ピヴラッツ点滴静注液１５０ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある患者〔９．５妊婦の項参照〕。
２．３．　重度肝機能障害を有する患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラスＣ）〔９．３．１、１６．６．２参照〕。
２．４．　頭蓋内出血が継続している患者［出血を助長する可能性がある］〔５．２、８．６、９．１．４参照〕。

効能・効果

脳動脈瘤によるくも膜下出血術後の脳血管攣縮、及び脳血管攣縮に伴う脳梗塞及び脳血管攣縮に伴う脳虚血症状の発症抑制。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　くも膜下出血の重症度、血腫量、脳梗塞の範囲等の患者の状態を考慮して、本剤投与の要否を判断すること。次の患者における有効性及び安全性は確立していない〔１７．１．１、１７．１．２参照〕［１）ＷＦＮＳ分類５の患者、２）脳梗塞が広範囲に及ぶ患者、３）Ｆｉｓｈｅｒ分類３以外の患者（ＷＦＮＳ：Ｗｏｒｌｄ　Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｉｃａｌ　Ｓｕｒｇｅｏｎｓ）］。
５．２．　破裂脳動脈瘤に対し、外科的治療又は血管内治療等により適切に止血が達成された患者に投与すること〔２．４、１７．１．１、１７．１．２参照〕。

用法・用量

通常成人には、クラゾセンタンとして３００ｍｇ（１２ｍＬ）を生理食塩液５００ｍＬに加え、容量型の持続注入ポンプを用いて、１７ｍＬ／時の速度で静脈内に持続投与する（クラゾセンタンとして１０ｍｇ／時）。くも膜下出血術後早期に本剤の投与を開始し、くも膜下出血発症１５日目まで投与する。なお、肝機能、併用薬に応じて適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤はくも膜下出血発症から４８時間以内を目安に投与を開始すること。
７．２．　中等度肝機能障害を有する患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラスＢ）に対する投与の可否は慎重に判断し、投与する場合には、通常の用量の半量（クラゾセンタンとして５ｍｇ／時）に減量すること（クラゾセンタンとして１５０ｍｇ（６ｍＬ）を生理食塩液５００ｍＬに加え、容量型の持続注入ポンプを用いて、１７ｍＬ／時の速度で静脈内にくも膜下出血発症１５日目まで投与する）〔９．３．２、１６．６．２参照〕。
７．３．　治療上やむを得ない場合を除きリファンピシンとの併用を避け、併用する場合は、通常の用量の４分の１（クラゾセンタンとして２．５ｍｇ／時）に減量し、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（クラゾセンタンとして１５０ｍｇ（６ｍＬ）を生理食塩液５００ｍＬに加え、容量型の持続注入ポンプを用いて、８．５ｍＬ／時の速度で静脈内にくも膜下出血発症１５日目まで投与する）〔１０．２、１６．７．２参照〕。

生殖能を有する者

８．１．　本剤の投与は、緊急時に十分な対応をとれる医療機関において、頭蓋内出血の診断及び治療に精通している医師のもとで行うこと。
８．２．　本剤投与により肺水腫、胸水、脳浮腫等の体液貯留が発現することがあるため、本剤投与中は体液量の調節に留意し、体液貯留の初期症状を十分に観察すること。特に、Ｔｒｉｐｌｅ　Ｈ療法併用又はＨｙｐｅｒｄｙｎａｍｉｃ療法併用される場合は、体液貯留リスクが増強するおそれがあるため、慎重に体液量を管理すること〔９．１．２、９．１．３、１１．１．１参照〕。
８．３．　本剤は血管拡張作用を有するため、血圧低下が起こることがある（本剤投与に際しては、血圧が適切にコントロールされている状況下で投与を開始し、投与中は血圧を十分にモニタリングすること）。
８．４．　ヘモグロビン低下があらわれることがあるので、本剤の投与開始前、及び必要に応じて本剤の投与中にヘモグロビン値を測定すること。
８．５．　ＱＴ間隔延長があらわれるおそれがあるので、本剤の投与開始前及び投与中に心電図を測定することが望ましい。異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと〔９．１．１、１０．２、１７．３．１参照〕。
８．６．　本剤の投与に際しては、臨床症状及びコンピューター断層撮影による観察を十分に行い、頭蓋内出血が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと〔２．４、１１．１．２参照〕。
９．１．１．　ＱＴ間隔延長のある患者、ＱＴ間隔延長のおそれ、又はその既往歴のある患者：本剤の投与開始前及び投与中に心電図を測定すること（ＱＴ間隔延長が起こるおそれ、又は悪化するおそれがある）〔８．５、１０．２、１７．３．１参照〕。
９．１．２．　脳浮腫又は頭蓋内圧上昇のある患者：本剤投与による有益性と危険性を考慮した上で、投与の可否を慎重に検討すること（脳浮腫が発現又は悪化するおそれがある）〔８．２、１１．１．１参照〕。
９．１．３．　肺水腫又は胸水のある患者：本剤投与による有益性と危険性を考慮した上で、投与の可否を慎重に検討すること（肺水腫又は胸水が悪化する可能性がある）〔８．２、１１．１．１参照〕。
９．１．４．　出血している患者（硝子体出血、消化管出血等）：患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること（出血を助長する可能性がある）〔２．４、１１．１．２参照〕。
９．３．１．　重度肝機能障害を有する患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラスＣ）：投与しないこと（血漿中濃度が上昇するおそれがある）〔２．３、１６．６．２参照〕。
９．３．２．　肝機能障害［重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラスＣ＞を除く］を有する患者：肝機能検査を行い、臨床的に顕著に肝酵素上昇（顕著にＡＳＴ上昇、顕著にＡＬＴ上昇）した場合、総ビリルビン値が基準値上限の２倍を超える場合、又は黄疸などの肝障害の徴候を伴う場合は、本剤の投与を中止すること（血漿中濃度が上昇するおそれがある）〔７．２、１６．６．２参照〕。
妊娠可能な患者では、妊娠していないことを確認した後、本剤の投与を開始するとともに、妊娠可能な患者では、本剤の投与終了後一定期間は避妊するよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

クラゾセンタンはＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３の基質である。
１０．２．　併用注意：１）．　ファスジル塩酸塩水和物［血圧低下が増強される可能性があり、また、出血傾向の増強をきたすおそれがあるので、併用する場合には、血圧及び出血の徴候を観察するなど注意すること（ともに血管拡張作用を有することから、血圧及び出血傾向に影響を及ぼす可能性がある）］。
２）．　血管拡張薬（ニカルジピン塩酸塩等）［血圧低下が増強される可能性があるので、血圧を観察するなど注意すること（本剤及びこれらの薬剤は血管拡張作用を有することから、血圧に影響を及ぼす可能性がある）］。
３）．　オザグレルナトリウム［出血傾向の増強をきたすおそれがあるので、併用する場合には、出血の徴候を観察するなど注意すること（本剤は血管拡張作用を有することから、出血を助長する可能性がある）］。
４）．　リファンピシン〔７．３、１６．７．２参照〕［ＯＡＴＰ１Ｂ１／１Ｂ３の阻害作用のない薬剤への代替を考慮すること（ＯＡＴＰ１Ｂ１／１Ｂ３の阻害作用により、本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある）］。
５）．　ＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害する薬剤／ＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬剤（シクロスポリンＡ、ロピナビル、リトナビル等）［ＯＡＴＰ１Ｂ１／１Ｂ３の阻害作用のない薬剤への代替を考慮し、やむを得ず併用する際には、減量を考慮し、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（これらの薬剤のＯＡＴＰ１Ｂ１／１Ｂ３の阻害作用により、本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある）］。
６）．　ＱＴ延長を起こすことが知られている薬剤（アミオダロン、モキシフロキサシン、キニジン等）〔８．５、９．１．１、１７．３．１参照〕［ＱＴ間隔延長・心室性不整脈＜ＴｄＰを含む＞等の重篤な副作用を起こすおそれがある（本剤及びこれらの薬剤は、いずれもＱＴ間隔を延長させる可能性があるため、併用により作用が増強するおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　体液貯留：胸水（１３．３％）、肺水腫（１１．０％）、脳浮腫（０．５％）〔８．２、９．１．２、９．１．３、９．８高齢者の項参照〕。
１１．１．２．　頭蓋内出血（０．５％）、硬膜外血腫（頻度不明）〔８．６、９．１．４参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症：（頻度不明）肺炎。
２）．　血液：（１～３％未満）貧血、（頻度不明）出血（硝子体出血、網膜出血等）。
３）．　代謝：（１～３％未満）低ナトリウム血症。
４）．　循環器：（１～３％未満）低血圧、（頻度不明）心不全。
５）．　呼吸器：（３％以上）鼻閉、（１～３％未満）肺うっ血。
６）．　肝臓：（１～３％未満）肝機能異常。
７）．　全身障害：（１～３％未満）顔面浮腫、浮腫。
８）．　胃腸：（１～３％未満）腹水。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（くも膜下出血術後患者を対象とした国内臨床試験において、肺水腫の発現割合が高かった）〔１１．１．１参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある患者に対しては投与しないこと（動物実験（ラット及びウサギ）において、エンドセリン受容体拮抗作用に基づく胚毒性及び催奇形性が認められた）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤はＢＣＲＰの基質であるため、乳汁移行の可能性がある）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意本剤は保存剤を含まないため、希釈後速やかに使用すること（また、バイアル中の残液は廃棄すること）。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　本剤を投与する場合は、０．２μｍフィルターを通して投与すること。
１４．２．２．　本剤は、ｐＨが７より低い場合に沈殿する可能性があるので、本剤は、中心ラインの専用ルーメン、又は専用の注入ラインを用いて単独で投与し、他の輸液剤＜生理食塩液を除く＞と直接接触した場合に沈殿する可能性があるので、本剤は、中心ラインの専用ルーメン、又は専用の注入ラインを用いて単独で投与すること。
１４．２．３．　２４時間毎に薬剤を交換すること（残液は廃棄すること）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報ラット、イヌ及びミニブタを用いた４週間までの反復毒性試験では、エンドセリン受容体拮抗薬の薬理作用に起因する精細管拡張が認められた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　健康成人
健康成人に本剤１ｍｇ／時注）を４時間、５ｍｇ／時注）を４時間、１５ｍｇ／時注）を４時間の順に静脈内持続投与した時の、血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次記のとおりであった。クラゾセンタンの薬物動態は、検討した用量範囲で用量比例性を認めた。［１３．１参照］
静脈内持続投与後の血漿中クラゾセンタン濃度推移
（平均値±標準偏差）

静脈内持続投与後の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　くも膜下出血患者
脳動脈瘤破裂に伴うくも膜下出血のクリッピング術後患者に、本剤を５ｍｇ／時注）及び１０ｍｇ／時で静脈内持続投与した時の、くも膜下出血発症後９日目±２日の血漿中クラゾセンタン濃度は次記のとおりであった。血漿中クラゾセンタン濃度は、用量依存的に増加した。
血漿中クラゾセンタン濃度
→図表を見る（PDF）

１６．３　分布
クラゾセンタンのヒト血漿タンパク結合率は９７．６％であり、主にアルブミンに結合した。
１６．４　代謝
健康成人男性４例に１４Ｃ－クラゾセンタンを０．２ｍｇ／ｋｇ／時注）で３時間静脈内持続投与した時、血漿中放射能の９３．４％が未変化体であった。尿及び糞中に排泄された放射能の大部分が未変化体であり、投与放射能の５％を超える代謝物は認められなかった（外国人データ）。
ヒトにおける主な代謝経路はＣＹＰ２Ｃ９によるピリジン環のメチル基の水酸化であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．５　排泄
健康成人男性４例に１４Ｃ－クラゾセンタンを０．２ｍｇ／ｋｇ／時注）で３時間静脈内投与した時、投与終了後１９２時間までにほとんどが未変化体として排泄され、投与放射能の８０．９％が糞中、１５．０％が尿中に排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
健康成人８例及び重度腎障害患者８例にクラゾセンタンを１ｍｇ／時注）で６時間静脈内持続投与した時、健康成人に対する重度腎障害患者におけるクラゾセンタンのＣｓｓ及びＡＵＣ０－∞の幾何平均値の比はそれぞれ１．０８及び１．０８倍であった（外国人データ）。
１６．６．２　肝機能障害患者
健康成人８例及び軽度肝障害患者８例（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラスＡ：Ａ群）、中等度肝障害患者８例（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラスＢ：Ｂ群）にクラゾセンタンを１ｍｇ／時注）で、重度肝障害患者８例（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラスＣ：Ｃ群）に０．５ｍｇ／時注）で６時間静脈内持続投与した時、投与量で補正した健康成人に対するＡ群、Ｂ群及びＣ群におけるクラゾセンタンのＣｓｓの幾何平均値の比はそれぞれ１．３５、２．１０及び３．２０倍であり、ＡＵＣ０－∞の幾何平均値の比はそれぞれ１．４１、２．３７及び３．７９倍であった（外国人データ）。［２．３、７．２、９．３．１、９．３．２参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
クラゾセンタンはＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３及びＢＣＲＰの基質である。
１６．７．２　リファンピシン
健康成人男性１３例にリファンピシン（ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３の阻害薬）６００ｍｇを３０分かけて静脈内持続投与し、その直後にクラゾセンタンを１５ｍｇ／時注）で３時間静脈内持続投与した時、クラゾセンタン単独投与時に対する併用投与時のクラゾセンタンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞の幾何平均値の比は３．１３及び３．８８であった（外国人データ）。［７．３、１０．２参照］
注）本剤の承認用量は１０ｍｇ／時である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験（コイリング術後患者）
脳動脈瘤破裂に伴うくも膜下出血のコイリング術後患者を対象に、くも膜下出血発症後４８時間以内にクラゾセンタンの投与を開始し、本剤１０ｍｇ／時又はプラセボを最大１５日間静脈内持続投与した。対象は術前のＷＦＮＳ分類Ｉ～ＩＶ及びＦｉｓｈｅｒ分類３の患者とした。また、術後に血管領域の１／３以上を侵す広範囲な脳梗塞を認めた患者は除外した。最初の主要評価項目は、脳血管攣縮に関連した新規脳梗塞、脳血管攣縮に関連した遅発性虚血性神経脱落症状及び原因を問わない死亡を一つ以上発現した割合とした。この発現割合は、プラセボ群が２８．８％（３２／１１１例）及び本剤１０ｍｇ／時群が１３．６％（１４／１０３例）であり、本剤１０ｍｇ／時群において統計的に有意な低下を認めた（プラセボ群ｖｓ．本剤１０ｍｇ／時群：ｐ＝０．００５５）。最初の主要評価項目を達成したことから、あらゆる理由による新規脳梗塞、遅発性虚血性神経脱落症状及び死亡（二つ目の主要評価項目）を一つ以上発現した割合を評価した。この発現割合は、プラセボ群が４１．４％（４６／１１１例）及び本剤１０ｍｇ／時群が３３．０％（３４／１０３例）であった（プラセボ群ｖｓ．本剤１０ｍｇ／時群：ｐ＝０．１８７１）。中等度以上の脳血管攣縮の発現割合は、プラセボ群が４９．５％（５５／１１１例）及び本剤１０ｍｇ／時群が２８．４％（３１／１０９例）であった。
副作用の発現頻度は、プラセボ群が１８．０％（２０／１１１例）及び本剤１０ｍｇ／時群が３６．７％（４０／１０９例）であった。本剤１０ｍｇ／時群で１０％以上発現した副作用は、胸水１３．８％（１５／１０９例）及び肺水腫１１．９％（１３／１０９例）であった。［５．１、５．２参照］
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（クリッピング術後患者）
脳動脈瘤破裂に伴うくも膜下出血のクリッピング術後患者を対象に、くも膜下出血発症後４８時間以内にクラゾセンタンの投与を開始し、本剤１０ｍｇ／時又はプラセボを最大１５日間静脈内持続投与した。対象は術前のＷＦＮＳ分類Ｉ～ＩＶ及びＦｉｓｈｅｒ分類３の患者とした。また、術後に血管領域の１／３以上を侵す広範囲な脳梗塞を認めた患者は除外した。最初の主要評価項目は、脳血管攣縮に関連した新規脳梗塞、脳血管攣縮に関連した遅発性虚血性神経脱落症状及び原因を問わない死亡を一つ以上発現した割合とした。この発現割合は、プラセボ群が３９．６％（４２／１０６例）及び本剤１０ｍｇ／時群が１６．２％（１７／１０５例）であり、本剤１０ｍｇ／時群において統計的に有意な低下を認めた（プラセボ群ｖｓ．本剤１０ｍｇ／時群：ｐ＝０．０００１）。最初の主要評価項目を達成したことから、あらゆる理由による新規脳梗塞、遅発性虚血性神経脱落症状及び死亡（二つ目の主要評価項目）を一つ以上発現した割合を評価した。この発現割合は、プラセボ群が５７．５％（６１／１０６例）及び本剤１０ｍｇ／時群が４５．７％（４８／１０５例）であった（プラセボ群ｖｓ．本剤１０ｍｇ／時群：ｐ＝０．０８８０）。中等度以上の脳血管攣縮の発現割合は、プラセボ群が５５．０％（６１／１１１例）及び本剤１０ｍｇ／時群が２４．８％（２７／１０９例）であった。
副作用の発現頻度は、プラセボ群が１２．６％（１４／１１１例）及び本剤１０ｍｇ／時群は３３．９％（３７／１０９例）であった。本剤１０ｍｇ／時群で１０％以上発現した副作用は、胸水１２．８％（１４／１０９例）及び肺水腫１０．１％（１１／１０９例）であった。［５．１、５．２参照］
１７．３　その他
１７．３．１　ＱＴ間隔に対する影響
健康成人３５例にクラゾセンタンを２０ｍｇ／時注）で３時間静脈内持続投与した後、続いてクラゾセンタンを６０ｍｇ／時注）で３時間静脈内持続投与し、ＱＴ間隔に及ぼす影響を検討した。結果、ＱＴｃＦのベースラインからの変化量に対するプラセボ投与時との差の９０％信頼区間の上限値は、２０ｍｇ／時及び６０ｍｇ／時でそれぞれ最大７．６ｍｓｅｃ（投与２．５時間後）及び１４．８ｍｓｅｃ（投与１０時間後）であった（外国人データ）。［８．５、９．１．１、１０．２参照］
注）本剤の承認用量は１０ｍｇ／時である。

１８．１　作用機序
クラゾセンタンはＥＴＡ受容体に対して選択的な拮抗作用を示し、１２５Ｉ－ＥＴ－１結合に対するＫｉ値は０．１３～１．７ｎＭであった。
１８．２　血管収縮に対する作用
１８．２．１　摘出組織に対する作用
クラゾセンタンはラットから摘出した大動脈のＥＴ－１刺激誘発収縮（ＥＴＡ受容体介在性）及び気管のサラフォトキシンＳ６ｃ刺激誘発収縮（ＥＴＢ受容体介在性）を阻害し、そのｐＡ２値はそれぞれ９．５及び６．４であり、ＥＴＢ受容体と比較してＥＴＡ受容体に対して１０００倍以上の選択性を示した。
１８．２．２　脳血管攣縮に対する作用
ニューロペプチドであるＥＴ－１は、ＥＴＡ受容体を介して強力な血管収縮作用を示し、脳動脈瘤によるくも膜下出血患者の脳血管攣縮とそれに続く遅発性虚血性神経脱落症状及び脳梗塞の病態生理に関与している。クラゾセンタンはイヌ及びウサギのくも膜下出血モデルにおいて脳血管攣縮を抑制した。

製造販売会社

ネクセラファーマジャパン

販売会社