プルモザイム吸入液２．５ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

嚢胞性線維症における肺機能の改善。

用法・用量

通常、ドルナーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として２．５ｍｇを１日１回ネブライザーを用いて吸入投与する。なお、患者の状態に応じて１回２．５ｍｇを１日２回まで吸入投与することができる。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　海外臨床試験において２１歳以上では本剤１日１回投与に比べ本剤１日２回投与の方が気道感染発現の抑制効果が高いことが示唆されていること、また、加齢と肺病変の進行との関連が知られていることから、患者の年齢、肺病変の重症度等を考慮し、１日２回投与の必要性を検討すること〔１７．１．１参照〕。
７．２．　本剤の効果を持続するためには継続的な投与が必要である〔１５．１．２参照〕。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤の作用は、ＤＮＡを多く含む膿性分泌物の粘稠性を低下させるものであることから、標準的な肺理学療法を含め、痰の排出促進等を目的とした通常の治療は継続して行うこと。
９．１．１．　重度の肺機能低下を伴う嚢胞性線維症患者：特に注意深く患者の状態を観察すること。重度の肺機能低下を伴う嚢胞性線維症患者を対象とした海外臨床試験において、本剤投与群ではプラセボ群と比較し呼吸困難の発現率が高い傾向が認められている。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　呼吸器：（５％以上）咽頭炎＜非感染性＞（１４．５％）、発声障害＜非感染性＞、鼻炎＜非感染性＞、呼吸困難＜非感染性＞、（５％未満）喉頭炎＜非感染性＞、肺機能検査値低下。
２）．　消化器：（５％未満）消化不良。
３）．　皮膚：（５％未満）発疹、（頻度不明）蕁麻疹。
４）．　眼：（５％未満）結膜炎。
５）．　全身：（５％未満）胸痛（胸膜炎性胸痛・非心臓性胸痛）、発熱。

高齢者

副作用の発現に注意すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒトにおける乳汁中への移行は不明であるが、動物実験（サルへの静脈内投与）で乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等

５歳未満の幼児等を対象とした有効性を指標とした臨床試験は実施していない。また、低出生体重児、新生児、３カ月未満の乳児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　本剤の投与にあたっては、患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者に対して次の注意事項を十分に説明し、指導すること。
（１）．　吸入時・　本剤はジェット式ネブライザーを用いた吸入にのみ使用すること（本剤は酵素製剤であるため、超音波式ネブライザーでは、加熱により本剤の活性が失われるおそれがあり、また、メッシュ式ネブライザーで本剤を吸入したときの臨床成績はない）。
・　吸入時には新しいアンプル１本を使用し、残液は使用しないこと。
・　希釈したり、他の薬剤又は溶液と混合したりしないこと。
（２）．　保管時・　本剤は２～８℃で保管すること。
・　未使用のアンプルは、光を避けて保管すること〔２０．取扱い上の注意の項参照〕。
・　小児の手の届かないところに保管すること。
アルミピロー包装開封後は遮光して保存すること〔１４．１．１参照〕。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　本剤に対する抗体の産生が本剤の有効性及び安全性に与える影響は明確ではない。なお、海外臨床試験においては、本剤投与患者の５％未満に抗ドルナーゼ　アルファ抗体産生が認められたが、いずれの患者も抗ドルナーゼ　アルファＩｇＥ抗体は検出されなかった（また、同試験においては抗ドルナーゼ　アルファ抗体が産生された患者においても肺機能検査値の改善が認められた）。
１５．１．２．　承認用法・用量とは異なる用法・用量で実施された（本剤１回１０ｍｇを１日２回、２週間連日投与後、２週間休薬を１サイクルとし、６サイクル実施された）海外臨床試験において、本剤の休薬により２週間以内に肺機能改善効果が消失することが示唆された〔７．２参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男性２４例にプラセボあるいは本剤２．５ｍｇ、５ｍｇ又は７．５ｍｇ注）をネブライザーを用いて単回吸入投与したときの血清中濃度のＡＵＣ０－２４ｈｒ及びＣｍａｘは、次のとおりであった。血清中濃度のＡＵＣ０－２４ｈｒ及びＣｍａｘに吸入投与量間での有意な差は認められなかった。
単回吸入投与時の血清中濃度
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１６．１．２　反復投与
健康成人、嚢胞性線維症患者等を対象に本剤最大２０ｍｇ注）（１回吸入投与量）を１日２回、最大６日間反復吸入投与したときの血清中濃度は１２ｎｇ／ｍＬ以下であった（外国人データ）。また、嚢胞性線維症患者を対象に本剤１回２ｍｇ、６ｍｇ又は１０ｍｇ注）を１日３回、５日間吸入投与したときの最終投与前の喀痰中濃度（２ｍｇ群：１７４．４±６４．３ｎｇ／ｍＬ、６ｍｇ群：４３５．５±１１９．８ｎｇ／ｍＬ、１０ｍｇ群：１４３１．３±３１７．３ｎｇ／ｍＬ）は、ほぼ吸入量に依存した濃度を示した。これらの値は血清中濃度の１００から４００倍を示した（外国人データ）。
注）承認された用法・用量は、「通常、ドルナーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として２．５ｍｇを１日１回ネブライザーを用いて吸入投与する。なお、患者の状態に応じて１回２．５ｍｇを１日２回まで吸入投与することができる。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　海外第ＩＩＩ相試験
軽度から中等度の肺機能低下（努力肺活量（ＦＶＣ）が予測値の４０％以上）を伴う５歳以上の嚢胞性線維症患者９６８例（プラセボ群３２５例、本剤２．５ｍｇ１日１回群３２２例、本剤２．５ｍｇ１日２回群３２１例）を対象とした二重盲検比較試験において、投与後６カ月間の「非経口抗生物質の投与を必要としたすべての気道感染の発症率」及び「非経口抗生物質の投与を必要とした治験実施計画書で定義注１）された気道感染の発症率」は、それぞれ次のとおりであった（外国人データ）。
非経口抗生物質の投与を必要としたすべての気道感染の発症率
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非経口抗生物質の投与を必要とした治験実施計画書で定義注１）された気道感染の発症率
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投与後６カ月間において、「非経口抗生物質の投与を必要としたすべての気道感染」及び「非経口抗生物質の投与を必要とした治験実施計画書で定義注１）された気道感染」に最初に罹患するまでの期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線は、それぞれ次のとおりであった。
非経口抗生物質の投与を必要としたすべての気道感染のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

非経口抗生物質の投与を必要とした治験実施計画書で定義注１）された気道感染のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線
注１）①喀痰産生の変化（量・色調又は粘度）②新たな喀血（又はその増加）③咳の増加④呼吸困難の増悪⑤倦怠感・疲労又は嗜眠⑥３８℃超の発熱⑦食欲不振又は体重減少⑧副鼻腔の疼痛又は圧痛⑨副鼻腔分泌物の変化⑩ＦＥＶ１又はＦＶＣの前回記録値から１０％の低下⑪肺感染を示唆するＸ線像の変化⑫胸部聴診音の変化のいずれか４つ以上。

また、投与後６カ月間の「一秒量（ＦＥＶ１）のベースラインからの平均変化率」は、本剤１日１回群が５．８％の増加、本剤１日２回群が５．６％の増加であり、それぞれプラセボ群に対する優越性が示された（それぞれＰ＜０．００１、ＦｉｓｈｅｒのＬＳＤ法）。
注１）①喀痰産生の変化（量・色調又は粘度）②新たな喀血（又はその増加）③咳の増加④呼吸困難の増悪⑤倦怠感・疲労又は嗜眠⑥３８℃超の発熱⑦食欲不振又は体重減少⑧副鼻腔の疼痛又は圧痛⑨副鼻腔分泌物の変化⑩ＦＥＶ１又はＦＶＣの前回記録値から１０％の低下⑪肺感染を示唆するＸ線像の変化⑫胸部聴診音の変化のいずれか４つ以上。
本剤が投与された６４３例中３０６例（４７．６％）に副作用が認められ、本剤１日１回群では３２２例中１４９例（４６．３％）に、本剤１日２回群では３２１例中１５７例（４８．９％）に認められた。主な副作用は、咽頭炎、発声障害、鼻炎、呼吸困難、発熱、胸痛等であった（発現頻度は次に示したとおり）。
主な副作用の発現頻度
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１７．１．２　海外第ＩＩ相試験
重度の肺機能低下（ＦＶＣが予測値の４０％未満）を伴う５歳以上の嚢胞性線維症患者７０例（プラセボ群３５例、本剤２．５ｍｇ１日２回群３５例）を対象とした二重盲検比較試験において、投与１４日後のＦＥＶ１のベースラインからの変化率は、プラセボ群が４．２％の増加、本剤２．５ｍｇ１日２回群が１．４％の増加であり、プラセボ群に対する本剤群の優越性は示されなかった（外国人データ）。
１７．１．３　海外臨床試験
重度の肺機能低下（ＦＶＣが予測値の４０％未満）を伴う７歳以上の嚢胞性線維症患者３２０例（プラセボ群１６２例、本剤２．５ｍｇ１日１回群１５８例）を対象とした二重盲検比較試験において、投与１２週間後のＦＥＶ１のベースラインからの変化率は、プラセボ群が２．１％の増加、本剤２．５ｍｇ１日１回群が９．４％の増加であり、プラセボ群に対する本剤群の優越性が示された（Ｐ＜０．００１、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ検定）。気道感染の悪化リスクについてはプラセボ群に対する本剤群の優越性は示されなかった（外国人データ）。

１８．１　作用機序
本剤はＤＮＡを選択的に加水分解する酵素であり、ＤＮＡを多量に含む膿性分泌物の粘稠性を低下させる作用を有する。

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