
１８．６　降圧作用
１８．６．１　ヒトレニン及びヒトアンジオテンシノーゲン遺伝子を導入したダブルトランスジェニックラットにサクビトリルバルサルタンを単回経口投与したとき、用量依存的な降圧作用が認められた。
１８．６．２　高血圧自然発症ラットにサクビトリルバルサルタンを１４日間反復経口投与したとき、バルサルタンを単独投与した対照群と同程度の降圧作用が認められた。
１８．６．３　Ｄａｈｌ食塩感受性ラットにサクビトリルバルサルタンを１４日間反復経口投与したとき、バルサルタンを単独投与した対照群よりも有意な降圧作用が認められた。

一包可：不明

バラ包装

分割：可能

粉砕：可能

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ノバルティス　ファーマ

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